Invasives Mammakarzinom: Neue Varianten der Bestrahlung nach brusterhaltender Operation

Radioonkologen können Frauen heutzutage nach Lumpektomie immer mehr Optionen anbieten, darunter auch ultrakurze Bestrahlungszeiten. Allerdings ist längst nicht für jede neue Art der Strahlentherapie die Evidenz gleich gut.

Multikatheter-Brachytherapie: Die Katheter lassen sich für jede anatomische Situation so konfigurieren, dass das Tumorbett optimal bestrahlt wird. Foto: Universitätsklinikum Erlangen

Mehr als 70 000 Frauen erkranken jährlich in Deutschland an einem Mammakarzinom (1, 2). Die meisten von ihnen, gut zwei Drittel, benötigen keine Mastektomie, bei ihnen genügt die Entfernung des Knotens. Um gleich gute Überlebenschancen zu sichern, ist nach der brusterhaltenden Operation eine Bestrahlung zumeist unabdingbar, nur in seltenen Ausnahmen wird darauf verzichtet. Wie bestrahlt werden soll, dafür gab es lange Zeit einen Goldstandard, der nun zunehmend von anderen Verfahren herausgefordert wird. Deshalb stimmt es schon nicht mehr ganz, dass stets nach dem brusterhaltenden Eingriff bestrahlt wird. Denn bei den neuen Varianten zählt zum Teil bereits eine intraoperative Radiotherapie (IORT) zum Therapieregime.

Patientinnen und Ärzte müssen sich also früh für eine Vorgehensweise entscheiden. Auf der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO) in Mannheim haben Strahlentherapeuten diskutiert, auf welcher Grundlage den Frauen derzeit eine Abweichung vom traditionellen Vorgehen empfohlen werden kann (3).

Radiatio senkt Sterblichkeit

Fünfmal pro Woche je 2 Gray (Gy) über 5 Wochen hinweg, bis insgesamt 50 Gy erreicht sind – dies ist die bewährte Formel, nach der jahrzehntelang die gesamte Brust bestrahlt wurde („whole breast irradiation“, WBI). Es liegt gemäß den Praxisleitlinien der DEGRO eine klare Evidenz aus einer Nachbeobachtungszeit von 15 Jahren von mehr als 10 000 Patientinnen dafür vor, dass dies nach einer brusterhaltenden Operation die jährliche Rezidivrate halbiert (Risk Ratio: 0,52) und die Sterberate um ein Sechstel (RR: 0,82) verringert (4).

Vor allem bei jüngeren Frauen und jenen mit größerem Risiko für ein Lokalrezidiv hat sich ein lokaler Boost als vorteilhaft erwiesen. Hierbei wird eine Dosis von 10 bis 16 Gy entweder nach dem Abschluss der konventionellen Radiotherapie noch einmal auf das Tumorbett gegeben oder integriert auf die Bestrahlungen verteilt. Der Boost kann jedoch auch schon während der Operation mit Elektronenstrahlen oder mit konventioneller Röntgenstrahlung erfolgen.

Drei Entwicklungen haben nun neuen Therapieschemata den Weg geebnet: Zum einen kann inzwischen punktuell mit immer elaborierteren Verfahren präzise eine hohe Strahlendosis konzentriert unmittelbar ins Tumorbett eingebracht werden. Das bietet die Chance, sowohl die darüber liegende Haut als auch die darunterliegenden Organe Herz und Lunge zu schonen. Zum zweiten hat sich die Auffassung zur Tumorbiologie des Mammakarzinoms gewandelt: Inzwischen geht man davon aus, dass hohe Einzeldosen den entarteten Zellen dieses Tumors besonders schaden und so die insgesamt applizierte Strahlendosis womöglich verringert werden könnte. Und schließlich entstand drittens der Wunsch, die langwierige Therapie aus organisatorischen Gründen zu verkürzen.

Daraus entwickelten sich verschiedene Verfahren zur Accelerated Partial Breast Irradiation (APBI). Dabei belässt man es entweder bei einer einzeitigen lokalen Bestrahlung des Tumorbetts während der brusterhaltenden Operation oder es erfolgt danach eine auf wenige Tage verkürzte Brachytherapie mittels Kathetern oder aber die externe Ganzbrustbestrahlung wird hypofraktioniert mit höheren Einzeldosen beschleunigt vorgenommen, zum Beispiel in 15 Tagesfraktionen über 3 statt 5 Wochen hinweg. Allerdings müssen sich all diese veränderten Schemata und Applikationsformen fragen lassen, ob sie im Hinblick auf lokale Tumorkontrolle, Gesamtüberleben und Nebenwirkungen tatsächlich halten, was die Theorie verspricht.

Brachytherapie funktioniert

Zumindest eine der neueren Vorgehensweisen kann hierfür inzwischen eine methodisch anspruchsvolle, randomisiert-kontrollierte Studie präsentieren, die erste Phase-3-Studie, in der ein APBI-Verfahren dem Vergleich mit der Bestrahlung der ganzen Brust für streng ausgewählte Low-risk-Patientinnen standhält.

Seit Prof. Dr. med. Vratislav Strnad die von Deutschland aus koordinierte Studie zur APBI mit interstitieller Multikatheter-Brachytherapie auf der ASTRO-Tagung der amerikanischen Strahlentherapeuten im letzten Herbst vorgestellt hat, wächst das internationale Interesse an dem Verfahren stetig (5). Der leitende Oberarzt der Strahlenklinik am Universitätsklinikum Erlangen erläuterte in Mannheim, dass bei entsprechend selektierten Patientinnen sich die postoperative Teilbrustbestrahlung innerhalb von 4 Tagen abschließen lässt.

Die 10–20 dünnkalibrigen Katheter werden nach Abheilen der Operationswunde etwa 30–40 Tage nach der Operation in die Brust eingebracht (Abbildung), die Lage lässt sich mittels Bildgebung überprüfen. Die Verteilung der Strahlendosis im Tumorbett kann mühelos exakt so konfiguriert werden, wie es die individuelle Anatomie verlangt, die Präzision wird zudem nicht von den Atembewegungen der Patientin beeinträchtigt. „Insbesondere gewährleistet diese Variante der Teilbrustbestrahlung einen optimalen Schutz von Herz, Lunge und Haut“, betonte Strnad. Das sei nach seiner Erfahrung der Hauptgrund für die exzellente Akzeptanz des Verfahrens durch die Patientinnen.

Die randomisierte Phase-3-Studie an 16 europäischen Kliniken konnte nach knapp 7 Jahren medianer Nachbeobachtungszeit zeigen, dass dieses verkürzte Verfahren im Hinblick auf Lokalrezidive und Gesamtüberleben einer Ganzbrustbestrahlung nicht unterlegen und ihr kosmetisch überlegen war. Bedenken, die Technik sei kompliziert wegen des Einbringens der vielen Katheter, wollte der Experte ausräumen: Die Platzierung sei ausgesprochen leicht zu erlernen. Aufgrund der überzeugenden Resultate empfehlen die American Society for Radiation Oncology (ASTRO) und die European Society for Radiotherapy & Oncology (ESTRO) diese Form der Teilbrustbestrahlung mit Brachytherapie bereits für die klinische Routine für entsprechend selektierte Patientinnen. In einer Pressemitteilung der DEGRO zur Publikation der Studie im „Lancet“ wertet die deutsche Fachgesellschaft die Brachytherapie ebenfalls als „eine neue Behandlungsoption der Strahlentherapie nach einer brusterhaltenden Operation“ (6).

Hypofraktionierung: Wie viel weniger ist mehr?

Ebenso überzeugt wie Strnad von der Brachytherapie zeigte sich Prof. Dr. med. Jürgen Dunst, Direktor der Klinik für Strahlentherapie am UKSH in Kiel, von der Zukunft der Hypofraktionierung und der Bedeutung des integrierten Boost. Auch er reklamierte aus der Studienlage – die allerdings noch nicht über eine ganz so überzeugende Einzelstudie verfügt wie die Brachytherapie – keine Unterlegenheit der Hypofraktionierung. Die sogenannte START-B-Studie habe sogar einen Überlebensvorteil von 20 % (HR: 0,80) im Vergleich zur konventionellen Radiotherapie ergeben (7). Zudem sei die Langzeittoxizität auch in Bezug auf das Herz mindestens nicht schlechter. Deshalb kommt laut der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) die hypofraktionierte Bestrahlung als Therapiealternative für Frauen ab 40 Jahre infrage, wenngleich es sich dabei nicht um Leitlinien handelt (8). Ob man aber die Hypofraktionierung so weit treiben könne, wie die jüngsten Extremstudien in England es vorhaben – 5 Bestrahlungen von 5,2 bis 6 Gy, entweder täglich in eine einzige Woche gepackt (Fast-Forward-Studie), oder einmal pro Woche bestrahlen, dies über 5 Wochen verteilt (UK-Fast-Studie) –, wollte Dunst bezweifeln (9, 10). Es sei zu befürchten, dass dann die Nebenwirkungen deutlich zunehmen werden. Dennoch belegt eine aktuelle Studie, dass zumindest die akute Toxizität für die Haut beim Fast-Forward-Arm ausgesprochen moderat ausfiel (11).

Für wichtig hält Dunst außerdem den integrierten Boost, er erlaube eine bessere Dosisverteilung in der Brust. Der jüngste Review dazu sieht genügend Evidenz, um ihn als ebenso wirksam wie eine Boostbestrahlung des Tumorbettes im Anschluss an die Radiotherapie der gesamten Brust zu bewerten (12). Bisher konnte der Nutzen eines integrierten Boost vor allem bei sonst konventioneller Bestrahlung gezeigt werden, am eindrucksvollsten in einer Studie aus den Niederlanden mit 752 Patientinnen (13): In einem medianen Follow-up von 60 Monaten wurde eine lokale Tumorkontrolle von 98,9 % nach 5 Jahren erreicht. „Das ist nicht mehr zu toppen“, so Dunst. Mehr noch: Die Rate an kontralateralen Rezidiven war höher als die in der bestrahlten Brust, das bezeuge unmittelbar den Stellenwert der Strahlentherapie, schlussfolgert der Radioonkologe.

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Inanspruchnahme verschiedener Therapieverfahren

Ob dies womöglich auch eine hypofraktionierte Bestrahlung mit integriertem Boost leisten kann, das testen derzeit mehrere Gruppen, darunter auch die HYPOSIB-Studie unter Federführung der Kieler Klinik (14). Die Rekrutierung der 2 000 Patientinnen für diese absehbar größte Strahlentherapiestudie in Deutschland verlaufe seit Anfang 2016 planmäßig, erläuterte Dunst. Erste Ergebnisse sind aber erst frühestens in 5 Jahren zu erwarten.

Während die Protagonisten der Brachytherapie und Hypofraktionierung mit sehr guter bis guter Evidenz aufwarten können, tun sich die Verfechter einer alleinigen Bestrahlung während der Operation mit dem sogenannten Intrabeam-System deutlich schwerer. Wer auf der Tagung die Filmvorführung der Herstellerfirma Zeiss verfolgt hat, ist zunächst von der einfachen Handhabung beeindruckt: Nachdem der Chirurg das Tumorbett ausgeräumt hat, wird die Bestrahlungseinheit – eine Art Kegel – an die Brust herangeführt. Am Ende befindet sich eine Kugel, hier gibt es verschiedene Größen passend für den Umfang des zu bestrahlenden Drüsengewebes. Diese Kugel, die die Strahlenquelle enthält, wird ins Wundbett eingeführt, das Gewebe darum fixiert, dann bestrahlt.

TARGIT A lässt Fragen offen

Jedoch: Eine Bildkontrolle gibt es nicht, ein Serom könnte unerkannt die Dosisverteilung verändern. Schwerer wiegt, dass eine prospektiv-randomisierte Non-Inferioritäts-Studie – die TARGIT A – dem Verfahren fast mehr geschadet als genützt hat. Hierfür wurde bei 2 232 Patientinnen nach Tumorektomie entweder nach dem Standard die gesamte Brust bestrahlt oder sie erhielten einmalig eine Bestrahlung mit 20 Gy während der Operation (15). Hatte sich postoperativ ein Risikofaktor zum Beispiel aufgrund des pathologischen Befunds ergeben, erhielten solche Patientinnen im Nachhinein doch noch eine Standardbestrahlung der ganzen Brust.

Obwohl die Ergebnisse nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 24,6 Monaten von den Autoren um Jayant S. Vaidya vom University College London im Hinblick auf die Lokalrezidive als einer herkömmlichen Bestrahlung „nicht unterlegen“ interpretiert wurden, regte sich gegen diese Bewertung international geradezu heftige Kritik. Diese kulminierte in dem Satz eines renommierten Statistikers, Jack Cuzick, der ursprünglich an der Studie beteiligt war, dass man versucht habe, die Daten einer vorgefassten Hypothese anzupassen (16).

Auch die DEGRO hat zu der TARGIT-Studie eine ausführliche Stellungnahme veröffentlicht (17). Das Fazit lautet, dass derzeit außerhalb von Studien eine alleinige intraoperative Bestrahlung nicht den Standards entspricht und nach wie vor als experimentelles Verfahren zu werten ist. Sie empfiehlt daher, Patientinnen ausschließlich im Rahmen der genehmigten und weiter fortgeführten Studien TARGIT-G (für Germany) und TARGIT-E (für elderly, über 70 Jahre) in dieser Form zu behandeln.

Dr. med. Ahmed-Yasser Abo-Madyan, Oberarzt an der Klinik für Strahlentherapie & Radioonkologie der Universität Mannheim, präsentierte jüngste Daten der TARGIT-A-Studie aus der Mannheimer Klinik. Danach lag die Gesamtüberlebensrate nach 5 Jahren bei 94,9 % nach alleiniger Intrabeam-Bestrahlung, 92,7 % bei denen, die von vornherein oder wegen höherer Risiken konventionell nachbestrahlt wurden. Die 5-Jahres-Lokalkontrollrate lag bei der ersten Gruppe bei 100 %, bei der Vergleichsgruppe mit Standardtherapie bei 98,8 %. Dazu muss man wissen, dass Mannheim den sehr strengen Auswahlkriterien genügen muss, die für Deutschland gelten – abweichend von den internationalen Einschlusskriterien für die TARGIT-A-Studie. Aus diesem Grund kommen hierzulande allenfalls 10–15 % der Frauen mit brusterhaltender Therapie für dieses Vorgehen in Frage.

Dr. med. Martina Lenzen-Schulte

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3516
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Zeit Sparen ist kein Kriterium

Eines der wesentlichen Argumente der Befürworter einer immer kürzeren Bestrahlung – bis hin zur rein einzeitigen Radiotherapie noch während der Operation – lautet: Die Patientinnen sparen Zeit und Aufwand. Manche nähmen erst dadurch überhaupt die Strahlentherapie wahr, anstatt wegen zu großer Entfernungen oder aus familiär-organisatorischen Gründen ganz darauf zu verzichten. Es würden sogar „Brüste gerettet“, denn manche Frauen entschieden sich sonst für die radikalere Mastektomie, obwohl eine brusterhaltende Operation möglich wäre – nur um den Aufwand der wochenlangen Radiotherapie zu vermeiden.

Prof. Dr. med. Marie-Luise Sautter-Bihl, Direktorin der Strahlentherapie am Städtischen Klinikum in Karlsruhe, warnt im Gespräch vor solchen Kurzschlüssen: „Die Frauen fordern nicht zuallererst eine rasche oder bequeme Behandlung, sie sind ganz klar bereit, für die wirksamste Behandlung das Ihre beizutragen“, hält die Radioonkologin fest. „Außerdem warne ich davor, Argumente, die in anderen Ländern Gültigkeit haben mögen, auf hiesige Verhältnisse zu übertragen. Weil es finanziell günstiger ist, mag sich eine Amerikanerin für eine einzeitige Behandlung entschließen, das ist jedoch für unsere Patientinnen nicht ausschlaggebend. Deutschland ist flächendeckend durchaus gut mit Strahlentherapieplätzen versorgt, die Entfernung zur Behandlung ist daher ebenfalls kein Argument, einer Frau nur deshalb eine verkürzte Therapie anzubieten. Kriterium muss sein, dass die Wirksamkeit und das kosmetische Ergebnis mindestens gleichwertig sind“, betont Sautter-Bihl nachdrücklich.

Literatur

1. Nestle-Krämling C, Andree C: Qualität der Therapie des Mammakarzinoms. Dtsch Arztebl 2015; 112(35/36): 575–6

2. Robert Koch-Institut/Zentrum für Krebsregisterdaten. http://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Krebsarten/Brustkrebs/brustkrebs_node.html.

3. 22. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO), 18.–19. Juni 2016, Mannheim. http://www.degro.org/degro2016/.

4. Sedmayer F, Sautter-Bihl M-L, et al.: DEGRO practical guidelines: radiotherapy of breast cancer I. Radiotherapy following breast concerving therapy of invasive breast cancer. Strahlentherapie und Onkologie 2013; 189(10): 825–83

5. Strnad V, Ott OJ, et al.: 5-year results of accelerated partial breast irradiation using sole interstitial multicatheter brachytherapy versus whole-breast irradiation with boost after breast-conserving surgery for low-risk invasive and in-situ carcinoma of the female breast: a randomized, phase 3, non-inferiority trial. Lancet 2016; 387: 229–38

6. Pressemitteilung vom 18. November 2015/DEGRO: Brustkrebs im Frühstadium – Extrem verkürzte Bestrahlungszeit mit gleich guten Ergebnissen. https://idw-online.de/de/news641733.

7. Bentzen SM, Agrawal RK, et al. for the START B Trialists’ Group: The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) Trial B of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial. Lancet 2008; 371(9618): 1098–107

8. AGO-Empfehlungen vom08. April 2015. http://www.ago-online.de.

9. UK-Fast-Trial: http://www.icr.ac.uk/our-research/our-research-centres/clinical-trials-and-statistics-unit/clinical-trials/fast.

10. Fast-Forward-Trial: http://www.icr.ac.uk/our-research/our-research-centres/clinical-trials-and-statistics-unit/clinical-trials/fast_forward_page.

11. Brunt AM, Wheatley D, et al. in the UK FAST-Forward Trial: Acute skin toxicity associated with a 1-week schedule of whole breast radiotherapy compared with a standard 3-week regimen delivered in the UK FAST-Forward Trial. Radiother Oncol 2016; pii: S0167–8140(16)00115–8.

12. Hamilton DG, Bale R, et al.: Impact of tumour bed boost integration on acute and late toxicity in patients with breast cancer: A systematic review. Breast 2016; 27: 126–35

13. Bantema-Joppe EJ, Vredeveld EJ, et al.: Five year outcomes of hypofractionated simultaneous integrated boost irradiation in breast conserving therapy; patterns of recurrence. Radiother Oncol 2013; 108: 269–72

14. HYPOSIB-Studie: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02474641.

15. Vaidya JS, Wenz F, et al.: On behalf oft he TARGIT trialists‘ group: Risk-adapted targeted intraoperative radiotherapy versus whole-breast radiotherapy for breast cancer: 5-year results for local control and overall survival from the TARGIT-A randomised trial. Lancet 2014; 383(9917): 603–13

16. Hepel J, Wazer DE: A flawed study should not define a new standard of care. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015; 91(2): 255–5

17. Stellungnahme der DEGRO zur intraoperativen Teilbrustbestrahlung vom Oktober 2010. http://www.degro.org/dav/html/download/pdf/Stellungnahme-intraoperative-Teilbrustbestrahlung.pdf .