ArchivDeutsches Ärzteblatt37/2016Pharmakotherapie chronischer neuropathischer Schmerzen

MEDIZIN: cme

Pharmakotherapie chronischer neuropathischer Schmerzen

The pharmacological therapy of chronic neuropathic pain

Dtsch Arztebl Int 2016; 113(37): 616-26; DOI: 10.3238/arztebl.2016.0616

Binder, Andreas; Baron, Ralf

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Hintergrund: Chronische neuropathische Schmerzen, wie die schmerzhafte Polyneuropathie und die postzosterische Neuralgie, haben in der allgemeinen Bevölkerung eine Prävalenz von 6,9–10 %.

Methode: Dargestellt werden die aktuellen Therapieempfehlungen auf Basis einer selektiven Literaturrecherche.

Ergebnisse: Neuropathische Schmerzen machen eine Therapie mit Co-Analgetika, Antidepressiva, Antikonvulsiva und topischen Therapeutika notwendig, weil klassische Nicht-Opioid-Analgetika nicht sicher wirksam sind. Allerdings können unter bestimmten Bedingungen auch chronische neuropathische Schmerzen mit Opioiden behandelt werden. In Metaanalysen wurden trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer und Antikonvulsiva vom Calciumkanal-Typ als Mittel der ersten Wahl identifiziert. Bei diesen Medikamenten beträgt die „number needed to treat“ 3,5–7,7, um eine 50-prozentige Schmerzreduktion zu erreichen. Bei Analyse aller Studien fand sich ein Publikationsbias von 10 %. Die Therapieplanung muss Komorbiditäten, Komedikation, mögliche Nebenwirkungen und Patientenalter berücksichtigen.

Schlussfolgerung: Die Medikationsauswahl erfolgt zurzeit unabhängig von der Schmerzätiologie und den Schmerzsymptomen. Topische Therapeutika werden nur bei peripheren Neuropathien eingesetzt. Das Konzept einer am Schmerzsymptom und an Pathomechanismen orientierten Therapie wurde erstmals in einer randomisierten Studie bestätigt. Ziel der aktuellen Forschung ist es, anhand des klinischen Phänotyps die Therapieplanung zu erleichtern.

LNSLNS

Schmerzen werden als neuropathisch definiert, wenn sie als direkte Folge einer Erkrankung oder Läsion des zentralen und/oder peripheren somatosensorischen Nervensystems entstehen (1). Somit sind zum Beispiel die postzosterische Neuralgie, die schmerzhafte Polyneuropathie, Schmerzen nach traumatischen Nervenläsionen oder infolge von Rückenmarks- oder Hirnschädigungen klassische neuropathische Schmerzsyndrome (Kasten 1). Klinisch klagen Patienten häufig über brennende Spontanschmerzen, schmerzhafte Berührungsempfindlichkeit und Schmerzattacken. Die Prävalenz chronischer neuropathischer Schmerzen liegt in der allgemeinen Bevölkerung bei 6,9–10 % (2). Bei Patienten mit einem Diabetes mellitus leiden sogar bis zu 34 % unter einer schmerzhaften diabetischen Polyneuropathie (3).

Beispiele neuropathischer Schmerzsyndrome
Beispiele neuropathischer Schmerzsyndrome
Kasten 1
Beispiele neuropathischer Schmerzsyndrome

Die Unterscheidung neuropathischer von nozizeptiven Schmerzen ist wesentlich, da sich diese beiden Schmerzformen in den zugrundeliegenden Mechanismen und somit in der anzuwendenden Therapie grundsätzlich unterscheiden (4). Nozizeptive Schmerzen entstehen in Folge einer „physiologischen“ Stimulation von Nozizeptoren, wobei das afferente somatosensorische System intakt ist (4). Der auslösende pathologische Prozess liegt im Gewebe. Nozizeptive Schmerzen stehen zum Beispiel bei Arthrose und rheumatoider Arthritis im Vordergrund. Zusätzlich von den genannten Schmerzformen abzugrenzen sind Schmerzen als Symptom psychiatrischer oder psychosomatischer Erkrankungen (5).

Ziel dieser Übersichtsarbeit ist die Darstellung der Grundprinzipien und der zur Verfügung stehenden medikamentösen Therapieoptionen chronischer neuropathischer Schmerzen. Aufgrund der pathophysiologischen, klinischen und therapeutischen Sonderstellung ist die Therapie der Trigeminusneuralgie nicht Inhalt dieser Übersicht (siehe Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie [DGN]).

Lernziele

Die Leser dieses Beitrags sollen

  • verstehen, warum neuropathische Schmerzen mit Antidepressiva, Antikonvulsiva und topischen Therapeutika behandelt werden
  • erlernen, welche Medikamente Mittel der ersten Wahl sind
  • wissen, nach welchem Therapiealgorithmus die Therapie gesteuert wird.

Methodik

Grundlage dieser Übersicht ist eine selektive Literaturrecherche (AWMF Suchwort „neuropathischer Schmerz“; PubMed, Suchworte: „neuropathic pain“, „treatment“, „therapy“ „review“, „meta-analysis“, „trial“) zur Therapie chronischer neuropathischer Schmerzen unter Einbeziehung nationaler Leitlinien und aktueller Metaanalysen.

Mechanismen neuropathischer Schmerzen – Angriffspunkte der medikamentösen Therapie

Nach einer Nervenläsion kommt es zu Veränderungen der neurophysiologischen Eigenschaften des afferenten Neurons (4). Nachgewiesen werden konnten eine spontane ektope Aktivität sowie eine Re- und Degeneration in geschädigten Axonen und eine Sensibilisierung gegenüber afferenten Stimuli. Klinisch führt dies zu Spontanschmerzen, thermischer Hyperalgesie und Schmerzattacken (4). Ausgelöst und aufrechterhalten wird die ektope Aktivität unter anderem durch neuronale spannungsgesteuerte Natrium- und TRP-(„transient receptor potential“)Kanäle (4). Diese Kanäle können schmerztherapeutisch durch Carbamazepin, Lidocain und Capsaicin moduliert werden (6).

Unter dem Begriff der zentralen Sensibilisierung wird eine neuronale Hyperexitabilität vor allem im Rückenmark verstanden (7). Klinisch führt diese zu verstärktem Spontanschmerz, mechanischer Allodynie und Hyperalgesie. Schmerztherapeutisch können diese Prozesse durch Gabe von Gabapentin, Pregabalin oder Opioiden moduliert werden (6).

Die Schmerzsignalfortleitung im Rückenmark wird physiologischerweise durch ein endogenes absteigendes System moduliert (4).

Die Hemmung der Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt dieser Überträger mittels Antidepressiva führt hauptsächlich zu einer Verstärkung der analgetischen Wirkung (6).

Das „mixed pain“-Konzept

Das Vorliegen einer neuropathischen Schmerzkomponente schließt eine zusätzliche nozizeptive Schmerzkomponente nicht aus (zum Beispiel Diabetes mellitus mit nozizeptivem Ulkusschmerz am Fuß und zusätzlich schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie oder Tumorschmerz) (8). Die Prävalenzrate wird mit 16–25 % bei Patienten mit Rückenschmerzen (mit und ohne Beinschmerzen) angegeben (9). Dieses zeitgleiche Auftreten beider Schmerzformen bezeichnet man als „mixed pain“ (Kasten 1), wobei die Gültigkeit dieses Konzeptes sich nicht durch eine „Goldstandard“-Methode am Patienten beweisen lässt. Daher ist eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung auf Anzeichen einer Neuropathie obligat, weil sich die analgetische Therapie nach der jeweiligen Schmerzkomponente richtet (nozizeptiv: Nicht-Opioid- und Opioid-Analgetika; neuropathisch: siehe Therapieempfehlungen) beziehungsweise bei einem gemischten Schmerzsyndrom eine kombinierte Therapie notwendig sein kann.

Diagnosestellung und Klassifizierung

Die Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) der International Association for the Study of Pain (IASP) hat 2008 (1) auf dem Boden der revidierten Definition neuropathischer Schmerzen klare Diagnosekriterien erstellt. „Sichere“ neuropathische Schmerzen sind demnach Schmerzen, die:

1. eine plausible neuroanatomische Verteilung zeigen (entsprechend dem peripheren/zentralen Innervations-/Repräsentationsterritorium) und

2. bei denen anamnestisch Hinweise auf eine Läsion oder zugrunde liegende Erkrankung bestehen, die das somatosensorische System schädigen kann, und

3. bei denen ein klinischer beziehungsweise apparativer Nachweis von 1) und 2) erfolgt ist.

Dabei sind zum Nachweis elektrophysiologische (Neurographie, evozierte Potenziale) und bildgebende Verfahren (Computertomographie, Magnetresonanztomographie) zulässig. Für detaillierte Informationen zur Diagnosestellung siehe „Leitlinie Diagnostik neuropathischer Schmerzen“ (10). Klinisch wird der neuropathische Schmerz im Vergleich zum nozizeptiven Schmerz durch Symptome der Hyperalgesie (verstärkte Schmerzintensität) und Allodynie (Schmerzempfindung auf nicht schmerzhafte Reize) für mechanische und/oder thermische Stimuli charakterisiert. Diese als Positivsymptome beschriebenen klinischen Zeichen sind häufig (11) mit Negativsymptomen als Zeichen der Läsion des somatosensorischen Systems kombiniert, zum Beispiel einer Hypästhesie.

Anamnestisch, klinisch und gegebenenfalls apparativ sind periphere (zum Beispiel Polyneuropathie) von zentralen neuropathischen Schmerzen (zum Beispiel nach Schlaganfall oder bei Multipler Sklerose) zu unterscheiden. Es können auch bei einem Patienten periphere und zentrale Schmerzen zeitgleich auftreten. Die systemische medikamentöse analgetische Therapie peripherer und zentraler neuropathischer Schmerzen unterscheidet sich jedoch nicht.

Metaanalyse bisheriger Medikamentenstudien und Publikations-Bias

Die Anfang des Jahres 2015 in der Zeitschrift Lancet Neurology publizierte Metaanalyse ist die umfassendste und aktuellste Analyse von 229 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Pharmakotherapie-studien zu chronischen neuropathischen Schmerzen (6). Diese Metaanalyse kam zu folgenden Ergebnissen:

  • Unterschiede in den Methoden, in deren Qualität und in den Patientenzahlen erschweren den Vergleich zwischen alten und neuen Substanzen (Tabelle).
  • Die „number needed to treat“ (NNT), die Anzahl von Patienten, bei denen mit einem „first-line“-Medikament eine Schmerzreduktion von ≥ 50 % erreicht wird, liegt zwischen 3,5–7,7, ohne dass daraus eine Empfehlung zur präferenziellen Anwendung eines Medikaments erfolgen kann (Tabelle) (6).
  • Die Therapieempfehlungen erfolgen unabhängig von der Ätiologie (12).
Pharmakotherapie neuropathischer Schmerzen: Studienanzahl, Patientenanzahl, „number needed to treat“, Evidenzgrade (GRADE [27]) und häufige Nebenwirkungen (modifiziert nach [6])
Pharmakotherapie neuropathischer Schmerzen: Studienanzahl, Patientenanzahl, „number needed to treat“, Evidenzgrade (GRADE [27]) und häufige Nebenwirkungen (modifiziert nach [6])
Tabelle
Pharmakotherapie neuropathischer Schmerzen: Studienanzahl, Patientenanzahl, „number needed to treat“, Evidenzgrade (GRADE [27]) und häufige Nebenwirkungen (modifiziert nach [6])

Kritisch ist jedoch anzumerken, dass die Wirksamkeitsannahme „syndromübergreifend“ zum Teil im Analogieschluss erfolgte. Der Methodenansatz kann einzelne Medikamente in der Beurteilung benachteiligen. Zum Beispiel wurde über Cannabinoide eine Übersichtsarbeit publiziert, die zu einer positiveren Bewertung für die Cannabinoide kommt als in einer Metaanalyse nachgewiesen. Allerdings wird in dieser Übersichtsarbeit auf die Notwendigkeit hingewiesen, weitere Studien durchzuführen (13). Für die Anwendung anderer Medikamente, wie Carbamazepin, ergibt sich übereinstimmend keine klare generelle Empfehlungsevidenz (14).

Unter statistischer Berücksichtigung des sogenannten Publikationsbias (nicht publizierte negative Studienergebnisse) wurde eine Überschätzung des Therapieeffekts um 10 % berechnet. Bei Miteinrechnung dieses Effekts kam man weiterhin zur gleichen Therapieempfehlung wie in der Metaanalyse, mit und ohne Bias-Berücksichtigung.

Grundregeln der Therapie

Eine Schmerztherapie sollte bei einem für den Patienten alltagsrelevanten Schmerz sofort begonnen werden. Die Therapiemöglichkeiten müssen mit den Patienten klar besprochen werden, um zu hohe Erwartungen und mögliche Enttäuschungen zu vermeiden (Kasten 2). Mit einer medikamentösen Therapie ist eine Schmerzreduktion um 30–50 % möglich (6). Eine Schmerzfreiheit kann häufig nicht erreicht werden. Bei allen medikamentösen Therapieoptionen sprechen etwa 20–40 % der Patienten nur unzureichend auf die Therapie an (< 30 % Schmerzreduktion, sogenannte „non-responder“) oder erleiden nichttolerable Nebenwirkungen (6). Die pharmakologische Therapie richtet sich nicht nach der Ätiologie des neuropathischen Schmerzes (12, 1518), obwohl einige Substanzen nicht in mehreren Ätiologien getestet wurden und/oder nicht zugelassen sind.

Realistische Therapieziele bei neuropathischen Schmerzen
Realistische Therapieziele bei neuropathischen Schmerzen
Kasten 2
Realistische Therapieziele bei neuropathischen Schmerzen

Zur Verbesserung der Compliance sollte der Patient vor Therapiebeginn insbesondere auch informiert werden über

  • die als Analgetika oder Co-Analgetika verwendeten Substanzgruppen
  • die potenziellen Nebenwirkungen und Wechselwirkungen, wodurch Aufmerksamkeit und Konzentration sowie die Eignung zur Teilnahme am Straßenverkehr beeinträchtigt sein könnten
  • den zeitlichen Ablauf der Ein- und Aufdosierung und den zu erwartenden, häufig verzögerten Wirkbeginn (zum Beispiel Tage bis wenige Wochen unter Einsatz von Antidepressiva und Antikonvulsiva).

Bei der Therapieplanung ist stets zu beachten, dass der Zulassungsstatus der einzelnen Wirksubstanzen je nach Hersteller variiert. Zu jedem Zeitpunkt kann und – wenn indiziert – soll die Pharmakotherapie mit nichtpharmakologischen Behandlungsverfahren, wie zum Beispiel Physiotherapie, Psychotherapie und transkutaner elektrischer Nervenstimulation, kombiniert werden (10).

Substanzklassen

Im Folgenden werden die Substanzklassen und Wirkstoffe vorgestellt, deren Anwendung nach der aktuellen Leitlinie der Deutsche Gesellschaft für Neurologie und der Metaanalyse der Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) der International Association for the Study of Pain (IASP) empfohlen wird. Hierbei ergeben sich zum Teil abweichende Empfehlungen zwischen der Expertenempfehlung (S1-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie) und der Metaanalyse (Abweichungen sind unter „Empfehlungen“ zu den Substanzgruppen benannt). Eine Auflistung der Evidenz nach Schmerzsyndromen erfolgt nicht, da eine Implikation für eine syndromstratifizierte Therapie anhand der Studienlage nicht sinnvoll ist. Zusätzlich werden Ergebnisse aus neuen Studien der selbst durchgeführten ergänzenden Literaturrecherche dargestellt. Alle Empfehlungen basieren auf Ergebnissen aus kontrollierten randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studien. Die Empfehlungen zur Dosierung können von der Fachinformation abweichen und spiegeln die persönliche Erfahrung der Autoren wider. Auf herstellerspezifische Zulassungen wird nicht eingegangen. Diese müssen vor Verordnung geprüft werden.

Antikonvulsiva mit Wirkung auf neuronale Calciumkanäle

Gabapentin

Wirkungsweise: Eine Wirkung auf die α2-δ-Untereinheit und Reduktion des aktivierenden Calciumeinstroms zentraler Neurone in Nervenzellen wird angenommen (Grafik).

Pathophysiologische Mechanismen neuropathischer Schmerzen
Pathophysiologische Mechanismen neuropathischer Schmerzen
Grafik
Pathophysiologische Mechanismen neuropathischer Schmerzen

Dosierung: Die Startdosis beginnt bei 3 × 100 mg. Eine Steigerung jeden dritten Tag um 3 × 100 mg bis auf 1 200–2 400 mg in drei Einzeldosen ist möglich. Die Maximaldosis beträgt 3 600 mg pro Tag. Eine Dosisanpassung an die Nierenfunktion ist notwendig.

Empfehlung: Gabapentin wird übereinstimmend als „first line“-Medikament zur Therapie chronischer neuropathischer Schmerzen empfohlen.

Pregabalin

Wirkungsweise: Pregabalin ist ein Ligand an der α2-δ-Untereinheit der spannungsabhängigen Calciumkanäle auf peripheren und zentralen nozizeptiven Neuronen und reduziert dadurch den aktivierenden Calciumeinstrom.

Dosierung: Die Startdosis liegt bei 1 × 25–50–75 mg – 2 × 25–50–75 mg. Eine Steigerung bis zur Enddosis um 50–75 mg alle drei bis vier Tage ist möglich. Die Maximaldosis beträgt 600 mg pro Tag. Diese verteilt sich auf zwei Einzeldosen. Eine Dosisanpassung an die Nierenfunktion ist notwendig.

Empfehlung: Pregabalin wird übereinstimmend als „first-line“-Medikament zur Therapie chronischer neuropathischer Schmerzen empfohlen.

Antidepressiva

Trizyklische Antidepressiva (TCA) und selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI) wirken antidepressiv und auch analgetisch. Die zur Schmerztherapie verwendeten Dosierungen bei den TCA liegen jedoch unterhalb der antidepressiv wirksamen Dosis.

Dieses gilt nicht für die SSNRI. Die analgetische Wirkung wird durch Verstärkung der deszendierenden schmerzhemmenden Bahnsysteme unter präsynaptischer Wiederaufnahmehemmung der monoaminergen Neurotransmitter Serotonin und Noradrenalin erreicht. TCA blockieren weiterhin spannungsabhängige Natriumkanäle und haben sympathikolytische Eigenschaften.

Trizyklische Antidepressiva (TCA)

Dosierungen: Bei den Antidepressiva ist eine individuelle Titration in Abhängigkeit von Wirkung und Nebenwirkungen erforderlich. Die Startdosis liegt bei 10/12,5 mg oder 25 mg retardiert zur Nacht bei sedierenden TCA beziehungsweise morgens bei aktivierenden Wirkstoffen.

Steigerung: Dosissteigerung alle drei bis fünf Tage um 10–25 mg. Die empfohlene Höchstdosierung in der Schmerztherapie ist 75 mg am Tag. Je nach Wirkstoff erfolgt die Gabe retardiert einmalig oder verteilt auf zwei bis drei Tagesdosen.

Empfehlung: TCA werden übereinstimmend als „first-line“-Medikamente zur Therapie chronischer neuropathischer Schmerzen empfohlen.

Selektive Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI), Beispiel Duloxetin

Dosierungen: Die Startdosis liegt bei 30 mg morgens. Die Dosissteigerung sollte nach 7–14 Tagen abgeschlossen sein. Die Zieldosis, die zunächst angestrebt werden sollte, beträgt 60 mg, die maximale Höchstdosis liegt bei 120 mg als Einmaldosis morgens).

Empfehlung: Duloxetin wird übereinstimmend als „first-line“-Medikament zur Therapie chronischer neuropathischer Schmerzen empfohlen und ist in Deutschland bei der schmerzhaften diabetischen Polyneuropathie zugelassen. Venlafaxin ist in Deutschland zur Schmerztherapie nicht zugelassen.

Der Einsatz von Opioiden in der Therapie neuropathischer Schmerzen wird kontrovers diskutiert (S3-Leitlinie „LONTS – Langzeitanwendung von Opioiden zur Behandlung bei nicht tumorbedingten Schmerzen“) (19, 20). Folgende Feststellungen wurden getroffen:

  • Diabetische Polyneuropathie: „Opioidhaltige Analgetika sollen als eine Therapieoption für eine Dauer von 4–12 Wochen angeboten werden.“
  • Postzosterische Neuralgie: „Opioidhaltige Analgetika können als eine Therapieoption für 4–12 Wochen angeboten werden.“
  • „Opioidhaltige Analgetika können als eine Therapieoption für 4–12 Wochen angeboten werden“ bei Phantomschmerz, Radikulopathie und bei Polyneuropathie nichtdiabetischer Schmerzen nach Rückenmarksverletzung.
  • Langzeittherapie (≥ 6 Monate): „Opioidhaltige Analgetika können bei Patienten mit […] chronischen neuropathischen Schmerzen (Polyneuropathien verschiedener Ätiologie, Postzosterneuralgie), welche unter einer zeitlich befristeten Therapie (4–12 Wochen) eine klinisch relevante Reduktion von Schmerzen und/oder körperlichem Beeinträchtigungserleben bei fehlenden oder geringen Nebenwirkungen angeben, langfristig als Therapieoption angeboten werden.“

Diese Empfehlungen stimmen überein mit den Empfehlungen der DGN und NeuPSIG/IASP, die ebenfalls niedrig- und hochpotente Opioide zur Therapie empfehlen, wobei der Einsatz unter bestimmten Bedingungen beziehungsweise nur „second-line“ (niedrigpotente Opioide) oder „third-line“ (hochpotente Opioide) empfohlen ist.

Opioidhaltige Analgetika

Wirkmechanismen: Opioide wirken als Agonisten hauptsächlich am µ-Opioidrezeptor. In Abhängigkeit von der intrinsischen Aktivität am Rezeptor werden niederpotente (schwache) und hochpotente (starke) Opioide unterschieden. Tramadol wirkt zusätzlich über eine nor-adrenerge und serotoninerge Wiederaufnahmehemmung auf das deszendierende schmerzhemmende System.

Therapeutisches Vorgehen: Eine Empfehlung zur Bevorzugung eines Opioids kann aufgrund der Studienlage nicht abgeleitet werden. „Starke Opioide sind erst dann indiziert, wenn eine Therapieresistenz gegen kurative und medikamentöse Basistherapien im interdisziplinären Konsens gesichert beziehungsweise niedrigpotente Opioide nicht oder nicht ausreichend wirksam sind. Opioide sollten in Form von lang wirksamen Präparaten (orale retardierte Formulierungen oder transdermale Systeme) eingesetzt werden.“ (10) Die wirksame Dosis muss durch langsame Titration beginnend mit niedrigen Dosen gefunden werden (transdermales System zur Dosisfindung nicht geeignet). Hochpotente Opioide sollen beim Opioid-naiven Patienten nicht primär eingesetzt werden. Laborkontrollen (Leber, Niere) sind trotz geringer Organtoxizität empfohlen. Es besteht das Risiko für die Entwicklung einer physischen Abhängigkeit unter kontrollierter Opioidtherapie. Daher ist auch eine psychiatrische/psychotherapeutische Evaluation bei Hinweisen auf eine psychische Störung im Vorfeld einer Behandlung mit Opioiden sinnvoll.

Empfehlung: Opioide können als wirksames Medikament für neuropathische Schmerzen verwendet werden, wenn andere Medikamentengruppen nicht wirksam waren oder ein schneller Wirkeintritt notwendig ist. Bei Therapiebeginn sollten zunächst niedrigpotente Opioide eingesetzt werden (Kasten 3).

Therapiealgorithmus chronischer neuropathischer Schmerzen
Therapiealgorithmus chronischer neuropathischer Schmerzen
Kasten 3
Therapiealgorithmus chronischer neuropathischer Schmerzen

μ-Opioid-Rezeptor-Agonist-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer

Wirkmechanismus: Die μ-Opioid-Rezeptor-Agonist-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (MOR-NRI) wirken über einen kombinierten μ-Rezeptor-Agonismus und eine Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung analgetisch. Die Serotonin-Wiederaufnahmehemmung ist gering.

Empfehlung: Tapentadol konnte bei Patienten mit einer schmerzhaften diabetischen Polyneuropathie im Vergleich zu Placebo eine signifikante Schmerzreduktion erreichen (6, 21). Die Anwendung sollte wie die bei anderen Morphin-Agonisten in Form hochpotent gruppierter Opioide erfolgen.

Topische Therapieoptionen

Lidocain-Pflaster

Wirkmechanismen: Über eine Blockade der Natriumionenkanäle unterbindet dieses speziell für die Schmerztherapie entwickelte Lidocain-Pflaster die Entstehung von pathologischen Nervenerregungen. Eine Hypästhesie der Haut wird jedoch im Gegensatz zu herkömmlichen Lidocain-Pflastern nicht verursacht.

Dosierung: Startdosis: 1–3 Pflaster (700 mg/Pflaster, 10 × 13 cm) im Schmerzareal für 12 Stunden applizieren, danach mindestens 12 Stunden applikationsfreies Intervall. Das Pflaster kann bei Bedarf zugeschnitten werden.

Steigerung: Die Maximaldosis ist bei erster Applikation möglich. Die Maximaldosis sind 3 Pflaster innerhalb von 24 Stunden. Eine Applikation darf nur auf abgeheilter Haut erfolgen.

Empfehlung: Die S1-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie empfiehlt, das Lidocain-Pflaster aufgrund des Nebenwirkungsprofils „first-line“ zur Mono- oder Kombinationstherapie bei der postzosterischen Neuralgie einzusetzen. Die Metaanalyse empfiehlt es als „second-line“-Option für periphere neuropathische Schmerzen.

Capsaicin-Hochdosis-Pflaster

Wirkmechanismen: Capsaicin ist ein Vanilloid-Rezeptor (TRPV1)-Agonist, der nach nur einmaliger Applikation eines Hochdosis-Pflasters (8 %) zu einer reversiblen Degeneration nozizeptiver Afferenzen in der Haut führt. Die kutane Innervation mit nozizeptiven Afferenzen normalisiert sich innerhalb von etwa 90 Tagen (22).

Dosierung: Bis zu 4 Capsaicin-Hochdosis-Pflaster (8 %) (179 mg/Pflaster, 14 × 20 cm) können einmalig für 30 Minuten beziehungsweise 60 Minuten (Applikation an den Füßen beziehungsweise anderen Körperstellen) direkt auf das schmerzende Hautareal aufgetragen werden. Eine Applikation am Kopf oder im Gesicht ist nach Fachinformation nicht möglich und darf auf verletzter Haut nicht erfolgen. Die Wiederholung der Applikation ist frühestens nach 90 Tagen möglich.

Empfehlung: Die deutsche Leitlinie empfiehlt, das Capsaicin-Hochdosis-Pflaster aufgrund des Nebenwirkungsprofils als „first-line“ zur Mono- oder Kombinationstherapie peripherer Schmerzen einzusetzen. Die Metaanalyse empfiehlt es als „second-line“-Option für periphere neuropathische Schmerzen.

Therapie bei geriatrischen Patienten

Bezüglich der Auswahl der Medikamente wurde im Jahr 2010 die PRISCUS-Liste potenziell inadäquater Medikation für ältere Menschen publiziert (24). Diese empfahl – unter anderem aufgrund einer erhöhten Sturzgefahr, eines Delirrisikos und der Zunahme eines Thrombembolierisikos – alternativ zur Einnahme trizyklischer Antidepressiva (TCA) die Einnahme von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSIR) oder Mirtazapin. Wie ausgeführt, sind diese Medikamente aber nicht zur Therapie neuropathischer Schmerzen empfohlen.

Das Konzept der individualisierten mechanismenorientierten Therapie

Aus der Zuordnung der Mechanismen zu den einzelnen Schmerzsymptomen entstand das Konzept der mechanismenorientierten Therapie (25). Dieses postuliert, dass durch Bestimmung des klinischen Schmerz-„Phänotyps“ auf die zugrunde liegenden Pathomechanismen geschlossen und somit auch das Medikament, das schmerzlindernd am besten wirkt, individuell zugeordnet werden kann.

Diesem Konzept folgend hat der Deutsche Forschungsverbund Neuropathischer Schmerzen (DFNS; www.neuropathischer-schmerz.de) die an den klinischen Symptomen orientierte LoGa-Klassifikation vorgestellt (11). Grundlage ist eine klinische Untersuchung der Empfindung im Schmerzareal eines Patienten. Negativsymptome („Loss“, „Lo“) und Positivsymptome („Gain“, „Ga“) werden klassifiziert.

Die Relevanz dieser Klassifikation für eine individualisierte symptom- und mechanismenorientierte Therapie konnte in einer kürzlich publizierten randomisierten placebokontrollierten Studie nachgewiesen werden (26). Weitere Studien sind notwendig, um die Beständigkeit des Konzepts zu bestätigen. Falls sich dieses jedoch bewähren sollte, ist in Zukunft eine individualisierte Therapie nach klinischen Symptomen möglich.

Interessenkonflikt

PD Dr. Binder erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Pfizer, Grünenthal, Astellas und Mundipharma. Teilnahmekosten für Kongresse, Reise- und Übernachtungskosten wurden ihm erstattet von Astellas, Pfizer und Grünenthal. Er wurde für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen honoriert von Astellas, Pfizer und Grünenthal. Für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben erhielt er Gelder von Grünenthal und Pfizer.

Prof. Baron erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Pfizer, Genzyme, Grünenthal, Mundipharma, Allergan, Sanofi Pasteur, Medtronic, Eisai, Lilly, Boehringer Ingelheim, Astellas, Novartis, Bristol Myers-Squibb, Biogenidec, AstraZeneca, Merck, Abbvie, Daiichi Sankyo, Glenmark Pharmaceuticals, Seguris, Teva, Genetech und Galapagos.

Honorare für eine Autoren- beziehungsweise Co-Autorenschaft für eine Publikation, bei der ein Bezug zum Thema besteht, bekam er von Pfizer, Genzyme, Grünenthal, Mundipharma, Sanofi Pasteur, Medtronic, Eisai, Lilly, Boehringer Ingelheim, Astellas, Desitin, Teva Pharma, Bayer-Schering MSD, Seguris, Novartis, Bristol Myers-Squibb, Biogenidec, AstraZeneca, Merck, Abbvie, Daiichi Sankyo und Glenmark Pharmaceuticals.

Er erhielt Erstattung von Teilnahmegebühren für Kongresse, Reise- und Übernachtungskosten sowie Honorare für Vorträge von Pfizer, Genzyme, Grünenthal, Mundipharma, Sanofi Pasteur, Medtronic, Eisai, Lilly, Boehringer Ingelheim, Astellas, Desitin, Teva Pharma, Bayer-Schering, MSD und bioCSL.

Für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien wurde er honoriert von Grünenthal und Pfizer. Für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben wurde er finanziell unterstützt von Pfizer, Genzyme, Grünenthal und Mundipharma.

Manuskriptdaten
eingereicht: 3. 11. 2015, revidierte Fassung angenommen: 9. 5. 2016

Anschrift für die Verfasser
PD Dr. med. Andreas Binder
Sektion Neurologische Schmerzforschung und Therapie
Klinik für Neurologie
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
Haus 41, Arnold-Heller-Straße 3, 24105 Kiel
andreas.binder@uksh.de

Zitierweise
Binder A, Baron R: The pharmacological therapy of chronic neuropathic pain.
Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 616–26. DOI: 10.3238/arztebl.2016.0616

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Zusatzmaterial
eKasuistik:
www.aerzteblatt.de/16m0616 oder über QR-Code

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Pathophysiologische Mechanismen neuropathischer Schmerzen
Pathophysiologische Mechanismen neuropathischer Schmerzen
Grafik
Pathophysiologische Mechanismen neuropathischer Schmerzen
Beispiele neuropathischer Schmerzsyndrome
Beispiele neuropathischer Schmerzsyndrome
Kasten 1
Beispiele neuropathischer Schmerzsyndrome
Realistische Therapieziele bei neuropathischen Schmerzen
Realistische Therapieziele bei neuropathischen Schmerzen
Kasten 2
Realistische Therapieziele bei neuropathischen Schmerzen
Therapiealgorithmus chronischer neuropathischer Schmerzen
Therapiealgorithmus chronischer neuropathischer Schmerzen
Kasten 3
Therapiealgorithmus chronischer neuropathischer Schmerzen
Pharmakotherapie neuropathischer Schmerzen: Studienanzahl, Patientenanzahl, „number needed to treat“, Evidenzgrade (GRADE [27]) und häufige Nebenwirkungen (modifiziert nach [6])
Pharmakotherapie neuropathischer Schmerzen: Studienanzahl, Patientenanzahl, „number needed to treat“, Evidenzgrade (GRADE [27]) und häufige Nebenwirkungen (modifiziert nach [6])
Tabelle
Pharmakotherapie neuropathischer Schmerzen: Studienanzahl, Patientenanzahl, „number needed to treat“, Evidenzgrade (GRADE [27]) und häufige Nebenwirkungen (modifiziert nach [6])
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27.Schunemann H: [Integrative assessment of evidence in healthcare: the GRADE system]. Z Evid Fortbild Qual Gesundhwes 2009; 103: 261–8. CrossRef CrossRef MEDLINE
  • Differenzierung fehlt
    Dtsch Arztebl Int 2017; 114(11): 192; DOI: 10.3238/arztebl.2017.0192a
    Gahr, Maximilian; Connemann, Bernhard J.
  • Sucht- und Missbrauchsrisiko bei Pregabalin
    Dtsch Arztebl Int 2017; 114(11): 192; DOI: 10.3238/arztebl.2017.0192b
    Hoffmann, Karlheinz
  • Unwirksamkeit beachten
    Dtsch Arztebl Int 2017; 114(11): 192-3; DOI: 10.3238/arztebl.2017.0192c
    Schiltenwolf, Marcus
  • Schlusswort
    Dtsch Arztebl Int 2017; 114(11): 193; DOI: 10.3238/arztebl.2017.0193
    Binder, Andreas; Baron, Ralf

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Avatar #562945
smit
am Samstag, 24. September 2016, 21:20

Grafik a

Die afferenten Bahnen treten über das Hinterhorn in das Rückenmark ein, die Eintrittsstelle ist in der Grafik auf der Gegenseite mit "Vorderhorn" beschriftet.
Avatar #105595
havaube
am Mittwoch, 21. September 2016, 17:01

Knie-Total-Endoprothesen: neuropathische Schmerzen und RLS

Bei den jährlich in großer Zahl durchgeführten Knie-Totalendoprothese-Operationen werden zwangsläufig zahlreiche Nerven im Op-Bereich durchtrennt oder doch beschädigt. Postoperativ kommt es oft zu typisch neuropathischen Schmerzen, die Monate über die Zeit der Wundheilung hinausgehen können, in vielen Fällen auch zur Verschlimmerung eines vorbestehenden Restless Leg Syndroms (Prävalenz etwa 5%) oder zum erstmaligen Auftreten eines solchen, mit Betonung der operierten Seite. Das RLS ist außerdem abgesehen von den motorischen Störungen (der namensgebenden Bewegungsunruhe) oft auch sensorisch durch Schmerzen oder Dysästhesien gekennzeichnet.
http://dx.doi.org/10.1590/S1807-59322011001100017
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.sleep.2010.09.018
http://www.ninds.nih.gov/disorders/restless_legs/detail_restless_legs.htm
http://www.podiatryinstitute.com/pdfs/Update_2007/2007_10.pdf
Zur systemischen Behandlung des RLS werden daher alle in der Tabelle angeführten Substanzgruppen empfohlen, einige allerdings bisher in Deutschland bzw. der EU off label.

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