ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenNeurologie 2/2016Alzheimer-Risikofaktor ApoE-E4: Hat der Cholesterinspiegel Einfluss auf die Kognition?

Supplement: Perspektiven der Neurologie

Alzheimer-Risikofaktor ApoE-E4: Hat der Cholesterinspiegel Einfluss auf die Kognition?

Dtsch Arztebl 2016; 113(37): [28]; DOI: 10.3238/PersNeuro.2016.09.16.06

Mons, Ute; Perna, Laura; Brenner, Hermann

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Aktuelle Befunde weisen auf eine Gen-Lebensstil-Interaktion bei der Entstehung von Demenzerkrankungen hin: Das bei ApoE-e4-Trägern erhöhte genetische Risiko für kognitive Einschränkungen könnte durch einen gesunden Lebensstil gesenkt werden.

Foto: Fotolia Zerbor

Der Apolipoprotein-E-(ApoE-)Genotyp ist der größte bislang bekannte genetische Risikofaktor für die spätmanifeste („late-onset“-)Form der Alzheimer-Demenz (AD). Eine epidemiologische Studie unserer Arbeitsgruppe deutet darauf hin, dass es in Bezug auf das Risiko für kognitive Einschränkungen Interaktionen zwischen diesem genetischen Risikofaktor und dem Cholesterinspiegel geben könnte. Somit könnte sich durch den Lebensstil das genetisch erhöhte Risiko abschwächen lassen.

Das ApoE-Protein transportiert Cholesterin unter anderem zu Neuronen, die es für die Myelinproduktion und somit für den Signalaustausch benötigen (1). Vom ApoE-Gen gibt es drei kodominante Allele. Wer Träger des e4-Allels ist (etwa 20 % der Bevölkerung), hat im Vergleich zur Normalform (e3-homozygot) ein etwa zweifach erhöhtes Lebenszeitrisiko, an AD zu erkranken – wobei das Risiko bei den e4-Homozygoten stärker erhöht ist als bei e4-Heterozygoten (2). Zudem scheint für ApoE-e4-Träger auch das Risiko für andere Demenzformen sowie für kognitive Einschränkungen erhöht zu sein (3, 4).

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Es ist wichtig zu betonen, dass ApoE-e4 ein Risikofaktor für AD ist, aber nicht schicksalhaft mit dem Auftreten von AD verbunden ist. So ist ein substanzieller Anteil der nichtdementen älteren Bevölkerung ApoE-e4-positiv, ein großer Anteil der Patienten mit spätmanifestem AD aber ApoE-e4-negativ (2). Aus diesem Grund wird vermutet, dass Gen-Umwelt- beziehungsweise Gen-Lebensstil-Interaktionen bei der Pathogenese eine bedeutende Rolle spielen (5). Nachdem bereits einige wenige epidemiologische Studien auf eine Gen-Lebensstil-Interaktion zwischen dem ApoE-e4-Genotyp und dem Cholesterinspiegel hingedeutet hatten (6), untersuchten wir dies erstmals systematisch auf Basis zweier epidemiologischer Kohortenstudien (7):

Im Rahmen der ESTHER-Studie werden seit dem Jahr 2000 etwa 10 000 Saarländer (Einschlussalter 50–75 Jahre) beobachtet. Die KAROLA-Studie verfolgt seit 1999/2000 etwa 1 200 Patienten (Durchschnittsalter bei Studienbeginn: 59 Jahre) mit manifester koronarer Herzerkrankung (KHK).

In beiden Studien wurde bei einem Teil der Teilnehmer die kognitive Leistungsfähigkeit telefonisch mittels Gedächtnis- und Konzentrationsaufgaben geprüft. Kognitive Einschränkungen wie die leichte kognitive Beeinträchtigung (mild cognitive impairment) sind eigenständige Syndrome, bei denen zwar die kognitive Leistungsfähigkeit beeinträchtigt ist, aber Routinetätigkeiten im täglichen Alltag noch bewältigt werden können. Ein Teil der Betroffenen entwickelt später eine Demenz. Bei allen Teilnehmern wurde der Cholesterinspiegel sowie der ApoE-Genotyp bestimmt. Insgesamt konnten Daten von 1 434 Teilnehmern der ESTHER-Studie im Alter 70+ sowie von 366 Teilnehmern der KAROLA-Studie im Alter 50+ ausgewertet werden.

Ergebnisse: In der ESTHER-Studie lag der durchschnittlich erreichte Punktwert im kognitiven Test bei 27 Punkten (± 8,7). In multivariat adjustierten Regressionsmodellen erreichten Träger des ApoE-e4-Allels durchschnittlich 1,3 Punkte weniger (–1,32, 95-%-KI: –2,39; –0,24) als ApoE-e4-negative Teilnehmer (Tabelle). Interessant ist, dass die Assoziation des ApoE-e4-Genotyps mit den kognitiven Testergebnissen insbesondere dann signifikant negativ mit der kognitiven Leistungsfähigkeit assoziiert war, wenn eine Hypercholesterinämie vorlag (–1,63, 95-%-KI: –3,16; –0,10).

Assoziation des ApoE-e4-Genotyps mit kognitiven Testwerten in ESTHER und KAROLA
Assoziation des ApoE-e4-Genotyps mit kognitiven Testwerten in ESTHER und KAROLA
Tabelle
Assoziation des ApoE-e4-Genotyps mit kognitiven Testwerten in ESTHER und KAROLA

Am stärksten war der ApoE-e4-Genotyp in der Subgruppe der Teilnehmer mit Hypercholesterinämie und prävalenter kardiovaskulärer Erkrankung mit der kognitiven Testleistung assoziiert: Der Unterschied im Testergebnis lag hier bei mehr als sechs Punkten (–6,22, 95-%-KI: –10,79; –1,66).

Dieser Befund konnte auch in der KAROLA-Studie unter Patienten mit manifester KHK repliziert werden. Hier lag der durchschnittlich erreichte Punktwert im kognitiven Test bei 31,8 (± 8,7). In der Subgruppe der KHK-Patienten mit Hypercholesterinämie betrug der mit dem ApoE-e4-Genotyp assoziierte Unterschied im Testergebnis ebenfalls rund sechs Punkte (–5,78, 95-%-KI: –11,7; 0,16).

In der Gruppe der ESTHER-Teilnehmer mit kardiovaskulärer Erkrankung sowie in der KHK-Kohorte KAROLA konnten hinsichtlich der Assoziation mit den kognitiven Testergebnissen signifikante Interaktionen zwischen dem ApoE-e4-Genotyp und Hypercholesterinämie beobachtet werden.

Die Ergebnisse zusätzlicher Analysen nach Cholesterinklasse in KAROLA deuteten ebenfalls auf Interaktionen zwischen dem Cholesterinspiegel und dem ApoE-Genotyp hin. So waren höhere HDL-Cholesterinwerte bei ApoE-e4-negativen Studienteilnehmern mit höheren kognitiven Testwerten assoziiert, bei ApoE-e4-Trägern zeigte sich hingegen keine solche Assoziation. Höhere LDL-Cholesterinwerte waren wiederum nur bei den ApoE-e4-Trägern mit deutlich schlechteren Testwerten assoziiert.

Unsere Daten deuten darauf hin, dass es hinsichtlich der kognitiven Leistungsfähigkeit eine Interaktion zwischen dem ApoE-e4-Genotyp und dem Cholesterinspiegel gibt. Diese scheint beim Vorliegen kardiovaskulärer Erkrankungen besonders stark ausgeprägt zu sein. Dafür sprechen auch die Ergebnisse epidemiologischer Studien (6, 8) sowie Modelle zur Pathogenese von AD, denen zufolge komplexe Wechselwirkungen zwischen ApoE-e4, Cholesterin, vaskulären Faktoren sowie dem neurotoxischen β-Amyloid zur Krankheitsentstehung beitragen (3).

In unserer Studie haben wir als Outcome die kognitive Leistungsfähigkeit untersucht, da Informationen zu AD- oder Demenzdiagnosen nicht zur Verfügung standen. Die kognitive Leistungsfähigkeit könnte jedoch ein guter Surrogatparameter für AD sein, da sich kognitive Einschränkungen in späterem Alter zu AD weiterentwickeln können. Andererseits stellen bereits kognitive Einschränkungen ein Syndrom dar, das die Lebensqualität beeinträchtigen kann und mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko assoziiert ist (9). Es wäre plausibel anzunehmen, dass ähnliche Wechselwirkungen zwischen ApoE-e4-Genotyp und Cholesterinspiegel auch für AD gelten.

Implikationen für die Praxis

  • Die Befunde weisen auf eine Gen-Lebensstil-Interaktion bei der Entstehung kognitiver Erkrankungen hin. Das bei ApoE-e4-Trägern erhöhte Risiko für kognitive Einschränkungen könnte durch einen gesunden Lebensstil gesenkt werden.
  • In Einzelfällen kann es möglicherweise sinnvoll sein, bei Personen mit hohem Risiko für Hypercholesterinämie und kardiovaskulären Erkrankungen den ApoE-Genotyp zu bestimmen, um einen Hinweis auf das Risiko für kognitive Einschränkungen und Erkrankungen zu erhalten.
  • Einzelne Studien deuten darauf hin, dass ApoE-e4-Träger weniger gut auf Statine ansprechen, aber besser auf Ernährungsumstellungen und körperliche Aktivität reagieren (1).

DOI: 10.3238/PersNeuro.2016.09.16.06

Dr. sc. hum. Ute Mons, Dr. Laura Perna

Abteilung Klinische Epidemiologie und Alternsforschung,
Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg

Prof. Dr. med. Hermann Brenner

Abteilung Klinische Epidemiologie und Alternsforschung,
Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg

Netzwerk Alternsforschung (NAR), Universität Heidelberg

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3716

1.
Villeneuve S, Brisson D, Marchant NL, Gaudet D: The potential
applications of Apolipoprotein E in personalized medicine. Front Aging Neurosci 2014; 6: 154 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.
Finckh U: Genetische Faktoren bei Alzheimer-Demenz. Dtsch
Arztebl 2006; 103(15): 1010–6 VOLLTEXT
3.
Liu CC, Kanekiyo T, Xu H, Bu G: Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy. Nat Rev Neurol 2013; 9: 106–18 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.
Rohn TT: Is apolipoprotein E4 an important risk factor for vascular dementia? Int J Clin Exp Pathol 2014; 7: 3504–11 MEDLINE PubMed Central
5.
Schipper HM: Apolipoprotein E: implications for AD neurobiology, epidemiology and risk assessment. Neurobiol Aging 2011; 32: 778–90 CrossRef MEDLINE
6.
Anstey KJ, Lipnicki DM, Low LF: Cholesterol as a risk factor for dementia and cognitive decline: a systematic review of prospec-
tive studies with meta-analysis. Am J Geriatr Psychiatry 2008; 16: 343–54 CrossRef
7.
Perna L, Mons U, Rujescu D, Kliegel M, Brenner H: Apolipoprotein E e4 and Cognitive Function: A Modifiable Association? Results from Two Independent Cohort Studies. Dement Geriatr Cogn
Disord 2015; 41: 35–45 CrossRef MEDLINE
8.
Yasuno F, Tanimukai S, Sasaki M, et al.: Association between cognitive function and plasma lipids of the elderly after controlling for apolipoprotein E genotype. Am J Geriatr Psychiatry 2012; 20: 574–83 CrossRef MEDLINE
9.
Perna L, Wahl HW, Mons U, Saum KU, Holleczek B, Brenner H: Cognitive impairment, all-cause and cause-specific mortality among non-demented older adults. Age Ageing 2015; 44: 445–51 CrossRef MEDLINE
Assoziation des ApoE-e4-Genotyps mit kognitiven Testwerten in ESTHER und KAROLA
Assoziation des ApoE-e4-Genotyps mit kognitiven Testwerten in ESTHER und KAROLA
Tabelle
Assoziation des ApoE-e4-Genotyps mit kognitiven Testwerten in ESTHER und KAROLA
1.Villeneuve S, Brisson D, Marchant NL, Gaudet D: The potential
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