Chronisch Traumatische Enzephalopathie: Wie Sportverletzungen das Gehirn schädigen können

Mehrfache leichte SHT, Gehirnerschütterungen und subklinische Hirntraumata können zu progressiven neurodegenerativen Veränderungen im Gehirn führen. Sie treten nach einer Latenz von 10 bis 20 Jahren auf. Ihr klinisches Bild ist variabel.

Der ehemalige Boxweltmeister Muhammad Ali alias Cassius Clay gehört zu den bekanntesten Sportlern, die als Folge von chronischen Kopftraumata eine degenerative Gehirnerkrankung entwickelten – mit ähnlichen Symptomen wie bei Alzheimer oder Parkinson. Vor allem Footballer, Eishockey-Spieler und Boxer sind diesbezüglich gefährdet. Foto: picture alliance 13

In den letzten Jahren wurde immer wieder über mögliche desaströse Langzeitfolgen nach leichtem Schädel-Hirn-Trauma (SHT) inklusive Gehirnerschütterungen beim Sport berichtet, die als chronische traumatische Enzephalopathie (CTE) charakterisiert werden. Erste klinische Hinweise ergaben sich aus Befragungen von 758 ehemaligen American-Football-Spielern, die älter als 50 Jahre waren und eine durchschnittliche professionelle Sportkarriere von 6,6 Jahren aufwiesen. Footballer mit mehr als 3 erlittenen (selbst berichteten) Gehirnerschütterungen wiesen 5-mal häufiger eine milde kognitive Einschränkung auf sowie eine 3-fach erhöhte Rate relevanter Erinnerungsstörungen im Vergleich zu Sportlern ohne vorhergehende Gehirnerschütterung (11). Auch zeigte sich ein Trend für ein früheres Auftreten eines M. Alzheimer gegenüber der amerikanischen Normalbevölkerung.

In einer weiteren Analyse dieser Patienten konnte zusätzlich eine Assoziation zwischen Lebenszeitprävalenz einer Depression und mehrfach erlittenen Gehirnerschütterungen beobachtet werden. Im Vergleich zu Sportlern ohne positive Anamnese einer Gehirnerschütterung wiesen Sportler mit > 3 Gehirnerschütterungen ein 3-fach höheres Depressionsrisiko auf und Sportler mit 1–2 Gehirnerschütterungen ein 1,5-fach höheres Risiko (12). Aktuell verdichten sich die Hinweise, dass repetitive Kopftraumata einen zwar geringen, aber vorhandenen Risikofaktor für die Lebenszeitprävalenz einer Depression darstellen (7, 44).

Im Gegensatz dazu zeigte eine Auswertung von männlichen High-School-Footballern, die zwischen 1946 und 1956 spielten, kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von M. Parkinson, Demenz und amyotropher Lateralsklerose (ALS) (38).

In einer Kohorten-Mortalitätsstudie ehemaliger US-Footballer, die zwischen 1959 und 1988 spielten, zeigte sich, dass die Gesamtletalität im Vergleich zur amerikanischen Normalbevölkerung geringer war, während der Anteil von Todesfällen durch neurodegenerative Erkrankungen (ALS, M. Alzheimer) – bei allerdings sehr geringen Fallzahlen – erhöht war (20). Vor diesem Hintergrund besteht zumindest der Verdacht, dass repetitive Gehirnverletzungen neurodegenerative Folgen nach sich ziehen könnten.

M. Alzheimer

Für den M. Alzheimer ist das SHT als Risikofaktor akzeptiert (37). In einer frühen US-Literaturanalyse wurde ein Zusammenhang zwischen einem erlittenen SHT und dem Risiko der Alzheimer-Entwicklung zwar nicht sicher identifiziert (28), allerdings liegen Hinweise vor, dass durch ein erlittenes SHT die Zeit bis zum Auftreten eines M. Alzheimer verkürzt sein könnte. Je schwerer das erlittene SHT, umso möglicher scheint dieser Zusammenhang (hazard ratio 2,32 bei mittlerem und 4,51 bei schwerem SHT), wobei kein sicherer Zusammenhang mit dem leichten SHT gefunden wurde. Vergleichbare Zusammenhänge bestanden zum Auftreten einer Demenz (33).

ALS

Es existieren Hinweise, dass sich gerade im Fußball nach repetitiven Kopftraumata eine ALS entwickeln kann. Die Häufigkeit war bei Fußballprofis in Italien ungewöhnlich hoch (3, 4). Bei Erst- und Zweitliga-Profifußballspielern fand sich eine 6,5-fach höhere ALS-Rate im Vergleich zur Normalbevölkerung – vor allem bei unter 49-Jährigen, während ältere Sportler kein erhöhtes Risiko aufwiesen. Zusätzlich fand sich ein dosisartiges Risiko (> 5 Jahre Fußballsport als Risikofaktor) (3). Aktuelle Daten dieser Sportler zeigten eine 4- bis 5-fach höhere ALS-Rate als erwartet.

Im Gegensatz dazu wurden keine ALS-Fälle bei Basketballern und Radfahrern beobachtet, so dass geschlussfolgert wurde, dass Fußball allein einen Risikofaktor für die Entwicklung einer ALS darstellt und nicht die sportliche Aktivität an sich (4). Diese Ergebnisse konnten in einer amerikanischen Untersuchung zu Kopfverletzungen bestätigt werden (2). Personen mit mehr als einem erlittenen SHT wiesen ein 3,1-fach höheres Risiko für die Entwicklung einer ALS auf, während das anamnestische Vorliegen eines einzelnen SHT keinen Einfluss auf die ALS-Häufigkeit hatte. Die Kombination aus mehrfachem SHT innerhalb der letzten 10 Jahre führte zu einem 11-fach höheren Risiko einer ALS. Auch eine Literatur-Metaanalyse zeigte ein 1,7-fach höheres Risiko für eine ALS bei positiver Anamnese eines SHT (2).

Suizidalität

Frühe Untersuchungen legten einen Zusammenhang einer Suizidalität und der Schwere eines SHT nahe. Es wurden Suizidalitätsraten von 0,59 % berichtet, das entspricht einem 3-fach erhöhten Risiko gegenüber der Allgemeinbevölkerung (43). Bei Frauen lagen die Raten höher als bei Männern. Im Alter zwischen 21 und 60 Jahren war das Risiko erhöht. Auch waren Begleitprobleme wie Tablettenmissbrauch mit höheren Suizidalitätsraten assoziiert.

Aktuelle Literaturanalysen konnten im Verlauf keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen neuropathologischen Zeichen einer CTE und einer erhöhten Suizidalität nachweisen (16, 24). Die Subanalyse einer Untersuchung, die sich primär mit Todesraten und kardiovaskulären Erkrankungen bei ehemaligen Footballern der NFL auseinandersetzt, zeigte sogar ein geringeres Risiko dieser Sportler hinsichtlich einer Suizidalität (1).

In einer Analyse an 235 110 Patienten nach Gehirnerschütterung mit einem Durchschnittsalter von 41 Jahren wurden 667 nachfolgende Suizide nach 9,3 Jahren beobachtet (= 31 Todesfälle/100 000 Patienten/Jahr). Dies entspricht einem 3-fach erhöhten Risiko im Vergleich zur Normalbevölkerung. Als Risikofaktor wurde eine aufgetretene Gehirnerschütterung am Wochenende angegeben (relatives Risiko 1,36) (8).

Vor diesem Hintergrund besteht zumindest der Verdacht, dass repetitive Gehirnverletzungen neurodegenerative Folgen nach sich ziehen könnten. Im Sport wurde diesbezüglich der Begriff der CTE geprägt. Heute wird zwischen der klassischen und der modernen Form einer CTE unterschieden (9, 19).

Klassische CTE

Die klassische Form der CTE basiert auf der primären Beschreibung eines ehemaligen Boxers mit Kopfverletzungsanamnese und persistierender klinisch-neurologischer Symptomatik mit Vorliegen unter anderem von Konfusion, Bradykinesie, Tremor, Gang-Ataxie, Pyramidenbahndysfunktion bei normaler Intelligenz. Diese Symptome wurden 1928 als „paralysis agitans“ (M. Parkinson) beschrieben (22). 1937 wurde eine vor allem bei Boxern auftretende Symptomatik mit motorischer Einschränkung und kognitiven Störungen als „dementia pugilistica“ bezeichnet (19). Die im letzten Jahrhundert durchgeführten Analysen bezogen sich entsprechend vorwiegend auf den Boxsport. Einschränkungen bestanden durch eine nichtstandardisierte klinische Befunderhebung und das Fehlen einer nach heutigen Kriterien adäquaten radiologischen Diagnostik, insbesondere von Schnittbilduntersuchungen.

Die Analyse der publizierten Fälle zeigte, dass eine kognitive Verschlechterung typischerweise 10–20 Jahre nach Beendigung des Sports auftrat, wobei 70 % dieser Sportler Dysarthrien, pyramidale Fehlfunktionen und kognitive Defizite aufwiesen, die sich nicht verschlechterten, während in 30 % der Fälle progressive Dysarthrie und pyramidale Fehlfunktionen vorlagen, ohne begleitende kognitive Fehlfunktionen (23, 35, 36).

Aufgrund additiv vorliegender neuropsychiatrischer Probleme, wie unter anderem Alkoholabhängigkeit und Medikamenten-/Drogenabsusus, war keine exakte Zuordnung der Symptomatik im Einzelfall möglich. Gehirnuntersuchungen post mortem zeigten bei diesen Sportlern verschiedene Pathologien wie kavitäre Septum-pellucidum-Läsionen, Kleinhirnnarben, Degenerationen der Substantia nigra und des Locus coeruleus sowie diffuse neurofibrilläre Veränderungen vor allem im Bereich des Temporallappens (mediale Schläfenregion, Uncus, Amygdala, Gyrus parahypocampalis, Hypocampus, Gyrus fusiformis) (5). Weitere Analysen ließen eine Alzheimer-artige Assoziation im Sinne eines Frühstadiums vermuten (36).

Moderne CTE

Seit 2005 zeigten verschiedene klinische und neuropathologische Analysen Änderungen dieser klassischen Form der CTE. Basierend auf Autopsieergebnissen von professionellen Sportlern mit vermuteten Kopfanprällen (24–26, 29–32) wurden Unterschiede hinsichtlich Expositionsraten, klinischer Symptomatik, kognitiver und neurologischer Verhaltensmerkmale, diagnostischer Kriterien, Alter bei Symptombeginn, Krankheitsverlauf und neuropathologischer Befunde beschrieben (9). Als Ursache werden repetitive Gehirntraumata angenommen, die zu einer klinisch neurologischen und neuropsychiatrischen Verschlechterung führen, am häufigsten ausgelöst im Rahmen von Kontaktsportarten (19). Aber auch Nichtsportler waren betroffen.

Diese Gehirntraumata umfassten als Mechanismus eine Bandbreite von asymptomatischen subklinischen Gehirnerschütterungen, symptomatische klassische Gehirnerschütterungen bis hin zu mittelgradigen bis schweren SHT (19). Die Inzidenz dieser modernen Form der CTE bleibt jedoch erst mal unbekannt. Bei American-Football-Spielern wurde eine Häufigkeit von < 0,01 % geschätzt (19). Aktuellere Analysen tendieren dazu, dass dieses vermeintliche Krankheitsbild jedoch überschätzt wird (9, 14, 15, 34). Eine Analyse von 513 ehemaligen National-Football-League-Spielern zeigte bei 35,1 % Zeichen einer kognitiven Beeinträchtigung, vergleichbar mit Menschen mit altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen (MCI, M. Alzheimer). Möglicherweise liegt bei diesen Sportlern eine erhöhte Prävalenz für kognitive Beeinträchtigungen im späteren Leben vor, was auf eine verminderte Hirnreservefunktion hinweisen könnte (34).

Autopsieergebnisse waren uneinheitlich (15). So zeigte eine Übersichtsanalyse von 85 Autopsiefällen mit vermuteter CTE bei ehemaligen Sportlern nur in 20 % eine reine CTE-Pathologie. 52 % wiesen neben CTE-Veränderungen weitere neuropathologische Hirnveränderungen auf, 5 % wiesen neuropathologische Veränderungen ohne CTE-Veränderungen und 24 % keinerlei Veränderungen auf (9). In einer klinisch-neurologischen neuropsychologischen Untersuchung bei ehemaligen NFL-Sportlern mit anamnestisch erlittener Gehirnerschütterung erfolgte auch eine MRT- und Diffusion-Tensor-Imaging-Untersuchung, die mit 26 gesunden Probanden verglichen wurde. 41,2 % der ehemaligen Sportler zeigten kognitive Einschränkungen, 11,8 % wiesen ein fixiertes kognitives Defizit auf, 23,5 % eine MCI, 5,9 % eine Demenz und 23,5 % eine Depression. Die Art der kognitiven Einschränkungen umfasste vor allem Erinnerungsprobleme und Wortfindungsstörungen.

Im Vergleich zur Normalbevölkerung waren diese Probleme häufiger vorhanden. Kognitive Einschränkungen korrelierten mit einem eingeschränkten zerebralen Blutfluss zum linken Temporalpol, inferioren Parietallappen und oberen Gyrus temporalis sowie mit Veränderungen der weißen Hirnsubstanz. Veränderungen der weißen Hirnsubstanz waren bei Sportlern ohne kognitive Einschränkungen oder Depression wie bei Gesunden ausgeprägt (14).

Pathologische Befunde

Wesentliches Diagnosekriterium einer CTE ist derzeit die neuropathologische (post mortem) Untersuchung. Makroskopische Befunde umfassen eine generalisierte Abnahme der Gehirnmasse, ein kavitäres Septum pellucidum mit septalen Fenestrationen, eine Vergrößerung der lateralen und des dritten Ventrikels, eine generalisierte Hirnatrophie (v. a. Vorderlappen, vorderer und medialer Temporallappen, Thalamus, Corpora mamillaria) sowie eine Blässe des Locus coeruleus und der Substantia nigra (41).

Mikropathologische Befunde umfassen Neurofibrillierungen, die häufig den Bulbus olfactorius, den dorsolateralen frontalen Kortex, den orbitalen frontalen Kortex, den subkallösen frontalen Kortex, die Inselrinde, den oberen und/oder mittleren Gyrus temporalis, den inferioren temporalen Gyrus, die entorhinale Rinde sowie Hippocampus, Amygdala, Corpus mamillare, Substantia nigra und Locus coeruleus betreffen. Weniger ausgeprägt finden sich Neurofibrillierungen an Hypothalamus, Substantia innominata, Medulla und Thalamus, selten im Bereich des Gyrus cinguli, des inferioren parietalen Kortex und des Hinterhauptslappens. Daneben finden sich in 45 % ß-Amyloid-Ablagerungen als diffuse Plaques und vereinzelte neuritische Plaques sowie Veränderungen der weißen Substanz im Sinne eines Verlustes der markhaltigen Fasern und das Vorliegen perivaskulärer Makrophagen (41). Zur Klassifikation der mikropathologischen Befunde liegen zwei Einteilungen vor (24, 29), (Kasten 1 und 2).

Kasten 1

Klassifikation der mikropathologischen Befunde nach McKee

Kasten 2

Klassifikation der mikropathologischen Befunde nach Omalu

Klinische Symptomatik

Hauptproblem der CTE-Diagnostik ist, dass die klinische Symptomatik meist retrospektiv erhoben wurde und somit eine erhebliche Varianzbreite erwartet werden muss. Typische früh vorliegende Zeichen können Gangstörungen, verlangsamte Sprache, extrapyramidale Zeichen, neuropsychiatrische und Verhaltenssymptome sein, die im Krankheitsverlauf dominanter werden (6, 17, 35). Neuropsychiatrische Symptome umfassen Stimmungsschwankungen (Depressionen), Paranoia, Unruhe, sozialen Rückzug, schlechtes Urteilsvermögen und Aggression. Zeichen der kognitiven Beeinträchtigung treten tendenziell später auf und beinhalten Orientierungsprobleme, Erinnerungsschwierigkeiten, Sprachprobleme, Aufmerksamkeitsdefizite und Probleme der Informationsverarbeitung sowie Einschränkungen der exekutiven Funktionen (6, 13, 17, 40). Diese kognitiven Störungen können sich im zeitlichen Verlauf verschlechtern (24, 25). Verhaltenssymptome umfassen vermehrte Reizbarkeit, erhöhte Impulsivität, Ärger, Agressivität, Apathie und am häufigsten eine depressive Smyptomatik (25, 40).

Kürzlich wurde postuliert, dass möglicherweise zwei unterschiedliche Varianten der modernen CTE bestehen könnten (40). Eine Gruppe von Patienten zeigte primär Verhaltensauffälligkeiten und Stimmungsschwankungen mit teilweise später auftretenden kognitiven Störungen, während bei der zweiten Gruppe kognitive Symptome primär im Vordergrund standen und Verhaltensauffälligkeiten erst im weiteren Verlauf hinzutraten. In einer aktuellen Empfehlung wurden die vermuteten klinischen Zeichen der CTE in folgende Kategorien unterteilt (18):

• Verhaltensmerkmale/psychiatrische Merkmale: Aggression und/oder Agitation, Apathie, Impulsivität, Depression, Wahnvorstellungen (wie Paranoia), Suizidalität
• Kognitive Veränderungen: Beeinträchtigung von Aufmerksamkeit und Konzentration, Erinnerungsprobleme, Entscheidungsschwierigkeiten, Demenz, Schwierigkeiten des räumlichen Sehens, Sprachstörungen
• Motorische Funktionseinschränkungen: Dysarthrie, Spastik, Ataxie (inklusive Koordinationsstörungen) Parkinson-Symptome (inklusive Zittern), Gangstörungen, evtl. ALS.

Diese Kriterien sind jedoch bisher noch nicht validiert, sie wurden mit der Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer CTE in Beziehung gesetzt (Kasten 3), da die definitive Diagnose ausschließlich post mortem getroffen werden kann (18). Diese Einteilung zeigt jedoch als Hauptproblem relativ deutlich, dass mit einer ausgedehnten Überlappung klinischer Zeichen der CTE und anderen neurodegenerativen Erkrankungen zu rechnen ist.

Kasten 3

Relation klinischer Kriterien und der Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer CTE

So werden neuropsychiatrische Symptome in 60–80 % beim M. Alzheimer beobachtet mit einem Lebenszeitrisiko von über 90 % (21), und zwei Drittel der Patienten mit M. Alzheimer weisen neuropathologische Befunde auf (27). In einer aktuellen Analyse von 15 Sportlern mit Verdacht auf CTE ohne Hinweise auf andere begleitende neurodegenerative Erkrankungen fand sich jedoch kein eindeutiger Zusammenhang zwischen neuropathologischen Befunden und klinischer Symptomatik (24).

Allerdings wird derzeit auch diskutiert, ob die CTE eine Variante der frontotemporalen Lobärdegeneration (FTLD, ehemals Pickʼsche Erkrankung) darstellt (10, 25). Wesentlicher Unterschied zwischen CTE und FTLD scheint zu sein, dass sich die CTE tendenziell früher (im Alter 30–50 Jahre) manifestiert, einen langsameren und verzögerten Verlauf aufweist, kein familiäres Risiko aufweist, aber eine positive Anamnese repetitiver Hirntraumata beinhaltet (24, 25). Hinweise bestehen, dass bildmorphologisch (PET-Scan) in allen Tau-produzierenden Hirnregionen subkortikal (Nucleus caudatus, Putamen, Thalamus, Subthalamus, Mittelhirn, weiße Substanz des Kleinhirns) und kortikal (Amygdala) erhöhte Signalwerte vorliegen sowie vermehrt Depressionen und mentale Einschränkungen (39).

Bei ehemaligen NFL-Spielern mit positiver Gehirnerschütterungs-Anamnese bestand eine signifikante Korrelation zwischen der Anzahl erlittener Gehirnerschütterungen und der Schwere depressiver Veränderungen. Die affektiven, kognitiven und somatischen Komponenten eines Scores waren ausgeprägter, wobei nur der kognitive Anteil signifikant mit erlittenen Gehirnerschütterungen assoziiert war (7).

Eine bildgebende Diffusion-Tensor-Imaging-(DTI-)Analyse zeigte eine negative Korrelation zwischen Depressionszeichen und Veränderungen bestimmter Fasersysteme. Die Analyse der fraktionalen Anisotropie des Forceps-minor-Fasersystems konnte dabei depressive Sportler von nichtdepressiven Sportlern mit einer Sensitivität von 100 % und einer Spezifität von 95 % unterscheiden (42). Aktuelle PET-Analysen zeigen bei ehemaligen American-Football-Spielern mit Verdacht auf CTE-Veränderungen, die eher im Einklang mit den vermuteten Mechanismen der Gehirnerschütterung stehen und sich vom progressiven neuropathologischen Muster des M. Alzheimer unterscheiden (45).

Letztlich verbleibt aber die Überlappungsproblematik der Symptomatik und der pathologischen Folgen von Gehirnerschütterung, Post-Concussion-Syndrom (PCS), chronisch-traumatischer Enzephalopathie und neurodegenerativen Erkrankungen, so dass nicht ein einzelner Faktor beweisend ist (46).

Fazit:

• Die chronisch-traumatische Enzephalopathie (CTE) ist eine progressive neurodegenerative Erkrankung, die nach mehrfachen leichten SHT, Gehirnerschütterungen und subklinischen Hirntraumata auftreten kann (46).
• Das klinische Bild ist variabel und umfasst alle Domänen neurotraumatologischer Symptome.
• In der Bildgebung findet sich eine abnorme Tau-Pathologie in den typischen Verletzungsregionen des Gehirns, die am ehesten beim typischen Akzelerations-/Dezelerations-Mechanismus vor allem bei Kontaktsportarten verletzt werden können.
• Die mittlere Expositionsdauer seit den Verletzungen liegt zwischen 10 und 20 Jahren (47).
• Klinische Symptome der CTE-Krankheit entwickeln sich ebenfalls in diesem Zeitfenster.
• Die meisten Sportler hatten im Mittel 20 SHT erlitten, aber auch nach nicht erlittenem Hirntrauma kann sich eine CTE entwickeln (47). ▄

DOI: 10.3238/PersNeuro.2016.09.16.03

Dr. med. Axel Gänsslen

Klinik für Unfallchirurgie, Orthopädie und Handchirurgie, Wolfsburg

Priv.-Doz. Dr. med. Werner Krutsch

Klinik und Poliklinik für Unfallchirurgie, Uniklinikum Regensburg

Dr. med. Ingo Schmehl

Klinik für Neurologie, Unfallkrankenhaus Berlin

Prof. Dr. med. Eckhard Rickels

Klinik für Unfallchirurgie, Orthopädie und Neurotraumatologie, Celle

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3716

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