ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenOnkologie 2/2016Zirkulierende Tumorzellen: Ist die Metastasierung bald vorhersagbar?

Supplement: Perspektiven der Onkologie

Zirkulierende Tumorzellen: Ist die Metastasierung bald vorhersagbar?

Dtsch Arztebl 2016; 113(39): [8]; DOI: 10.3238/PersOnko/2016.09.30.02

Gorges, Tobias M.; Pantel, Klaus

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Die molekulare Untersuchung blutbasierter Biomarker wie CTCs, ctDNA-Moleküle oder Exosomen bietet die Möglichkeit, tiefere Einblicke in biologische Prozesse der Metastasierungskaskade zu erlangen.

Foto: eye of science/Agentur Focus
Foto: eye of science/Agentur Focus

Aufgrund der hohen Mortalität maligner Krebserkrankungen wird intensiv nach Möglichkeiten geforscht, um die verschiedenen Entwicklungsstufen der Metastasierungskaskade besser verstehen zu können. Tumorspezifische Biomarker, die (verbleibende) Krebszellherde im Körper der Patienten verlässlich erkennen und die Effizienz systemischer Therapien zeitnah abbilden können, können möglicherweise einen entscheidenden Beitrag zum verbesserten Verständnis einer Krebserkrankung liefern und somit die Überlebenschancen der Patienten steigern.

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Gegenwärtig werden im klinischen Alltag geläufig bildgebende Verfahren wie Computertomographie (CT), Röntgen, Ultraschall, Knochenszintigraphie, Magnetresonanztomographie (MRT) oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET) zur Erkennung von Tumorerkrankungen und/oder für die Überwachung des Therapieerfolgs eingesetzt.

Diese Verfahren scheinen für den Nachweis von minimalen Resterkrankungen („minimal residual disease“, MRD) allerdings nicht geeignet zu sein, so dass alternative, ultrasensitive immunzytologische oder molekulare Verfahren eingesetzt werden müssen, um verbleibende Tumorzellen im Körper der Patienten gesichert aufspüren zu können.

In der Krebsforschung werden aktuell zirkulierende Tumorzellen („circulating tumor cells“, CTCs) und zellfreie, tumorzellspezifische Nukleinsäuren (ctDNA-Moleküle) als vielversprechende Biomarker diskutiert (13). Unter CTCs versteht man Krebszellen, die sich vom Primärtumorzellverband oder Metastasen gelöst haben und sich systemisch über das Blut- oder Lymphsystem im Körper der Patienten ausbreiten können (Grafik 1).

Tumorzellen können den Tumorzellverband verlassen und ins Blut- oder Lymphgefäßsystem einwandern
Tumorzellen können den Tumorzellverband verlassen und ins Blut- oder Lymphgefäßsystem einwandern
Grafik
Tumorzellen können den Tumorzellverband verlassen und ins Blut- oder Lymphgefäßsystem einwandern

ctDNA-Moleküle hingegen sind DNA-Bruchstücke des Tumors, die im Plasma, Serum oder auch Urin zu finden sind und überwiegend von sterbenden Tumorzellen freigesetzt werden (4). Beide Biomarker konnten bereits mit einer schlechten Prognose in Verbindung gebracht werden, wobei die Datenlage bei den CTCs wesentlich umfangreicher ist und zahlreiche multizentrische Studien umfasst (57).

Es wird angenommen, dass ein ununterbrochener Zufluss von CTCs und ctDNA-Molekülen aus der Tumormasse erfolgt, wodurch diese Biomarker ebenfalls für die Überwachung des Krankheitsverlaufs von besonderer Bedeutung sein könnten, da sie die Tumorprogression auf zellulärer bzw. ctDNA-Ebene widerspiegeln. Basierend auf dieser Annahme ließen sich Therapieerfolge und eine frühzeitige Neubildung von Metastasen über einen gering-invasiven Eingriff leicht verfolgen.

Laut aktuellen Forschungsstudien können Tumorzellen den Primärtumor schon in sehr frühen Stadien verlassen. So wurde gezeigt, dass sich einzelne Tumorzellen bereits bei etwa 20 % der Patientinnen mit einem duktalen Carcinoma in situ (DCIS) im Knochenmark nachweisen lassen (8). Einzelne Krebszellen, die sich in neuen „metastatischen Nischen“, wie den Lymphknoten oder dem Knochenmark, angesiedelt haben, werden als disseminierte Tumorzellen („disseminated tumor cells“, DTCs) bezeichnet. Der Nachweis von DTCs wurde in zahlreichen klinischen Studien bereits als unabhängiger Marker für eine schlechte Prognose beschrieben (9). Interessanterweise scheint nur eine kleine Subpopulation von Krebszellen für die Ausbildung von Fernmetastasen verantwortlich zu sein. Diese Zellen werden als Metastase-induzierende Krebsstammzellen („metastasis-inducing cancer stem cells“, MICs) bezeichnet (10). Es wird vermutet, dass die Nische im Knochen zum Beispiel über die Sekretion von Gas6 die Stammzelltransformation der DTCs begünstigen kann (11). DTCs mit Stammzelleigenschaften besitzen ein unbegrenztes Selbsterneuerungspotenzial.

Der Schlaf der Tumorzellen

Manche DTCs scheinen zusätzlich in der Lage zu sein, über Monate (bis hin zu Jahren) in einem „schlafenden“ (dormanten) Zustand zu verweilen, ohne vom eigenen Körperabwehrsystem zerstört zu werden. In diesem zellteilungsinaktiven Zustand sind diese Zellen relativ resistent gegenüber dem Angriff von gebräuchlichen anti-proliferativen Chemotherapeutika (Zytostatika). Die Ursache für eine Tumorzelldormanz kann möglicherweise auf einen gestoppten oder verlangsamten Zellzyklus zurückgeführt werden. Die Mechanismen, die zur Aufhebung dieses Zustands führen sind bisher allerdings weitestgehend unbekannt.

Ein wesentlicher Parameter, der die Tumorzelldormanz beeinflussen kann, ist die Gefäßneubildung (Neoangiogenese). Die Ausbildung von neuen Blutgefäßen ist für die Sauerstoff- und Nährstoffversorgung des Tumors essenziell. Die Gefäßneubildung wird durch verschiedene Botenstoffe, wie zum Beispiel VEGF oder FGF-1 reguliert. Diese Botenstoffe, die auch unmittelbar vom Tumor selbst gebildet werden können, können einen „angiogenic switch“ bewirken, wobei der Tumor von einem avaskulären in einen vaskulären Zustand übergeht (12).

Dieser Prozess kann durch Sauerstoffmangel (Hypoxie), Mutationen der Tumorzellen oder die Expression von Onkogenen/Tumorsuppressorgenen induziert werden. Daneben konnte gezeigt werden, dass eine aberrante Expression des vaskulären Zelladhäsionsmoleküls-1 (VCAM-1) die Transition von einer indolenten Mikrometastase zu einer Makrometastase begünstigen kann (13). Weiterhin konnten Cheung und Kollegen aufdecken, dass die Expression von Keratin-14, einem epithelialen Strukturprotein, als Regulator für die Ausbildung von Metastasen und die Wanderung von Tumorzellverbänden (CTC-Cluster) fungiert (14).

Verschiedenartige Tumore scheinen bevorzugt in ganz bestimmte Organe zu wandern („homing“). So konnten bereits Marker, wie CXCR4 oder Jagged1 mit der gezielten Metastasierung in Lymphknoten oder Knochen von Patienten in Verbindung gebracht werden (15, 16). Neben den Tumorzellen scheinen auch tumorzellspezifische Exosomen die Metastasierung zu beeinflussen. Exosomen sind 30–120 nm große Vesikel, die von einer Zelle aktiv in die Umgebung abgegeben werden.

Diese Vesikel können DNA-Bestandteile, RNAs oder Proteine beinhalten und dienen als Transportvehikel oder zur Ausschleusung von Zellbestandteilen. Neueste wissenschaftliche Untersuchungen lassen die Vermutung zu, dass tumorzellspezifische Exosomen eine prämetastatische Nische bilden und über die Expression von Adhäsionsmolekülen (Integrinen) den Ort der Metastasierung regulieren (17).

Prognostische Relevanz

In der CTC-Forschung besitzt gegenwärtig lediglich das EpCAM-basierte CellSearch®-System eine Zulassung der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA). Über dieses System lassen sich CTCs standardisiert und reproduzierbar in Blutproben (7,5 ml) von Krebspatienten nachweisen. Die Ergebnisse klinischer Studien belegen eindeutig, dass CTCs eine prognostische Relevanz für den Krankheitsverlauf der Tumorpatienten haben (6, 18, 19). Diese vielversprechenden Ergebnisse konnten nicht nur für Patienten mit bereits metastasierten Tumoren, sondern auch für Patienten mit nicht metastasierten Tumorerkrankungen gezeigt werden (20).

Neben der Quantifizierung ermöglicht das System auch die molekularbiologische Charakterisierung der CTCs auf therapierelevante Marker, wie zum Beispiel PSMA, EGFR, PDL1 oder HER2 (2124). Die DETECT-Studie ist die erste klinische Interventionsstudie, in der die Charakterisierung von CTCs Eingang in die Therapieentscheidung gefunden hat. Bei dieser Studie werden Patientinnen mit HER2-negativem Primärtumor, aber HER2-positiven CTCs, randomisiert und mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Lapatinib behandelt (25).

Aufgrund der Heterogenität von Tumorzellen und EMT-assoziierten (epithelial-mesenchymale Transition) Tumorzellveränderungen, die im Verlauf der Metastasierung auftreten können, werden über die alleinige „epitheliale Selektion“ bestimmte CTC-Populationen möglicherweise nicht erfasst (2628). Daher ist die weitere Optimierung und klinische Validierung von neuen CTC-Anreicherungsverfahren sowie der komplementäre Einsatz von ctDNA und Exosomen als weitere Komponenten der „Flüssigbiopsie“ wichtig.

Eine bedeutende Aufgabe der gegenwärtigen Krebsforschung besteht nun darin, verschiedene Verfahren zum standardisierten Nachweis dieser Biomarker zu entwickeln und in der klinischen Praxis zu etablieren. Im Jahr 2015 wurde hierzu das europäische Forschungskonsortium CANCER-ID gegründet, das derzeit 37 Partnerinstitutionen umfasst (www.cancer-id.eu).

Fazit

  • Die molekulare Untersuchung Blut-basierter Biomarker, wie CTCs, ctDNA-Molekülen oder Exosomen bietet die Möglichkeit, tiefere Einblicke in biologische Prozesse der Metastasierungskaskade zu erlangen.
  • In naher Zukunft könnten diese Biomarker auch als prädiktive Biomarker eingesetzt werden, wodurch eine personalisierte Therapie der Krebspatienten gewährleistet werden könnte.
  • Diese Biomarker könnten demnach als „Flüssigbiopsie“ verwendet werden und damit über die Analyse des Genom- und Expressionsprofils die Vorhersage über das Ansprechen der Patienten auf eine Therapie unterstützen.
  • Inwiefern die „Flüssigbiopsie“ in Zukunft die derzeitige Nadelbiopsie als Goldstandard ergänzen kann, ist Gegenstand lebhafter Diskussionen.

DOI: 10.3238/PersOnko/2016.09.30.02

Dr. rer. nat. Tobias M. Gorges

Prof. Dr. med. Klaus Pantel

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Institut für Tumorbiologie

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3916

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Tumorzellen können den Tumorzellverband verlassen und ins Blut- oder Lymphgefäßsystem einwandern
Tumorzellen können den Tumorzellverband verlassen und ins Blut- oder Lymphgefäßsystem einwandern
Grafik
Tumorzellen können den Tumorzellverband verlassen und ins Blut- oder Lymphgefäßsystem einwandern
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