Autophagie: „Selbstverstümmelung“ als Überlebensstrategie

Der Nobelpreis für Medizin würdigt die Forschung zur Steuerung der Autophagie. Fehler in diesem Selbstreinigungsprozess können neurodegenerative Erkrankungen, Krebs oder eine erhöhte Infektionsanfälligkeit zur Folge haben.

In der Natur geht nichts verloren: Sowohl für Lebewesen als auch für die gesamte Biosphäre sind Prozesse charakteristisch, bei denen ein großer Teil der Ausgangsstoffe wieder zurückgewonnen wird. Ein solches Regulativ der menschlichen Zelle ist die Autophagie – ein Recyclingprogramm, das es ihr ermöglicht, beschädigte oder falsch gefaltete Proteine bis hin zu ganzen Organellen abzubauen und diese anschließend wieder zu verwerten.

Das Phänomen der Autophagie wurde erstmals in den 1960er Jahren beschrieben; lange Zeit widmete sich nur eine kleinen Forschergemeinde diesem Bereich. Dies hat sich in den letzten Jahren gewandelt. Jetzt spiegelt sich die Bedeutung dieses wichtigen Zellprozesses in der Anerkennung durch das Nobelpreiskomitee wider: Der Japaner Yoshinori Ohsumi (71) wird für seine Entdeckungen der Autophagie-Mechanismen geehrt. Seine Arbeit „hat das Verständnis dieses lebenswichtigen Prozesses dramatisch verändert“, heißt es in der Begründung des Nobelpreiskomitees.

Mit den entscheidenden Experimenten startete Ohsumi in den frühen 1990er Jahren an Hefezellen (Saccharomyces cerevisae). Damals war bereits bekannt, dass bestimmte Organellen, die Lysosomen, Zellbestandteile abbauen. Dafür hatte der Belgier Christian de Duve bereits 1974 den Nobelpreis erhalten. Er war es auch, der den Begriff der Autophagie prägte.

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Doch erst durch Ohsumis Arbeit wurde klar, welche Prozesse dabei genau ablaufen und wie wichtig sie für die Gesundheit des Menschen sind. Mit einer Reihe von ausgeklügelten Experimenten zeigte er, dass 15 Gene bei der Autophagie wesentlich involviert sind. Anhand seiner Forschung beschrieb er das Netzwerk aus Signalen und Proteinen, die den Prozess in seinen verschiedenen Stadien steuern.

Zelluläre Wiederverwertung: ein hochkomplexer Prozess

Recycling ist für Zellen etwas ganz Selbstverständliches – der molekulare Müll wird dabei passgenau von einer Membran verpackt und den Lysosomen zur Wiederverwertung zugeführt. Bei diesem hochkomplexen Prozess (Grafik) werden Zellbestandteile, die ihre Aufgabe nicht mehr richtig erfüllen, ins Innere von Autophagosomen geschleust. Hierbei handelt es sich um Vesikel mit einer doppelten Membran, die Proteine, Lipide, Membranbestandteile und ganze Organellen (Mitochondrien) aus dem Zellplasma in ihr Inneres einschließen. Die Autophagosomen verschmelzen dann mit Lysosomen zu Autophagolysosomen, wo die Partikel durch saure Hydrolasen abgebaut und ihre Grundbausteine zur Wiederverwertung bereitgestellt werden. Letztlich trägt dieser Mechanismus dazu bei, den Abbau alter und die Produktion neuer Zellkomponenten im Gleichgewicht zu halten (zelluäre Homöostase).

Die Autophagie ist auf einem basalen Niveau kontinuierlich aktiv, wird aber gezielt in Stresssituationen aktiviert. In Extremsituationen, zum Beispiel bei schwerwiegenden Zellschädigungen, kann entweder die Apoptose oder aber der sogenannte autophagosomale Zelltod – ein nicht apoptotischer, programmierter Zelltod – eingeleitet werden. Autophagie ist also ein Mechanismus zur Überlebenssicherung der einzelnen Zelle, zugleich aber auch ein Selbstmord-Programm für geschädigte Zellen, um das Überleben eines multizellulären Organismus zu sichern. „Es ist daher leicht zu verstehen, dass eine fehlregulierte oder verminderte autophagische Aktivität, wie wir sie vermutlich im Alter vorfinden, zwangsläufig in ein zelluläres Desaster führen muss, das sich in einer ganzen Bandbreite von Krankheiten manifestiert“, so Prof. Dr. rer. nat. Tassula Proikas-Cezanne vom Interfakultären Institut für Zellbiologie der Universität Tübingen (1). Dazu gehören unter anderem:

• Krebs (fehlende Tumorsuppression, fehlregulierter Zelltod, fehlende Eliminierung geschädigter Organellen),
• Ansammlung neurodegenerativer Plaques bei Demenzerkrankungen (gestörter intrazellulärer Proteinabbau),
• Muskelerkrankungen (neuromuskuläre Syndrome, Myopathien),
• Infektionserkrankungen (gestörte autophagosomale Eliminierung intrazellulärer Erreger),
• funktionelle Leberinsuffizienz.

Autophagie-Hemmung als Krebstherapie

Die Krebsforscher betrachten Autophagie schon seit Jahren als bedeutsam für ihr Fach. Das gilt zunächst im Hinblick auf die Tumorgenese. Lange Zeit galt Autophagie als tumorsuppressives Prinzip im Körper, weil die Tumorentwicklung mit dem Verlust der Fähigkeit von Zellen zur Autophagie verknüpft war. Autophagie-defiziente Mäuse entwickeln zum Beispiel vermehrt spontan Tumoren (2).

Offenbar gilt dies aber vor allem für die frühen Phasen der Tumorentstehung. Bei weiterentwickelten Malignomen erlaubt eine funktionierende Autophagie den Krebszellen selbst nämlich höhere Überlebenschancen. (3). Deshalb erforschen Wissenschaftler gerade in jüngster Zeit, wie sich Autophagie-Prozesse nutzen lassen, um die Krebstherapie zu verbessern, vor allem, um Therapieresistenzen zu überwinden.

Denn insbesondere unter ungünstigen Bedingungen, etwa in einer Umgebung, wo die Nährstoffzufuhr vermindert ist oder widrige Umstände die Tumorzellen unter Stress setzen, hilft Autophagie. Man spricht sogar vom „programmierten Überleben“ oder „programed survival“ durch Autophagie. Geschädigte Organellen werden aus dem Zytoplasma entfernt, Basiskomponenten für neue Moleküle stehen dann wieder bereit. Dies unterstützt die Krebszellen dabei, selbst aggressiven Behandlungen zu widerstehen.

Autophagie gilt inzwischen als einer der wichtigsten Mechanismen, die es oft wenigen Tumorzellen erlauben, sich nach langwierigen Chemotherapien oder Bestrahlungen wieder zu erholen. Diese sind es, die das Reservoir für Rückfälle bilden. So gibt es Hinweise, dass es autophagozytotische Prozesse sind, die die Resistenz gegen Imatinib Mesylat bei der Therapie der chronisch myeloischen Leukämie (CML) fördern. Die Resistenz von HER2 positiven Mammakarzinomzellen gegen Trastuzumab soll in Teilen ebenfalls der Autophagozytose geschuldet sein (4,5). Und offenbar geht auch die nachlassende Wirkung von Cisplatin beim Ovarialkarzinom auf das Konto von Autophagie-Effekten.

Attraktiv für die onkologische Pharmakaentwicklung

Wenn aber Autophagie die Tumorzelle vor Stress schützt, dann könnten Substanzen, die die Autophagie hemmen oder unterbinden, zu wertvollen Verbündeten in der Krebstherapie werden. Tatsächlich sind in jüngster Zeit eine Vielzahl von Studien auf den Weg gebracht worden, in denen Anti-Phagozytose-Substanzen als Ergänzung zu Chemotherapien getestet werden (6). Zu den bekanntesten Autophagie-Inhibitoren zählt Hydroxychloroquin, das das Verschmelzen des Autophagosoms mit dem Lysosom blockiert. Es kommt sonst bei der Malariaprophylaxe, als Antiprotozoenmittel oder auch als Antirheumatikum zum Einsatz.

Das Potenzial der Autophagie-Hemmung wird derzeit in zahlreichen klinischen Therapiestudien bei soliden Tumoren wie Dickdarmkrebs, Bronchialzellkarzinom, Melanom und Mammakarzinom überprüft. In-vitro-Untersuchungen haben bereits gezeigt, dass Hydroxychloroquin in Kombination mit Temsirolimus Melanomzellen effektiver absterben lässt. Die Chemotherapie der immer noch schwer angehbaren duktalen Adenokarzinome der Bauchspeicheldrüse erhält ebenfalls Aufwind durch das Autophagieprinzip (7). Das gilt vermutlich auch auch für Tumore der Mundhöhle (8).

Weitere Substanzen, die in die Autophagie-Prozesse eingreifen, sind zum Beispiel Inhibitoren der Kinasen Vps34 und ULK1, zwei Enzyme, die entscheidende Autophagie-Schritte katalysieren. Überraschend ist überdies, dass ganz unterschiedliche Therapeutika Potenzial als Autophagie-Inhibitoren erkennen lassen. So zählt man etwa auch das trizyklische Antidepressirum Clomipramin dazu oder Verteporfin, ein Medikament zur Behandlung der Makuladegeneration. Inzwischen gilt die gezielte Entwicklung von neuen Autophagie-Inhibitoren als ein attraktives Gebiet der onkologischen Pharmakologie (6).

Eine herausragende Rolle spielen die Selbstreinigungsprozesse bei der Gesunderhaltung des Gehirns. Denn Nervenzellen, die nicht in der Lage sind, verklumpte Proteine oder defekte Mitochondrien abzubauen, degenerieren. „Eine wichtige Rolle spielen hierbei zelluläre Stresssituationen, die beispielsweise im Verlauf von Entzündungsprozessen oder während des Alterns auftreten. Dadurch können Proteine entstehen, verändert werden und vermehrt in unlöslicher Form auftreten,“ sagt Prof. Dr. rer. nat. Christiane Richter-Landsberg, Institut für Biologie und Umweltwissenschaften der Universität Oldenburg (9). Bei einer Reihe von Erkrankungen führten auch genetische Defekte zu einem fehlerhaften und vermehrten Vorkommen von Proteinen, die sich dann ablagern.

Die Folge: Die abbauenden Systeme werden überlastet, sie besitzen keine ausreichende Kapazität mehr. Es kann aber auch sein, dass der autophagische Prozess selbst abgeschwächt oder gestört ist. „Eine fehlerhafte Qualitätskontrolle in Gehirnzellen und eine Beeinträchtigung der proteinabbauenden Systeme können zu den Erkrankungsprozessen beitragen.“

Auch neurodegenerative Erkrankungen im Visier

Ähnlich wie in der Krebsforschung untersucht man, ob man positiven Einfluss auf den zellulären Reinigungsprozess nehmen kann, um den Ausbruch neurodegenerativer Erkrankungen zu verhindern. Auch hier gibt es positive Ergebnisse. Diese Untersuchungen wurden überwiegend an Zellkulturmodellsystemen und an transgenen Mäusen durchgeführt, denen fremdes Erbmaterial übertragen wurde oder bei denen Autophagie-relevante Gene ausgeschaltet wurden. „Bei diesen Tieren zeigte sich beispielsweise ein vermehrtes Auftreten dieser typischen Proteinklumpen, die durch Aktivierung der Autophagie mit Hilfe bestimmter Substanzen wieder entfernt werden konnten. Gleichzeitig zeigten diese Tiere verbesserte Lern- und Gedächtnisleistungen“, so Richter-Landsberg.

Störungen bei der Autophagie scheinen auch mitverantwortlich für den Morbus Parkinson zu sein. Viele Gene, Mutationen und Polymorphismen sind in der Pathogenese der Krankheit beteiligt. So führen Mutationen im PARK2/Parkin- und im PARK6/PINK1-Gen zur autosomal rezessiven respektive sporadisch juvenilen Form der Erkrankung. Die aus ihnen entstehenden Proteine gleichen Namens arbeiten als Team. Gemeinsam kennzeichnen sie geschädigte Mitochondrien, indem sie einen an der Oberfläche der Mitochondrien befindlichen Kanal mit dem kleinen Protein Ubiquitin markieren. Diese Markierung dient der Zelle als Signal zum Abbau der geschädigten Organellen. Fehlen die Proteine PINK1 oder Parkin aufgrund einer Mutation, ist dieser Entsorgungsmechanismus gestört – und der Entstehung von Parkinson Vorschub geleistet.

Von klinischer Relevanz könnte eine Phase-I-Studie mit dem Tyrosinkinasehemmer Nilotinib sein, die 2015 erstmals auf der Jahrestagung der US-amerikanischen Society for Neuroscience in Chicago vorgestellt worden ist. Das Leukämie-Medikament hatte in der Pilotstudie Kognition, Motorik und nicht-motorische Funktionen wie Obstipation von Patienten mit Morbus Parkinson und Demenz mit Lewy-Körperchen verbessert. Am Studienende fanden die Forscher in der Cerebrospinal-Flüssigkeit positive Veränderungen der relevanten Biomarker α-Synuclein, Amyloid-β 40/42 sowie t-τ- und p-τ-Proteine. Dies deutet möglicherweise auf eine Beseitigung toxischer Eiweiße im Gehirn hin.

Entscheidend hierfür könnte die „richtige“ Dosierung sein: Während zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie eine Dosis von bis zu 800 mg täglich üblich sind, wurden in der Pilotstudie nur 150 bis 300 mg eingesetzt. In hohen Dosen zwingt Nilotinib Krebszellen zur Autophagie und bewirkt so deren Zelltod. In niedrigerer Dosierung scheint der Wirkstoff die Autophagie dagegen lediglich für etwa acht Stunden täglich anzukurbeln, so Dr. med. Charbel Moussa vom Georgetown University Medical Center. Dieser Zeitraum reiche, um die Zellen von Ballast zu befreien, ohne sie zu töten (10).

Bestandteil der angeborenen und adaptiven Immunabwehr

Dass die Autophagie nicht nur eine Form der zellulären „Müllverwertung“ darstellt, belegen auch Untersuchungen der Infektionsforscher. Sie erachten den Prozess als wichtigen Bestandteil sowohl der angeborenen als auch der adaptiven Immunabwehr. Die Xenoautophagie, eine Unterart der Autophagie, ist ein sehr effizienter Abwehrmechanismus gegen pathogene Keime, der diese Keime zerstört – im Idealfall. Allerdings wissen viele Krankheitserreger diesen Abwehrmechanismus nicht nur zu umgehen, sondern sogar für sich zu nutzen. „Sie benutzen die von der Membran abgeschnürten Vesikel, um sich eine sichere Umgebung innerhalb der Zelle zu schaffen, in der sie sich ungestört vermehren können“, so Dr. Andrea Scrima, Leiter der Nachwuchsgruppe Strukturbiologie der Autophagie vom Helmholtz Zetrum für Infektionsforschung (HZI). Obwohl derzeit intensiv geforscht wird, bleiben Details zu den grundlegenden Mechanismen der Regulation sowie zu den Strategien zur Ausnutzung von Autophagie durch Krankheitserreger ungeklärt (11).

Nicht zuletzt durch den diesjährigen Nobelpreis wird die Autophagie-Forschung einen enormen Schub erfahren – international und national. Seit April 2015 besteht in Deutschland die Studiengruppe „Autophagie“ der Gesellschaft für Biochemie und Molekularbiologie (GBM). Ihre Mitwirkenden möchten dazu beitragen, dass sich dieser Bereich nachhaltig in der deutschen Forschungslandschaft verankert.

Dr. med. Martina Lenzen-Schulte,

Dr. med. Vera Zylka-Menhorn

@Literatur im Internet:
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Zur Person

Foto: dpa

Yoshinori Ohsumi wurde 1945 in Fukuoka geboren. Er promovierte 1974 an der Universität Tokio, danach war er drei Jahre an der Rockefeller University in New York tätig. Er kehrte dann an die Universität von Tokio zurück, wo er 1988 eine Forschungsgruppe gründete. In den frühen 1990er Jahren startete er seine bahnbrechenden Untersuchungen an Hefezellen. Seit 2009 ist Ohsumi Professor am Tokyo Institute of Technology. Der diesjährige Preisträger gilt als offen, bescheiden und warmherzig.

Nach Ansicht von Volker Haucke, dem Direktor des Leibniz-Institutes für Molekulare Pharmakologie, sei dies jedoch „seit Langem überfällig“ gewesen. Der Japaner sei seiner Zeit voraus gewesen.

Quelle: dpa/www.nobelprize.org

Literatur

1. BIOspektrum 5.10.2010.

2. Corazzari M, Fimia GM, Lovat P, Piacentini M: Why is autophagy important for Melanoma? Seminars in Cancer Biology 2013; 23: 337–343

3. Petibone DM, Majeed W, Casciano DA: Autophagy function and its relationship to phathology, clinical applications, drug metabolism and toxicity. A Review. Journal of Applied Toxicology 2016 (online) DOI: 10.1002/jat.3393

4. Chen S, Rehman SK, Zhang W, Wen A, Yao L, Zhang J: Autophagy is a therapeutic target in anticancer drug resistence. Biochimica et Biophysica Acta 2010; 1808: 220–29.

5. Jiang P, Mizushima N: Autophagy and human diseases. Cell Research 2014; 24: 69–79

6. Pasquier B: Autophagy Inhibitors. Cellular and Molecular Life Sciences. 2016; 73: 985–1001

7. Gomez VE, Giovanetti E, Peters GJ: Unraveling the complexity of autophagy: Potential therapeutic applications in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Seminars in Cancer Biology 2015; 35: 11–19

8. Adhauliya N, Kalappanavar AN, Ali IM, Annigeri RG: Autophagy: A boon or bane in oral cancer. Oral Oncology 2016; 61: 120–2

9. https://www.uni-oldenburg.de/news/art/das-recycling-der-zellen-295/.

10. Pagan F, Hebron M, Valadez EH, et al.:Nilotinib Effects in Parkinson’s disease and Dementia with Lewy bodies. J Parkinsons Dis. 2016; 6 (3): 503–17

11. https://www.helmholtz-hzi.de/de/forschung/forschungsschwerpunkte/immunsystem_und_immunabwehr/strukturbiologie_der_autophagie/unsere_forschung/.