Supplement: Perspektiven der Kardiologie

Akutes Koronarsyndrom: Wie geht es nach der Akutphase weiter?

Dtsch Arztebl 2016; 113(41): [4]; DOI: 10.3238/PersKardio.2016.10.14.01

Mause, Sebastian F.; Marx, Nikolaus

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Entscheidenden Einfluss auf die Prognose dieser Hochrisikopatienten hat die multimodale Risikoreduktion in interdisziplinärer Zusammenarbeit von Kardiologen, Allgemeinmedizinern, Internisten und/oder Hausärzten.

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Die Behandlungsstrategien in der akuten Phase des akuten Koronarsyndroms (ACS) erlebten im letzten Jahrzehnt dramatische Fortschritte, insbesondere im Bereich der Revaskularisationstherapie, welche zu einer beachtlichen Reduktion der Krankenhausmortalität geführt haben. Um auch im weiteren Verlauf nach ACS eine Reduktion der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität sowie eine Verbesserung der Belastbarkeit zu erreichen, ist eine stringente multimodale Sekundärprävention notwendig, bestehend aus Lebensstilmodifikation, Adressierung der kardiovaskulären Risikofaktoren und medikamentöser Therapie.

Risikofaktormanagement

Ein wesentlicher Eckpfeiler der effektiven Sekundärprävention ist die Kontrolle und Modifikation der klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren.

Nikotinabusus: Innerhalb des ACS-Patientenkollektivs haben Raucher im Gegensatz zu Nichtrauchern ein etwa doppeltes Risiko für ein rekurrentes kardiovaskuläres Ereignis. Die Beendigung des Nikotinkonsums nach Myokardinfarkt stellt die effektivste Strategie aller präventiven Maßnahmen dar und ist mit einer Reduktion der Reinfarktrate sowie der Gesamtmortalität um 46 % beziehungsweise 36 % assoziiert (13). Die EUROASPIRE-IV-Umfrage bei KHK-Patienten ergab, dass etwa die Hälfte der befragten Raucher den Nikotinkonsum nach dem akuten kardiovaskulären Ereignis fortsetzen. Bedauerlicherweise werden Maßnahmen zur Förderung der Nikotinabstinenz beziehungsweise strukturierte Raucherentwöhnungsprogramme nur ungenügend umgesetzt (4).

Evidenzbasierte nichtmedikamentöse Verfahren zur Raucherentwöhnung sind neben Selbsthilfeinterventionen und verhaltenstherapeutischen Methoden die ärztliche Beratung, unter anderem mit Ansprechen des Nikotinverzichts sowie Reiteration des kardiovaskulären und gesamtgesundheitlichen Risikos. Neben multimodalen Entwöhnungsprogrammen bieten sich zur Tabakentwöhnung pharmakotherapeutische Maßnahmen an wie der Einsatz von Nikotinersatzpräparaten (NRT) in verschiedenen Darreichungsformen, Bupropion oder Vareniclin. Die Wirksamkeit von NRTs und Bupropion ist anhand klinischer Studien nachgewiesen, so erhöht der Einsatz von NRTs oder Bupropion die Abstinenzrate im Vergleich zur Kontrollgruppe um den Faktor 1,60 beziehungsweise 1,62 (5, 6).

Die kürzlich veröffentlichte EVITA-Studie konnte bei ACS-Patienten zeigen, dass eine bereits im Krankenhaus initiierte Therapie mit dem partiellen Nikotinrezeptoragonist Vareniclin eine Reduktion der Raucherzahl um 15 % im Vergleich zu Placebo bewirkt (7). Aufgrund relevanter Nebenwirkungen sowie einer noch ausstehenden Sicherheitsstudie kann eine generelle Empfehlung aktuell jedoch nicht ausgesprochen werden.

Hypertonie: Die arterielle Hypertonie ist ein entscheidender Risikofaktor für kardiovaskuläre Mortalität und weltweit für jährlich 9,4 Millionen Todesfälle verantwortlich. Trotz dieser elementaren Bedeutung liegt der Anteil der Patienten mit kontrollierter Hypertonie unter den Behandelten bei nur knapp 25 %. Mit den europäischen Hypertonie-Leitlinien von 2013 wurde eine Vereinfachung der Zielwerterreichung umgesetzt, so dass ein Zielblutdruck von < 140/90 mmHg bei fast allen Patienten empfohlen wird (8).

Zu beachten ist, dass die in den Leitlinien formulierten Empfehlungen zum Zielblutdruck weitestgehend auf Observationsstudien und Post-hoc-Analysen größerer RCTs basieren. Bei Patienten mit Diabetes wurden die lange geltenden Zielwerte von unter 130/80 mmHg nach Maßgabe der ACCORD-Studie, bei der eine intensivierte Blutdrucksenkung (Ziel SBP < 20 mmHg) die Rate von tödlichen oder nichttödlichen kardiovaskulären Ereignissen nicht senken konnte und zu vermehrten Nebenwirkungen führte, zugunsten eines moderateren Zielwertes von unter 140/85 mmHg angepasst (9). Für Patienten mit Nephropathie und manifester Proteinurie wird ein systolischer Druck von unter 130 mmHg empfohlen, bei „gebrechlichen“ älteren Patienten sowie bei Patienten ≥ 80 Jahre empfehlen die Leitlinien, einen SBP von 140 bis 150 mmHg anzustreben.

Die Diskussion über den adäquaten Zielblutdruck wurde durch die kürzlich veröffentlichte SPRINT-Studie erneut angeregt (10). Die 9 361 Teilnehmer der Studie hatten alle ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko (erfolgtes kardiovaskuläres Ereignis außer Schlaganfall, chronische Niereninsuffizienz, Framingham Risk Score ≥ 15 % oder Alter ≥ 75 Jahre) und wurden auf zwei Gruppen randomisiert. In einer Gruppe wurde ein SBP von < 120 mmHg (intensive Behandlung; erreichte SBP: 121,5 mmHg) angestrebt, in der anderen Gruppe sollte der SBP auf < 140 mmHg (Standardbehandlung; erreichte SBP: 134,6 mmHg) gesenkt werden. Die Häufigkeit des kombinierten primären Endpunktes bestehend aus Myokardinfarkt, Schlaganfall, Herzversagen oder Tod aus kardiovaskulärer Ursache betrug 1,65 % pro Jahr unter der intensiven Blutdrucksenkung gegenüber 2,19 % pro Jahr unter der Standardbehandlung.

Eine Subgruppenanalyse der SPRINT-Studie zeigte, dass auch die Teilnehmer ≥ 75 Jahre von einer intensivierten Blutdruckeinstellung profitieren (11). Die intensive Blutdrucksenkung war mit einer erhöhten Inzidenz von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Synkopen, Elektrolytstörungen oder akutem Nierenversagen assoziiert. Eine wesentliche Limitation der SPRINT-Studie ist die Selektionierung der Patientenpopulation. Aufgrund der zahlreichen Ausschlusskriterien, insbesondere Diabetes mellitus, erfolgter Schlaganfall, ACS innerhalb der letzten drei Monate sowie fortgeschrittene Herzinsuffizienz (LV-EF < 35 %) sollte von einer Generalisierung der Ergebnisse der SPRINT-Studie Abstand genommen werden.

Des Weiteren bleibt offen, inwieweit substanzspezifische Vorteile der in der SPRINT-Studie empfohlenen Antihypertensiva zum positiven Ergebnis der intensiven Blutdrucksenkung beigetragen haben. Somit gilt entsprechend der Leitlinien zum aktuellen Zeitpunkt, dass Patienten nach ACS einen Blutdruck von < 140/90 mmHg haben sollten.

Lipide: Bei ACS empfehlen die Leitlinien, eine intensivierte Statintherapie unmittelbar nach dem Akutereignis zu initiieren und diese dauerhaft fortzusetzen. Der Einsatz von Statinen in der Sekundärprävention ist mit einer signifikanten Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität sowie der Gesamtmortalität assoziiert. Die europäischen Leitlinien formulieren in der Hochrisikogruppe und damit bei Patienten mit ACS einen LDL-C-Zielwert von ≤ 70 mg/dl beziehungsweise eine Reduktion des Ausgangswertes um mindestens 50 %, falls der Zielwert nicht erreicht werden kann (12).

Problematisch bleibt, dass diese Zielwerte für einen großen Teil der Betroffenen nicht realisierbar sind. Selbst in den Hochdosisstudienarmen erreichen weniger als die Hälfte der Teilnehmenden einen LDL-C-Wert von ≤ 70 mg/dl. Alternative Therapieansätze mit Fibraten, Niacin, Anionenaustauscher oder CETP-Hemmer erbrachten keinen protektiven Effekt und werden daher nicht empfohlen.

Die 2015 publizierte IMPROVE-IT-Studie ist die erste Outcome-Studie, die einen Benefit durch additive Gabe eines Nicht-Statins zusätzlich zur Statintherapie zeigte (13). Geprüft wurde bei 18 144 Teilnehmern, die zuvor wegen eines ACS hospitalisiert worden waren, inwieweit eine zusätzliche Behandlung mit Ezetimib in Kombination mit Simvastatin im Vergleich zu Simvastatin Monotherapie von additivem klinischem Nutzen ist.

Bei einen LDL-C-Ausgangswert von 95 mg/dL wurde mit alleiniger Simvastatintherapie eine LDL-C-Reduktion auf 69 mg/dl erreicht, der Zusatz von Ezetimib führte zu einer verstärkten LDL-Senkung auf 54 mg/dl. Primärer Endpunkt war eine Kombination der Ereignisse kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, erneute Hospitalisierung wegen instabiler Angina, Revaskularisation und Schlaganfall. Im Zeitraum von sieben Jahren wurde die Inzidenz dieser Ereignisse durch Ezetimib im Vergleich zu Placebo signifikant gesenkt (32,7 % vs. 34,7 %).

Subgruppenanalysen zeigten, dass besonders ältere Patienten und solche mit Diabetes profitierten. Ausschlaggebend für den Unterschied zugunsten von Ezetimib war dessen präventive Wirkung auf nichttödliche Myokardinfarkte und Schlaganfälle, die Gesamtmortalität sowie kardiovaskuläre Mortalität wurde nicht beeinflusst.

Eine neue Wirkstoffklasse, welche die bestehenden Lücken in der Lipidtherapie, insbesondere Statinintoleranz sowie inadäquate LDL-C-Kontrolle, schließen mag, stellen die PCSK9-Inhibitoren dar. Diese subkutan zu applizierende monoklonalen Antikörper induzieren eine erhöhte Aufnahme von LDL-C in die Hepatozyten und bewirken somit eine LDL-C-Reduktion von 50 bis 70 % (14, 15).

In Europa sind seit 2015 die Wirkstoffe Evolocumab und Alirocumab zugelassen für die Behandlung Erwachsener mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie, die unter der maximal tolerierbaren Statindosis die LDL-C-Zielwerte nicht erreichen oder unter einer Statinintoleranz leiden. Die Zulassung durch die EMA erfolgte aufgrund des zu erwartenden hohen klinischen Nutzen bereits vor Abschluss von randomisierten, prospektiven Studien zu patientenrelevanten Endpunkten wie kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität.

Eine adäquate Beurteilung des tatsächlichen Nutzens, insbesondere bezüglich des kardiovaskulären Outcomes sowie der Langzeitsicherheit der PCSK9-Inhibitoren, wird erst nach Publikation der Outcome-Studien möglich sein – also FOURIER Outcome Trial für Evolocumab und ODYSSEY Outcomes für Alirocumab.

Diabetes mellitus: Zahlreiche Studien zur kardiovaskulären Langzeitprognose, unter anderem die ADVANCE- und ACCORD-Studie, konnten zeigen, dass eine strenge Blutzuckereinstellung nur bedingt makrovaskuläre Ereignisse reduzieren und sogar zur Gefährdung von Patienten führen kann (1618). Somit wird eine individualisierte Therapie unter Berücksichtigung von Alter, Komorbiditäten sowie Diabetesdauer empfohlen mit einem HbA1c-Zielwert von < 7% (19). Hervorgehoben wird in den Leitlinien, dass stringentere HbA1c-Zielwerte < 6,5 % bei ausgewählten Patienten erwogen werden können, wenn diese eine kurze Diabetesdauer, eine lange Lebenserwartung und keine nennenswerten kardiovaskulären Erkrankungen aufweisen. In jedem Fall sollten unter der antidiabetischen Therapie Hypoglykämien unbedingt vermieden werden.

Einige Nichtunterlegenheitsstudien konnten zwar zuletzt für den DPP-4-Inhibitor Sitagliptin sowie den GLP-1-Analogon Lixisenatid die kardiovaskuläre Sicherheit aufzeigen, eine Verminderung kardiovaskulärer Ereignisse ergab sich jedoch nicht (20, 21). Beginnend mit der als Meilenstein anzusehenden
EMPA-REG-OUTCOME-Studie mit dem SGLT2-
Inhibitor Empagliflozin und kürzlich ergänzt durch die LEADER-Studie mit dem GLP-1-Analogon Liraglutid wurden erstmals überzeugende Daten präsentiert, die einen signifikanten Benefit von Antidiabetika bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse demonstrieren (22, 23).

Im Vergleich mit einer Standardtherapie senkte Empagliflozin bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risikoprofil und länger bestehendem Typ-2-Diabetes nicht nur signifikant das Risiko für den primären kombinierten Endpunkt, bestehend aus kardiovaskulärem Tod, nichttödlichem Myokardinfarkt oder Schlaganfall (absolutes Risiko 10,5 % versus 12,1 % in den Kontrollen), sondern auch die Gesamtmortalität und das Risiko für Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz. Liraglutid senkte im Vergleich zur Placebobehandlung die Inzidenzrate für den vergleichbaren primären kombinierten Endpunkt von 14,9 % auf 13,0 % und reduzierte sowohl Gesamtmortalität als auch Nephropathie-Ereignisse. Der protektive Effekt auf den nichttödlichen Myokardinfarkt oder Schlaganfall erreichte allerdings keine statistische Signifikanz.

Antithrombozytäre Therapie nach ACS

Fundament der medikamentösen Therapie nach ACS ist unabhängig von einer Koronarinternvention die duale antithrombozytäre Therapie (DAPT), bestehend aus Acetylsalicylsäure (ASA) und einem P2Y12-Rezeptor-Inhibitor. Vor dem Hintergrund eines persistierenden hohen Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse und Stentthrombosen nach ACS adressierten zuletzt zahlreiche Studien die Thematik der Dauer der DAPT (24, 25), jedoch zeigen die Ergebnisse kein klares Bild in der Nutzen-Risiko-Bewertung. Die europäischen Leitlinien erwähnen unter dem Vermerk der prinzipiellen Empfehlung zur zwölfmonatigen DAPT nach ACS, dass in Einzelfällen nach Abschätzung des individuellen Risikos für Ischämien und Blutungen eine Anpassung der DAPT-Dauer in Erwägung gezogen werden kann (26).

Für ACS-Patienten wird basierend auf den Ergebnissen der TRITON-TIMI-38- und PLATO-Studie der Einsatz der zwei neuen P2Y12-Inhibitoren Prasugrel und Ticagrelor gegenüber Clopidogrel vorgezogen. Im Falle einer notwendigen oralen Antikoagulation besteht allerdings weiterhin die Empfehlung zugunsten von Clopidogrel. Prasugrel führte in der TRITON-TIMI-38-Studie zu einer signifikanten Reduktion des kombinierten primären Endpunkts (kardiovaskulärer Tod, nichtfataler Myokardinfarkt oder nichtfataler Schlaganfall) sowie zu einer signifikanten Senkung der Inzidenz von Stentthrombosen (27). Die gesteigerte Effektivität, die besonders bei
STEMI und bei Diabetikern zu beobachten war, ging allerdings auf Kosten einer erhöhten Blutungsrate.

Bei den 18 624 in der PLATO-Studie eingeschlossenen Patienten mit Myokardinfarkt bewirkte Ticagrelor eine signifikante Reduktion des vergleichbaren kombinierten primären Endpunkts, der Gesamtmortalität sowie der Stentthrombosen (28). Dabei zeigte sich kein Unterschied in der Gesamtrate an PLATO- oder TIMI-definierten Blutungen, allerdings ergab sich eine Häufung von fatalen intrakraniellen Blutungen.

Kardiologische Rehabilitation und Lebensstilmodifikation

Die kardiologische Rehabilitation mit individuell angepassten Trainingsprogrammen und die Lebensstilmodifikation sind integraler Bestandteil einer am langfristigen Erfolg orientierten Versorgung von Patienten mit ACS. Die strukturierte Rehabilitation bezweckt neben der Wiederherstellung der körperlichen Belastbarkeit und der Reintegration des Patienten in sein früheres Umfeld auch die nachhaltige Optimierung des Lebensstils und Anpassung der prognostisch relevanten Medikation. Aufgrund der nachgewiesenen Reduktion von Rehospitalisation, Morbidität, Mortalität und Dauer der Arbeitsunfähigkeit ist die kardiale Rehabilitation medizinisch wie auch sozioökonomisch sinnvoll (29, 30).

Die Lebensstilmodifikation umfasst insbesondere Ernährungsumstellung, Gewichtsreduktion, Nikotinverzicht sowie Aufnahme eines individualisierten und regelmäßigen körperlichen Ausdauertrainings (31). Aufgrund der beobachtbaren deutlichen Diskrepanz zwischen Therapieempfehlungen und Versorgungsrealität muss ein weiterer Fokus der Sekundärprävention die Überprüfung und Adressierung einer konsequenten Behandlungsadhärenz bei Patienten nach ACS sein. Die inadäquate Adhärenz wird insbesondere bei der prognoserelevanten Pharmakotherapie deutlich, so beenden einen Monat nach Myokardinfarkt 25–30 % der Patienten mindestens ein evidenzbasiertes Medikament, nach einem Jahr nehmen nur noch 50–70 % der Patienten die vorgesehene Medikation ein (32).

Fazit:

  • Bei Patienten nach ACS hat die multimodale Risikoreduktion in interdisziplinärer Zusammenarbeit von Kardiologen mit Allgemeinmedizinern, Internisten und/oder Hausärzten entscheidenden Einfluss auf die Prognose dieser Hochrisikopatienten.
  • Die Zielwerte und therapeutischen Maßnahmen hierzu sind in der Tabelle zusammengetragen.
Empfehlungen und Zielwerte zur Sekundärprävention nach ACS gemäß den Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC)
Tabelle
Empfehlungen und Zielwerte zur Sekundärprävention nach ACS gemäß den Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC)

DOI: 10.3238/PersKardio.2016.10.14.01

Dr. med. Sebastian F. Mause

Univ.-Prof. Dr. med. Nikolaus Marx

Klinik für Kardiologie, Pneumologie, Angiologie und
internistische Intensivmedizin, Universitätsklinikum Aachen,
Pauwelsstraße 30, 52074, Aachen, Deutschland

Interessenkonflikt: Autor Marx hat Vorträge gehalten für Amgen, Boehringer Ingelheim, Sanofi-Aventis, MSD, BMS, AstraZeneca, Lilly, NovoNordisk; Forschungsprojekte durchgeführt, die von Boehringer Ingelheim unterstützt wurden und als Berater für Amgen, Boehringer Ingelheim, Sanofi-Aventis, MSD, BMS, AstraZeneca, NovoNordisk fungiert. Darüber hinaus ist er in die Leitung klinischer Studien von Boehringer Ingelheim involviert.
Autor Mause erklärt, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4116

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