ArchivDeutsches Ärzteblatt23/1996Arterioskleroseforschung: Cholesterinsenkung mit Cerivastatin

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Arterioskleroseforschung: Cholesterinsenkung mit Cerivastatin

Petersen, Ursula

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LNSLNSLNSLNS Die Diskussion über Cholesterin als Risikofaktor für koronare Herzkrankheiten (KHK) ist lange Zeit, vor allem in Deutschland, kontrovers geführt worden. Klinische Studien mit älteren Lipidsenkern, wie zum Beispiel Fibraten, zeigten kaum Erfolge in der Verbesserung der Gesamtmortalität. Aktueller Anlaß für ein Fachpresseseminar der Bayer AG in Mayschoß war der neu entwickelte HMG-CoA-Reduktaseinhibitor. Wie Dr. Stefan Wohlfeil (Wuppertal) erläuterte, stellten die Statine den ersten Durchbruch in der medikamentösen Therapie der Hypercholesterinämie dar.


Hochpotente Substanz
Die neue Substanz Cerivastatin befindet sich in der Phase III der klinischen Prüfung und kurz vor der Zulassung. Cerivastatin, so Wohlfeil, ist die bisher potenteste Verbindung in der Klasse der Statine. Sie ist mehr als 100fach aktiver als beispielsweise Lovastatin, der erste HMG-CoA-Reduktaseinhibitor. Die halbmaximale Hemmkonzentration für das Enzym HMG-CoA-Reduktase beträgt für Cerivastatin 1,3 nM. In Tierexperimenten bestätigte sich, daß die Dosen, die für den halbmaximalen Effekt zur Hemmung der Cholesterinsynthese beziehungsweise zur Reduktion der Plasmaspiegel benötigt werden, um den Faktor 100 bis mehr als 200 geringer sind als bei Lovastatin. Die für den Menschen erforderliche Tagesdosis wird also in einem Bereich von wenigen 100 mg liegen; die meisten bisher eingesetzten Statine müssen in einer Höhe von 10 bis 40 mg dosiert werden.
Um die Hypercholesterinämie optimal behandeln zu können, bedarf es weiterer Forschungsaktivitäten, da die Statine in der Hauptsache einen günstigen Einfluß nur auf das LDL haben. Aber auch erhöhte Triglyzeride und niedrige HDL-Cholesterin-Werte müssen als weitere Risikofaktoren der KHK therapiert werden. So ist ein weiterer Forschungsansatz bei Bayer die Hemmung der Sekretion von Lipoproteinen.
Das Apolipoprotein B hat zum Beispiel im Stoffwechsel die Funktion, Nahrungsfette aufzunehmen und Lipide von der Leber in die Körperzellen zu transportieren. Im Darm werden aus Apo B und vor allem aus den Triglyzeriden die Chylomicronen gebildet, die nach der Metabolisierung von der Leber aufgenommen werden. Nahrungsfette und in der Leber synthetisierte Lipide werden wiederum mit Apo B zusammen als VLDLPartikel sezerniert. Diese werden dann im Plasma allmählich zu LDL-Partikeln umgebaut. Eine Hemmung der Sekretion von Apo B könnte die Lipoproteinbildung in Darm und Leber senken.


Hemmung von Apo B
Wie eine Dauerbehandlung mit Apo-B-Hemmern die Plasmaspiegel beeinflußt, wurde tierexperimentell untersucht. Hamster, die eine fett- und cholesterinreiche Diät erhielten, zeigten einen deutlichen Anstieg beider Parameter im Vergleich zu Tieren, die mit Normalfutter ernährt wurden. Eine gleichzeitige Behandlung mit einem Hemmstoff der Apo-B-Sekretion bewirkte eine vollständige Normalisierung der Triglyzeride und eine weitestgehende Absenkung des Cholesterins auf Normalwerte. Neben der wichtigen Risikofaktor-Prophylaxe ist die direkte Beeinflussung der atherogenen Prozesse in der Gefäßwand ein attraktives Forschungsgebiet. Laut Prof. Born (London) kann der fortschreitende Prozeß der Plaquebildung durch Kalziumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ gehemmt werden, wie auch in der INTACT-Studie mit Nifedipin (Adalat®) gezeigt werden konnte. Born wies im Tierversuch nach, daß durch Nifedipin die Einlagerung von LDL-Cholesterin in die Arterienwände verringert wird. Auch der Einsatz von Acetylsalicylsäure (Aspirin®) zur Plaqueprophylaxe wird diskutiert. Das Problem scheint die Dosisfindung zu sein, bis zu 900 mg pro Tag sind wohl erforderlich.
Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, das betonte Prof. Gerd Assmann (Universität Münster), profitieren von einer aggressiven Therapie der Stoffwechselstörungen. Die Daten der 4-S-Studie (Scandinavian-Simvastatin-Survival-Study), die als erste Interventionsstudie die Beeinflussung der Gesamtmortalität durch Cholesterin-Senkung untersuchte, haben gezeigt, daß bei 35- bis 70jährigen KHKPatienten nach sechsjähriger Behandlung mit einem Statin sowohl die KHK-Morbidität (um 34 Prozent) und die Mortalität (um 42 Prozent) als auch die Gesamtmortalität (um 30 Prozent) vermindert wurden. Ursula Petersen

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