Malariavakzine: Effektivität und Risiken

Obwohl in den letzen Jahrzehnten viele Erfolge im Kampf gegen Malaria gefeiert werden konnten, sind als nächster Schritt in Richtung Elimination verlässliche Impfungen nötig. Bisher lässt sich damit aber nur ein geringer Schutz erzielen.

Malariatransmission von der Mücke zum Menschen. Die Merozoiten bewegen sich danach durch Blutgefäße zur Lunge. Foto: picture alliance

Mit einer Inzidenz von 150 bis 300 Millionen Krankheitsfällen pro Jahr, die zu 250 000 bis 650 000 direkten Todesfällen führen, gehört die Malaria weiterhin zu den global bedeutsamsten Infektionskrankheiten (1). Im Gegensatz zur Situation im frühen 20. Jahrhundert ist die Parasitenerkrankung heute hauptsächlich im Afrika südlich der Sahara ein vorherrschendes Gesundheitsproblem und trägt damit maßgeblich zur inakzeptabel hohen Kindersterblichkeit auf dem Kontinent bei (2). Die globale Strategie zur Eindämmung der Malaria basiert auf dem konsequenten Einsatz verfügbarer Interventionen sowie der sukzessiven Elimination in Ländern, die aufgrund ihrer spezifischen epidemiologischen Situation und einem ausreichenden Entwicklungsstand dazu in der Lage erscheinen; aktuell streben 35 Länder die Elimination an (3,4).

Beeindruckende Erfolge

Seit Beginn des 21. Jahrhunderts wurden beeindruckende Erfolge erzielt; die Anzahl der jährlichen Malariaerkrankungen reduzierte sich um circa 20 %, die der Malaria-spezifischen Todesfälle sogar um 50 %, und es wurden erhebliche Fortschritte auf dem Weg zur Elimination in zahlreichen Ländern erzielt (1). In der Euphorie dieser Entwicklungen und mit umfangreicher finanzieller Unterstützung insbesondere der Bill & Melinda Gates Foundation wurde in den vergangenen Jahren auch das Ziel der globalen Ausrottung der Erkrankung wiederbelebt (3). Allerdings besteht Einvernehmen in der Expertenwelt, dass dieses Ziel in den Hochendemiegebieten Afrikas ohne die Entwicklung und Verfügbarkeit neuer und effektiverer Interventionen – zum Beispiel eines Impfstoffes – nicht erreichbar ist (3). Darüber hinaus sind die bisherigen Erfolge auch durch die zunehmende Entwicklung von Resistenzen gegen die wichtigste Medikamentengruppe der Artemisinine sowie die wichtigste Insektizidgruppe der synthetischen Pyrethroide gefährdet (1,5).

Herausforderungen für die Entwicklung eines wirksamen Malariaimpfstoffes sind die Tatsachen, dass die Identifikation der relevanten Antigene bei der Malaria schwierig ist, dass es auch unter den natürlichen Bedingungen regelmäßiger Infektionen in Endemiegebieten Jahre dauert, bis sich eine allerdings nicht komplette Immunität einstellt, und dass es bis heute keinen Impfstoff gegen Human-Parasiten gibt (2). Es gibt drei prinzipielle Ansätze bei der Entwicklung einer Malariaimpfung:

• Impfung gegen präerythrozytäre Parasitenstadien
• Impfung gegen erythrozytäre Parasitenstadien
• Impfung gegen sexuelle Parasitenstadien.

Während ein effektiver Impfstoff gegen präerythrozytäre Parasitenstadien (Sporozoiten) die Entwicklung des Parasiten vollständig verhindern könnte und damit auch für die Reisemedizin interessant wäre, könnten Impfungen gegen die erythrozytären und die sexuellen Stadien des Parasiten zu einer verringerten Morbidität und Mortalität in Endemiegebieten beitragen (6).

Impfstoffkandidat RTS,S

Der am weitesten entwickelte Impfstoffkandidat ist RTS,S, bestehend aus dem größten Teil des präerythrozytären Oberflächenprotein CSP von Plasmodium falciparum; dies ist an Hepatitis-Bs-Antigen gebunden und wird zusammen mit dem Adjuvans AS02 verabreicht (7). Die Entwicklung von RTS,S wurde in den 1980er Jahren gemeinsam vom Walter-Reed-Institut der US Armee und dem Pharmakonzern Glaxo SmithKline Biologicals (GSK) initiiert. Anschließend wurden alle für eine Registrierung erforderlichen Studien von GlaxoSmithKline und der PATH Malaria Vaccine Initiative durchgeführt, und dies wurde weitgehend von der Bill & Melinda Gates Foundation finanziert.

Meilensteine bei dieser Entwicklung waren Phase-II-Studien bei Erwachsenen in Gambia und bei Kindern in Mozambique (8–10) sowie die im Jahre 2009 begonnene Phase-III-Studie in verschiedenen Ländern Afrikas mit unterschiedlicher Malaria-Endemizität (11). In die Phase-III-Studie wurden Säuglinge im Alter von 6–12 Wochen (n=6537) sowie Kleinkinder im Alter von 5–17 Monaten (n=8922) aus 7 Ländern und 11 Studienzentren eingeschlossen (12). Die Studienteilnehmer wurden randomisiert zu (1) drei RTS,S-Impfungen im Abstand von 4 Wochen, plus eine RTS,S-Booster-Impfung 18 Monate später, (2) drei RTS,S-Impfungen im Abstand von 4 Wochen, plus eine Vergleichsimpfung 18 Monate später, und (3) Vergleichsimpfungen zu allen vier Impfterminen.

Als Vergleichsimpfungen fungierten ein Meningokokkenimpfstoff bei Säuglingen und ein Tollwut-Impfstoff bei Kleinkindern. Die Applikation der Impfungen erfolgte bei Säuglingen parallel zur Gabe der WHO-empfohlenen Routine-Impfungen (DTP, Hep B, Hib). Die Ergebnisse der klinischen Studien lassen sich wie folgt zusammenfassen.

Effektivität: Zum prä-definierten primären Endpunkt 12 Monate nach der dritten Impfstoffdosis betrug die Effektivität gegen Malariaerkrankung 31 % bei Säuglingen und 66 % bei Kleinkindern (13,14). Die Effektivität – mit/ohne Booster-Dosis – war dann nach 38 Monaten bei Säuglingen auf 18 % und 26 % sowie nach 48 Monaten bei Kleinkindern auf 28 % und 36 % gesunken; die Effektivität gegen komplizierte Malaria betrug nach 48 Monaten bei Kleinkindern mit Booster-Dosis 32 % (11,15). Bei der Langzeit-Beobachtung in einem Studienzentrum Ost-Afrikas wurde die Effektivität 5–7 Jahre nach Beginn der Impfung negativ (16).

Risiken: Die RTS,S-Impfung war mit einem erhöhten Risiko für Fieberkrämpfe (2/1000 RTS,S-Impfdosen im Vergleich zu 0.5/1000 Vergleichsdosen), für Meningitis (123 Fälle in den beiden RTS,S-Gruppen im Vergleich zu 33 in der Vergleichsgruppe) sowie für die Entwicklung einer zerebralen Malaria (54 Fälle in den beiden RTS,S-Gruppen im Vergleich zu 16 in der Vergleichsgruppe) assoziiert (11).

Die RTS,S-Impfung war insbesondere auch mit einem erhöhten Risiko für Mortalität assoziiert; insgesamt wurden 306 Todesfälle beobachtet, 218 in den beiden RTS,S-Gruppen und 88 in der Vergleichsgruppe (Risk-Ratio 1.24, 95 % CI 0.97–158) (17). Dies ging mit einer signifikanten Über-Sterblichkeit bei weiblichen Studienteilnehmern einher, bei denen 123 Todesfälle in den beiden RTS,S-Gruppen und 33 in der Vergleichsgruppe auftraten (Risk-Ratio 1.91, 95 % CI 1.30–2.79) (17).

Diskussion

Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass RTS,S bei Kindern in Endemiegebieten nur einen geringen und kurzlebigen Schutz gegen die Malaria tropica bewirkt, und dass langfristig sogar eine höhere Inzidenz der Malaria („Rebound“-Phänomen) in den geimpften Populationen zu befürchten ist (2). Daneben gibt es ernste Hinweise auf höhere Nebenwirkungs- und Sterblichkeitsraten bei den Teilnehmern in den Interventionsarmen der bisherigen Studien, die möglicherweise durch unspezifische Effekte des RTS,S-Impfstoffes auf das Immunsystem der betroffenen Kinder erklärt werden können (18–20).

RTS,S wurde von der Europäischen Arzneimittelagentur positiv evaluiert (21). Die Weltgesundheitsorganisation ist allerdings aufgrund der vorliegenden widersprüchlichen Daten zur Sicherheit und Effektivität des Impfstoffes zurückhaltend und bereitet momentan Bevölkerungs-basierte RTS,S-Pilot-Studien in 3–5 endemischen Ländern Afrikas vor (21).

Ähnlich wie bei den früheren kontroversen Debatten um die Risiken des Einsatzes von Malaria-Chemoprophylaxe und von Insektizid-behandelten Mosquitonetzen zum Schutz von Kindern in Malaria-Hochendemiegebieten werden erst Langzeitstudien, bei denen auch der Effekt der Intervention auf die Gesamtsterblichkeit erfasst wird, zeigen, ob bei dem Einsatz dieses ersten verfügbaren Malariaimpfstoffes der Nutzen oder die Risiken für die betroffenen Bevölkerungen überwiegen (2).

Prof. Dr. med. Olaf Müller

Institut für Public Health,
Universitätsklinikum,
Ruprecht Karls Universität Heidelberg,
Im Neuenheimer Feld 324,
69120 Heidelberg

Literatur

1. WHO: World Malaria Report 2015. World Health Organization 2015; Geneva, ISBN: 9789241565158.

2. Müller O: Malaria in Africa: Challenges for Control and Elimination in the 21 st Century. Peter Lang Verlag 2011; Frankfurt, ISBN: 9783631597927.

3. Müller O: Internationale Gesundheit: Vision einer Welt ohne Malaria. Deutsches Ärzteblatt 2009; 106: 807–8.

4. Newby G, Bennett A, Larson G, et al.: The path to eradication: a progress report on the malaria-eliminating countries. Lancet 2016; 387: 1775–84

5. Hemingway J, Ranson H, Magill A, et al.: Averting a malaria disaster: will insecticideresistance derail malaria control? Lancet 2016; 387: 1785–88

6. White N, Pukrittayakamee S, Hien TT, et al.: Malaria. Seminar. Lancet 2014; 383: 723–35

7. Cohen J, Nussenzweig V, Vekemans J, Leach A: From the circumsporozoite protein to the RTS,S/AS candidate vaccine. Human Vaccines 2010; 6: 90–96

8. Bojang KA, Milligan PJ, Pinder M, et al.: Efficacy of RTS,S/AS02 malaria vaccine against Plasmodium falciparum infection in semi-immune adult men in The Gambia: a randomised trial. Lancet 2001; 358: 1927–34

9. Alonso PL, Aponte J, Aide P, et al.: Efficacy of the RTS,S/AS02A vaccine against Plasmodium falciparum Infection and disease in young African children: randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 1411–20

10. Aponte J, Aide P, Renom M, et al.: Safety of the RTS,S/AS02D candidate malaria vaccine in infants living in a highly endemic area of Mozambique: a double blind randomise controlled phase I/IIb trial. Lancet 2007; 370: 1543–1551

11. RTS,S Clinical Trial Partnership: Efficacy and safety of RTS,S/AS01 malaria vaccine with or without a booster dose in infants and children in Africa: final results of a phase 3, individually randomised, controlled trial. Lancet 2015; 386: 31–45

12. Leach A, Vekemans J, Lievens M, et al.: Design of a phase III multicenter trial to evaluate the efficacy of the RTS,S/AS01 malaria vaccine in children across diverse transmission settings in Africa. Malaria Journal 2011; 10: 224

13. RTS,S Clinical Trial Partnership: First results of phase 3 trial of RTS,S/AS01 malaria vaccine in African children. N Engl J Med 2011; 365: 1863–75

14. RTS,S Clinical Trial Partnership: A Phase 3 Trial of RTS,S/AS01 Malaria Vaccine in African Infants. N Engl J Med 2012; 367: 2284–95

15. RTS,S Clinical Trial Partnership: Efficacy and Safety of the RTS,S/AS01 Malaria Vaccine during 18 Months after Vaccination: A Phase 3 Randomized, Controlled Trial in Children and Young Infants at 11 African Sites. PLoS Med 2014; 11e 1001685.

16. Olotu A, Fegan G, Wambua J, et al.: Seven-Year Efficacy of RTS,S/AS01 Malaria Vaccine among Young African Children. N Engl J Med 2016; 374: 2519–29

17. Klein SL, Shann F, Moss WJ, Benn CS, Aaby P: RTS,S Malaria Vaccine and Increased Mortality in Girls. mBio 2016; 7: e00514–16

18. Müller O, Tozan Y, Becher H: RTS,S/AS01 malaria vaccine and child mortality. Lancet 2015; 386: 1736

19. Müller O, Becher H: Unspezifische Effekte von Impfungen: Epidemiologische Evidenz und Bedeutung für Global Health. Deutsches Ärzteblatt 2015; 41: A1666–68.

20. Gessner BD, Wraith DC, Finn A: CNS infection safety signal of RTS,S/AS01 and possible association with rabies vaccine. Lancet 2016; 387: 1376

21. Clemens J & Moorthy V: Implementation of RTS,S/AS01 Malaria Vaccine – The Need for Further Evidence. N Engl J Med 2016; 374: 2596–97 über QR-Code.