ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Diabetologie 2/2016Diabetes und Osteoporose: Verzweigtes Zusammenwirken

SUPPLEMENT: Perspektiven der Diabetologie

Diabetes und Osteoporose: Verzweigtes Zusammenwirken

Dtsch Arztebl 2016; 113(43): [20]; DOI: 10.3238/PersDia.2016.10.28.05

Fassbender, Walter Josef; Willmann, Birgit

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes beobachtet man einen verminderten Knochenumbau bei normaler oder leicht erhöhter Knochendichte, jedoch minderer Stabilität.

Die Regulierung des Knochenstoffwechsels
Die Regulierung des Knochenstoffwechsels
Abbildung 1
Die Regulierung des Knochenstoffwechsels

Zwischen den beiden Volkskrankheiten Diabetes mellitus und Osteoporose wurde bislang kein unmittelbarer Zusammenhang gesehen. Da die Zahl der Neuerkrankungen in den letzten Jahren zugenommen hat und die Komplexität der Krankheiten für die betroffenen Menschen eine erheblich verschlechterte Lebensqualität und verkürzte Lebensdauer bedeuten, stellt sich die dringende Frage nach den Gründen dieser Entwicklung und möglicher Zusammenhänge zwischen beiden Erkrankungen.

Anzeige

Osteoporose

An Osteoporose leiden bundesweit bislang ungefähr 6 Millionen Menschen bei einer geschätzten Zahl von knapp einer Millionen Neuerkrankter pro Jahr, von denen die Hälfte bereits eine osteoporotische Fraktur erlitten hat (1). Die systemische Skeletterkrankung geht mit einer verminderten Knochenmasse, verschlechterten Mikroarchitektur des Knochengewebes und damit einer erhöhten Frakturgefahr einher. Das Frakturrisiko nimmt außerdem mit fortschreitendem Lebensalter zu und das Erleiden einer Fraktur führt vor allem im darauf folgenden Jahr zu einem signifikanten Anstieg der Mortalität.

Ursächlich für die Osteoporose ist ein Missverhältnis zwischen Osteoklasten- und Osteoblastentätigkeit als Ausdruck eines gestörten Knochenstoffwechsels. Dieser wird durch den Calcium-/Phosphathaushalt mit Hilfe der systemischen Hormone Vitamin D, Parathormon, Calcitonin und ihrer Mediatoren reguliert. Hauptrisikogruppen sind postmenopausale Frauen, ältere Menschen, Patienten mit Cortisondauertherapie und zunehmend auch Männer.

Die primäre Osteoporose ist eine vererbte, durch Umwelt und Lebensweise beeinflussbare Erkrankung. Die wichtigsten Ursachen sind einerseits altersbedingte Stoffwechselveränderungen (unter anderem verminderte Vitamin-D-Synthese in der Haut, verschlechterte Aufnahme von Calcium und Vitamin D, Abnahme der Sexualhormonspiegel, Abnahme von Wachstumshormon) und andererseits Aspekte der Lebensführung wie Fehlernährung, Bewegungsmangel, Untergewicht, Nikotin- und übermäßiger Alkoholkonsum.

Die Entwicklung einer sekundären Osteoporose hängt hingegen von der Grunderkrankung ab.

Der wissenschaftliche Blickwinkel hat sich geändert

Diabetes mellitus bezeichnet ein Hyperglykämiesyndrom mit begleitenden komplexen Veränderungen des Eiweiß- und Fettstoffwechsels sowie des Knochenstoffwechsels. Auslösende Faktoren des Typ-2-Diabetes sind unter anderem chronische Fehlernährung mit zum Beispiel fettreichem Essen, zuckerhaltigen Lebensmitteln und Getränken, Bewegungsmangel und Übergewicht. Mögliche Auswirkungen einer Fettleibigkeit und eines Diabetes mellitus auch auf das Skelettsystem wurden lange Zeit nicht vertieft betrachtet, da man Knochenveränderungen stets aus dem Blickwinkel eines Ungleichgewichts kalziumabhängiger Hormone sah. Da jedoch immer mehr Menschen auch in jüngeren Jahren bereits eine Fettleibigkeit ausbilden, einen Diabetes mellitus entwickeln und osteoporotische Frakturen erleiden, hat sich der wissenschaftliche Blickwinkel geändert und die Frage nach einem Zusammenhang dieser Krankheitsbilder aufgeworfen.

BMI nicht alleiniges Maß zum Abschätzen der Knochengesundheit

Grundsätzlich ist ein erniedrigtes Körpergewicht mit einem erhöhten Frakturrisiko (z. B. Hüftfrakturen) assoziiert, während Adipositas mit einer hohen kortikalen Knochenmasse, also der Idee von Knochengesundheit einhergeht. Jedoch ist nicht die Adipositas als solche verantwortlich für eine verbesserte Knochenqualität, vielmehr entscheiden die Umstände, die zu ihr geführt haben darüber, ob es sich um positive oder negative Auswirkungen auf den Knochenstoffwechsel handelt.

In fortgeschrittenem Lebensalter, der Postmenopause, bei Kindern oder durch eine Glucocorticoidtherapie hervorgerufen, hat Fettleibigkeit nachweislich zum Beispiel einen negativen Effekt für das Skelettsystem. Fettleibigkeit ist auch ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Insulinresistenz und damit der Entstehung eines Diabetes mellitus.

Es ist auch bekannt, dass die Lokalisation des Fettgewebes entscheidend ist. Das viszerale Fett hat durch Produktion und Ausschüttung von Zytokinen einen unmittelbar schädigenden Einfluss auf die Mikroarchitektur des Knochens. Vor diesem Hintergrund verwundert es nicht, dass es auch Studienergebnisse gibt, nach denen sowohl Typ-1- als auch Typ-2-Diabetiker eine erniedrigte Knochenumbaurate aufweisen und sehr fettleibige Typ-2-Diabetiker ein erhöhtes Frakturrisiko haben (7). Daraus muss geschlossen werden, dass das Körpergewicht beziehungsweise der BMI nicht alleiniges Maß zum Abschätzen der Knochengesundheit sein kann.

Diabetes mellitus und Osteoporose

Wenngleich osteoporotische Frakturen bislang wegen der umfangreichen, teils schwierigen Diagnostik nicht als Begleitfaktoren eines Diabetes mellitus gewertet und lange übersehen wurden (4), hat die zunehmende Zahl an Diabetes erkrankter Patienten und die steigende Inzidenz osteoporotischer Frakturen zu einem Umdenken geführt. Zur Bestimmung des Frakturrisikos bei Diabetes sollten die in der Osteoporosediagnostik verwendeten Verfahren genutzt werden (unter anderem: Knochendichtemessung, „fracture assessment tools“, eventuell Bestimmung der Knochenumbauparameter).

Werden die beschriebenen diagnostischen Methoden angewendet, zeigt sich beim Typ-2-Diabetes ein verminderter Knochenumbau bei normaler oder leicht erhöhter Knochendichte, jedoch minderer Stabilität. Das bedeutet, dass ein Typ-2-Diabetes mit einem erhöhten Risiko für eine osteoporotische Fraktur einhergeht, auch wenn die Knochendichtemessungen unauffällig sind (2). (Ursächlich mag hier auch sein, dass die normale Expression von ATP P2-Rezeptoren [P2R] und der kalziumabhängige Signalweg für die ATP-Freisetzung durch permanent erhöhte Blutzuckerwerte ermüden und den ATP-abhängigen Signalweg für Osteozyten und damit die Knochengesundheit beeinträchtigen [8].)

Diabetes mellitus ist eine ernstzunehmende Erkrankung, die die gesamte Stoffwechsellage ins Ungleichgewicht bringt und erheblichen negativen Einfluß auf die Knochengesundheit hat, eine erhöhte Frakturgefahr und schlechtere Frakturheilung nach sich zieht.

Sowohl beim Typ-1- als auch Typ-2-Diabetes mellitus bedeuten die Hyperglykämien eine vermehrte Glykierung. Diese unkontrollierten nichtenzymatischen Reaktionen von Glukose mit körpereigenen Proteinen führen zur vermehrten Anreicherung von AGE („advanced glycation end products“) (11), wie beispielsweise dem HbA1c als Endprodukt der Glykierung von Hämoglobin.

Längerfristig und insbesondere bei erhöhten Blutzuckerwerten haben AGE eine zellschädigende Wirkung. Die vermehrte Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies durch den oxidativen Stress und Inflammationsprozesse sind weitere Folgen einer fortgeführten hyperglykämen Stoffwechsellage (7).

Typ-1- und Typ-2-Diabetes verursachen also durch entzündungsähnliche Prozesse eine vermehrte Apoptose von Osteoblasten und verminderte Produktion osteoblastenstimulierender Faktoren (10, 11).

Auch wenn der Signalweg bislang nicht gänzlich geklärt ist, konnte in Tierversuchen ergänzend gezeigt werden, dass der kontrollierte Zelltod von Osteozyten (Apoptose) zum intrakortikalen Knochenumbau führt. Es wird vermutet, dass die Ausschüttung von ATP über Öffnung von Pannexinkanälen als Ortungssignal für Phagozyten dient. Dies könnte bedeuten, dass die Aktivierung von Pannexinkanälen die Apoptose von Osteozyten in ermüdetem Knochen steuern und die RANKL-Produktion benachbarter Osteozyten stimulieren, so dass ATP vermutlich ein entscheidender Mediator im Signalweg ist (9).

Wir wissen heute aber auch, dass nicht nur fortgeführte Hyperglykämien negative Auswirkungen auf die Knochengesundheit haben. Die bei Typ-2-Diabetikern im Gegensatz zu Typ-1-Diabetikern deutlich verminderten Knochenumbauparameter sind auch auf akute Blutzuckerveränderungen zurückzuführen, die über das OPG-RANK-Ligand-System schädlichen Einfluss auf die Knochengesundheit bei Diabetikern nehmen (5).

Für die resultierende gesteigerte Mineralisierung der Knochenmatrix sind vermutlich unter anderem Veränderungen von kollagenen Faktoren, IGF-1 und Sclerostin mitverantwortlich (6), Längsschnittstudien zu dieser Theorie stehen jedoch noch aus.

Adipositas, Diabetes mellitus und Osteoporose

Die Gründe für das zwar offensichtliche, aber sehr verzweigte Zusammenwirken von Adipositas, Diabetes mellitus und Osteoporose sind zum heutigen Zeitpunkt noch nicht ausreichend geklärt.

Neben den bereits genannten Gründen spielt wohl auch die gemeinsame Entwicklungsgeschichte hormonaktiver Adipozyten und Osteoblasten aus mesenchymalen Stammzellen eine wichtige Rolle.

Fettzellen bilden und sezernieren die Gewebshormone Leptin und Adiponectin. Leptin reguliert durch Steuerung des Hunger- und Sättigungsgefühls den Energiehaushalt. Eine Mutation des Leptingens führt beispielsweise zu erhöhten Leptinspiegeln, erhöhtem Appetit und pathologischer Fettsucht (endokrin bedingte Adipositas). Der zentral steuernde Kern für das Leptin liegt nach Erkenntnissen aus Tierversuchen mit Mäusen im ventromedialen Hypothalamus. Jedoch kann Leptin scheinbar auch in anderen Hirn-arealen wirksam agieren. Hemmt man zum Beispiel die Serotoninproduktion, können damit die negativen Auswirkungen eines Leptinmangels für Knochenstoffwechsel und Knochendichte rückgängig gemacht werden. Eine indirekte Regulation erfolgt auch über die Aktivierung des sympathischen Nervensystems. Periphere Wirkmechanismen sind

  • die Erhöhung der Insulinsensitivität (möglicherweise durch IGFBP-2) und
  • das Ausbilden von Leptinrezeptoren auf Osteoblasten, wodurch vermutlich direkter Einfluss auf die Osteoblastendifferenzierung und damit die Knochengesundheit genommen wird.

Das Zusammenspiel von zentraler und peripherer Wirkweise hängt vermutlich auch davon ab, welche Serumkonzentration von Leptin vorliegt. Letztendlich sind diese Zusammenhänge zurzeit noch nicht vollständig verstanden (3). Adiponectin wirkt in vielfältiger Weise auf den Glukose- und Fettstoffwechsel. Es erhöht die Sensibilität der Zielzellen für Insulin und führt bei Fehlsteuerungen zur Entstehung des metabolischen Syndroms. Dementsprechend ist der Zusammenhang zwischen niedrigen Adiponectinspiegeln und der Entwicklung eines Typ-2-Diabetes wissenschaftlich belegt.

Osteoblasten produzieren das Peptidhormon Osteocalcin. Es fördert die Adiponectinproduktion, erhöht die Empfindlichkeit von Muskeln und Fettzellen für Insulin und erhöht die Anzahl der β-Zellen des Pankreas und damit die Ausschüttung von Insulin. Weiterhin führt Osteocalcin zu einer unmittelbaren Reduktion der Fettmasse.

Nicht nur Knochenzellen weisen eine hohe hormonelle Aktivität mit Beteiligung an verschiedensten Stoffwechselvorgängen auf, auch Fettzellen sind durch Ausschüttung von Gewebshormonen in die Stoffwechselprozesse des menschlichen Körpers eingebunden und scheinen in Ursache und Wirkung sehr eng miteinander vernetzt zu sein. Während Leptin eine positive Wirkung auf die Knochengesundheit hat, ist das bereits erwähnte, stoffwechselaktive viszerale Fett durch Sekretion von Zytokinen und Adipokinen eine negative Einflussgröße für die Mikroarchitektur des Knochens und geht mit einer Erhöhung der Frakturgefahr einher.

Der Verlust der trabekulären Knochenstruktur zeichnet sich auch durch eine zunehmende Infiltration des Knochenmarkraumes mit Fettzellen und gleichzeitiger Verdrängung der Osteoblasten aus. Diese Veränderung beobachtet man auch häufig bei einer sekundären Osteoporose und stellt in diesem Zusammenhang zusätzlich eine Aktivitätserhöhung sogenannter PPARγ-Rezeptoren fest, die mit osteoporotischen Knochenveränderungen assoziiert ist. Lange Zeit wurden zur Behandlung des Typ-2-DM auch Thiazolidindione, auch bekannt als Glitazone, eingesetzt.

Die heute zur antidiabetischen Behandlung nicht mehr zugelassenen Glitazone führen über agonistische Wirkung an den PPAR-Rezeptoren zur Sensibilisierung der Zielzellen für Insulin und bewirken damit eine verbesserte Glukoseaufnahme. Neben der Kontrolle des Blutzuckerspiegels bewirkt dieses Antidiabetikum aber auch eine Verdrängung der Osteoblasten aus dem Knochenmarksraum (adipogene anstatt osteogene Differenzierung) und eine zunehmende Besiedelung mit Fettzellen wie beim Typ-2-DM. Dadurch unterdrücken sie die Osteoblastendifferenzierung und erhöhen das Frakturrisiko.

Fazit

  • Adipositas, Diabetes mellitus und Osteoprose sind keine singulären Erscheinungen, sondern eingebettet in ein multifaktorielles Krankheitsgeschehen.
  • Die Klärung der vielfältigen Abhängigkeiten und Wirkmechanismen zwischen Glukose-, Fettstoffwechsel und Knochenstoffwechsel ist nicht nur von hohem wissenschaftlichen Interesse; es bedeutet vor allem für Patienten und Behandelnden einen wichtigen Schritt auf dem Weg der Prävention und Therapie beider Erkrankungen.

DOI: 10.3238/PersDia.2016.10.28.05

Prof. Dr. med. Walter Josef Fassbender, M.Sc.

FMH Endokrinologie/Diabetologie, FAMH Klinische Chemie

medica – Medizinische Laboratorien Dr. F. Käppeli AG, Zürich

Birgit Willmann

Ärztin für Arbeitsmedizin; ias Aktiengesellschaft,
ein Unternehmen der ias-Gruppe

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4316

1.
Hadji P, Klein S, Gothe H, et al.: The epidemiology of osteoporosis-Bone Evaluation Study (BEST): an analysis of routine health insurance data. Dtsch Arztebl Int 2013; 110 (4): 52–7. DOI: 10.3238/arztebl.2013.0052 VOLLTEXT
2.
Botella M, Varo C, Escalada SM, Calleja C: The diabetic paradox: Bone mineral density and fracture in type 2 diabetes. Endocrinol Nutr 2016; pii: S1575–0922(16)30091–2. doi: 10.1016/j.endonu.2016.06.004 CrossRef
3.
Leidig-Bruckner G, Ziegler R: Diabetes mellitus a risk for osteoporosis? Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001; 109 (2): S493–514. PMID: 11460594. DOI: 10.1055/s-2001–18605 CrossRef
4.
Botushanov NP, Orbetzova MM: Bone mineral density and frac-ture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus. Folia Med (Plovdiv) 2009; 51 (4): 12–7. PMID: 20232652.
5.
Starup-Linde J, Lykkeboe S, et al.: Differences in biochemical bone markers by diabetes type and the impact of glucose. Bone 2016; 83: 149–55. doi: 10.1016/j.bone.2015.11.004 CrossRef
6.
Starup-Linde J, Vestergaard P: Biochemical bone turnover markers in diabetes mellitus – a systematic review. Bone 2016; 82: 69–78. doi: 10.1016/j.bone.2015.02.019 CrossRef
7.
Starup-Linde J: Diabetes, Biochemical Markers of Bone Turnover, Diabetes Control, and Bone. Front Endocrinol (Lausanne) 2013; 4: 21. doi: 10.3389/fendo.2013.00021. PMCID: PMC3591742 CrossRef
8.
Seref-Ferlengez Z, Maung S, Schaffler MB, Spray DC, Suadicani SO, Thi MM: P2X7R-Panx1 Complex Impairs Bone Mechanosignaling under High Glucose Levels Associated with Type-1 Diabetes. PLoS One 2016; 11 (5): e0155107. doi: 10.1371/journal.pone.0155107 CrossRef
9.
Cheung WY, Fritton JC, Morgan SA, et al.: Pannexin-1 and P2X7-Receptor Are Required for Apoptotic Osteocytes in Fatigued Bone to Trigger RANKL Production in Neighboring Bystander Osteocytes. J Bone Miner Res 2016; 31 (4): 890–9. doi: 10.1002/jbmr.2740. Epub 2016 Jan 20 CrossRef
10.
Jiao H, Xiao E, Graves DT: Diabetes and Its Effect on Bone and Fracture Healing. Curr Osteoporos Rep 2015; 13 (5): 327–35. doi: 10.1007/s11914–015–0286–8 CrossRef
11.
Yan W, Li X: Impact of diabetes and its treatments on skeletal diseases. Front Med 2013; 7 (1): 81–90. doi: 10.1007/s11684–013–0243–9 CrossRef
Die Regulierung des Knochenstoffwechsels
Die Regulierung des Knochenstoffwechsels
Abbildung 1
Die Regulierung des Knochenstoffwechsels
1.Hadji P, Klein S, Gothe H, et al.: The epidemiology of osteoporosis-Bone Evaluation Study (BEST): an analysis of routine health insurance data. Dtsch Arztebl Int 2013; 110 (4): 52–7. DOI: 10.3238/arztebl.2013.0052 VOLLTEXT
2.Botella M, Varo C, Escalada SM, Calleja C: The diabetic paradox: Bone mineral density and fracture in type 2 diabetes. Endocrinol Nutr 2016; pii: S1575–0922(16)30091–2. doi: 10.1016/j.endonu.2016.06.004 CrossRef
3.Leidig-Bruckner G, Ziegler R: Diabetes mellitus a risk for osteoporosis? Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001; 109 (2): S493–514. PMID: 11460594. DOI: 10.1055/s-2001–18605 CrossRef
4.Botushanov NP, Orbetzova MM: Bone mineral density and frac-ture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus. Folia Med (Plovdiv) 2009; 51 (4): 12–7. PMID: 20232652.
5.Starup-Linde J, Lykkeboe S, et al.: Differences in biochemical bone markers by diabetes type and the impact of glucose. Bone 2016; 83: 149–55. doi: 10.1016/j.bone.2015.11.004 CrossRef
6.Starup-Linde J, Vestergaard P: Biochemical bone turnover markers in diabetes mellitus – a systematic review. Bone 2016; 82: 69–78. doi: 10.1016/j.bone.2015.02.019 CrossRef
7.Starup-Linde J: Diabetes, Biochemical Markers of Bone Turnover, Diabetes Control, and Bone. Front Endocrinol (Lausanne) 2013; 4: 21. doi: 10.3389/fendo.2013.00021. PMCID: PMC3591742 CrossRef
8.Seref-Ferlengez Z, Maung S, Schaffler MB, Spray DC, Suadicani SO, Thi MM: P2X7R-Panx1 Complex Impairs Bone Mechanosignaling under High Glucose Levels Associated with Type-1 Diabetes. PLoS One 2016; 11 (5): e0155107. doi: 10.1371/journal.pone.0155107 CrossRef
9.Cheung WY, Fritton JC, Morgan SA, et al.: Pannexin-1 and P2X7-Receptor Are Required for Apoptotic Osteocytes in Fatigued Bone to Trigger RANKL Production in Neighboring Bystander Osteocytes. J Bone Miner Res 2016; 31 (4): 890–9. doi: 10.1002/jbmr.2740. Epub 2016 Jan 20 CrossRef
10.Jiao H, Xiao E, Graves DT: Diabetes and Its Effect on Bone and Fracture Healing. Curr Osteoporos Rep 2015; 13 (5): 327–35. doi: 10.1007/s11914–015–0286–8 CrossRef
11.Yan W, Li X: Impact of diabetes and its treatments on skeletal diseases. Front Med 2013; 7 (1): 81–90. doi: 10.1007/s11684–013–0243–9 CrossRef

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema