Diabetesassoziierte Hauterkrankungen: Verkannte Dermatosen

Bei mehr als 30 Prozent aller Menschen mit Diabetes treten im Krankheitsverlauf pathologische Hautveränderungen auf. Die Pathomechanismen sind noch nicht für alle Erkrankungen geklärt.

Diabetes mellitus ist die häufigste endokrine Erkrankung mit stetig wachsender Prävalenz. Durch die Erkrankung kommt es nach und nach zu Veränderungen in allen Organen, wobei mehr als ein Drittel der Diabetiker im Laufe der Erkrankung Hautveränderungen unterschiedlichster Ausprägung entwickeln. Hautveränderungen können auch erste klinische Zeichen einer sich manifestierenden diabetischen Stoffwechsellage sein. Diabetes mellitus kann die Haut durch primär diabetesinduzierte Veränderungen des Hautmetabolismus, aber auch durch assoziierte Komplikationen wie Vaskulopathien und Neuropathien beeinflussen.

Vor allem die hyperglykämieinduzierte, nichtenzymatische Glykierung von Zellstrukturen spielt nach heutigem Verständnis in der Pathogenese diabetischer Komplikationen eine entscheidende Rolle. Durch die Anhäufung glykierter Proteine und Aminosäuren kommt es zu einer Störung der intrazellulären Signalkaskaden, woraus sich eine Funktionsstörung von Keratinozyten und Fibroblasten hinsichtlich Proliferation, Differenzierung und Migration entwickelt (1), die unter anderem zu einer gestörten Barrierefunktion und einer verzögerten Wundheilung zum Ausdruck kommt. Es wurden unter anderem eine verminderte Synthese von Kollagen 1, eine funktionelle Beeinträchtigung der Proliferation und Adhäsion der diabetischen endothelialen Zellen sowie eine relative Abnahme der VEGF-Sekretion durch mesenchymale Stammzellen und Wundfibroblasten festgestellt (2–4). Fettstammzellen diabetischer Mäuse zeigten eine deutliche Abnahme des adipogenen und osteogenen Differenzierungspotenzials (5).

Für eine grobe Zusammenfassung der bei Diabetikern auftretenden Hautveränderungen siehe Kasten.

Kasten

Hautveränderungen bei Diabetes mellitus

1. Hautreaktionen im Rahmen der Diabetestherapie

Allergische Arzneireaktionen (6): Alle bei der Diabetestherapie eingesetzten Medikamente – sowohl die oralen Antidiabetika (z. B. Sulfonylharnstoffe, Metformin) als auch die Insulinpräparate – können allergische Reaktionen sowohl vom Soforttyp (Urtikaria, Quincke-Ödem) als auch vom verzögerten Typ (Vasculitis allergica, Erythema multiforme, makulopapulöse Exantheme) bis hin zu schweren blasenbildenden Erscheinungsformen auslösen. Diese können naturgemäß auch bei Verwendung von Süßstoffen wie auch durch die aufgrund von Begleiterkrankungen eingesetzten Medikamente entstehen. Des Weiteren können vor allem Sulfonylharnstoffe photoallergische Reaktionen verursachen.

Hautreaktionen auf Insulin (6–7): Lokale Reaktionen nach subkutaner Insulinapplikation in Form von Pruritus, Erythemen und Indurationen sind selten. Durch Einführung hochgereinigter humaner Insulinpräparate und neuer Applikationssysteme hat die Inzidenz deutlich abgenommen. Eine klassische, wenn auch seltene Nebenwirkung der Insulintherapie ist eine umschriebene Fettgewebsdystrophie (in der Regel Atrophie, sehr selten Hypertrophie) im Bereich der Insulininjektionsstellen. Eine immunologische Reaktion im Fettgewebe wird angenommen, obwohl klinische Entzündungszeichen in der Regel fehlen. Die Veränderungen manifestieren sich in den ersten zwei Jahren nach Therapiebeginn. Prophylaktisch wird ein ständiger Wechsel der Injektionsstelle sowie gegebenenfalls ein Wechsel des Insulinpräparates empfohlen.

2. Hautinfektionen

Die gestörte Barrierefunktion, die hohe Glukosekonzentration in der Epidermis sowie das gestörte Immunsystem erleichtern die Invasion und Ausbreitung von Bakterien und Pilzen. Infektionen durch Bakterien und Pilze werden bei jedem zweiten Diabetiker beobachtet. Insbesondere bei rezidivierenden bakteriellen Infektionen wie Follikulitiden, Abszessen, Erysipelen, Impetigo contagiosa und ausgedehnten Pilzinfektionen sollte immer an Diabetes mellitus gedacht und ein adäquates Screening eingeleitet werden. Etwa ein Viertel der Diabetiker zeigen klinische Zeichen einer Candidainfektion. Insbesondere bei Frauen können chronisch rezidivierende vulvovaginale Candidosen Zeichen einer diabetischen Stoffwechsellage sein (6). Pilzinfektionen der Nägel sind in der Gesamtbevölkerung ein häufiges Phänomen und für den Nichtdiabetiker häufig eher ein kosmetisches als ein medizinisches Problem. Beim Diabetiker können pilzbefallene verdickte Nagelplatten bei gleichzeitigem Vorliegen einer fortgeschrittenen peripheren arteriellen Verschlusskrankheit die ohnehin angeschlagenen feinen Gefäße des Nagelbettes komprimieren und so letztlich zu einer Nekrose des Nagelbettes führen – der erste Schritt zum diabetischen Fußsyndrom! Der alleinige Hautbefall im Fußbereich ist ebenfalls gefährlich, da die Pilze die Hautbarriere weiter schädigen und so eine bakterielle Invasion erleichtern. Aus dem bisher Gesagten folgt, dass die Behandlung einer Pilzinfektion der Haut und der Nägel im Fußbereich beim Diabetiker von enormer medizinischer Bedeutung ist.

3. Diabetesassoziierte Hauterkrankungen

Pruritus diabeticorum (6, 8–9): Hauttrockenheit und Juckreiz sind bei über 30 % der Diabetiker anzutreffen. Die Hauttrockenheit ist eine Folge einer Schweißdrüseninsuffizienz aufgrund einer Dysfunktion sympathischer Nerven, aber auch Folge einer ausgeprägten Polyurie. Zusätzlich findet sich eine verminderte Talgproduktion, was zu einer weiteren Störung der Hautbarriere führt. Kratzen führt in der Regel zu einer Verstärkung der Symptome. Die Therapie ist zugleich auch die Prophylaxe: Eine konsequente Anwendung von Hautpflegemitteln sowie die Vermeidung von zu häufigem Waschen.

Diabetische Dermopathie (10): Die Erkrankung wird bei bis zu 10 % der Diabetiker diagnostiziert. Klinisch finden sich multiple rötliche bis bräunliche rundliche atrophische Areale vor allem an den Unterschenkel-Streckseiten. Die Ursache ist unklar. Vermutet wird eine Mikroangiopathie sowie der Einfluss von Mikrotraumen. Histologisch finden sich Hyalineinlagerungen in den dermalen Gefäßen. Differenzialdiagnostisch kann auch an eine initiale Necrobiosis lipoidica (siehe nachfolgend) gedacht werden. Therapie: Einstellung der Grundkrankheit.

Diabetisches Sklerödem Typ Buschke (6, 11): Die Erkrankung ist insbesondere bei Diabetikern mit Typ 2 häufig anzutreffen (vor allem ältere Männer). Über Monate und Jahre kommt es durch Umbau- und Ablagerungsprozesse durch Glykierung zu einem schmerzlosen, wachsartigen Umbau vor allem der Dermis. In der Regel treten zunächst am Hals, nachfolgend mit Ausbreitung auf Gesicht, Thorax, Arme, Handflächen und schließlich Fingern (meist Kleinfinger) symmetrische, schmerzlose wachsartig verdickte Hautareale auf („Orangenhaut“, Abbildung 1). Je nach Ausprägung der Hautverdickung kann es zur Einschränkung der Gelenkmobilität und zu Kontrakturen kommen (Einschränkung der Armbeweglichkeit im Schulterbereich). Differenzialdiagnostisch müssen andere Ursachen eines Sklerödems (Paraproteinämien, Neoplasien) aber auch eine Sklerodermie ausgeschossen werden. In der Regel ist der Verlauf chronisch progredient. Therapeutisch ist die Einstellung der Grunderkrankung entscheidend. Als symptomatische Maßnahme hat das Zusammenwirken von langwelliger UVA-Strahlung mit einer photosensibilisierenden Substanz (PUVA-Therapie), aber auch die alleinige Anwendung von UVA1 zu einem Rückgang der Symptome geführt.

Abbildung 1

Sklerödem Typ Buschke bei einem 66-jährigen Typ- 2-Diabetiker: wachsartige Induration („Orangenhaut“) im Bereich des Nackens und der Schultern. Fotos: Derma am Biederstein

Diabetische Cheiropathie (11): Klinisch kommt es bei dieser seltenen Krankheitsentität wie beim Sklerödem Typ Buschke zu einer wachsartigen Verdickung der Haut im Bereich der Hände. Betroffen sind vor allem Finger und Handflächen. Im Verlauf der Erkrankung können aber auch die Unterarme und die Oberschenkel Veränderungen entwickeln, so dass hier eine Abgrenzung zum Sklerödem Typ Buschke Schwierigkeiten bereitet. Als Ursache werden eine Mirkroangiopathie, eine Störung der Kollagensynthese durch nichtentzymatische Kollagen-Glykierung sowie Muzin-Ablagerungen angesehen. Histologisch finden sich deutlich verdickte Kollagen-Schollen neben Muzin-Ablagerungen. Differenzialdiagnostisch muss eine Sklerodermie abgegrenzt werden. Die Erkrankung hat eine wichtige Indikatorfunktion, denn sie kann einem Diabetes mellitus auch vorausgehen. Ferner ist die diabetische Cheiropathie mit einem erhöhten Risiko für eine Retinopathie und Neuropathie assoziiert.

Necrobiosis lipoidica (6, 12–13): Es handelt sich um eine seltene granulomatöse chronische Dermatose unklarer Pathophysiologie. Als Ursache werden unter anderem eine entzündliche Mikroangiopathie sowie die Auswirkung erhöhter TNF-alfa-Spiegel vermutet. Die Fibroplasten zeigen einen abnormen Kollagenmetabolismus sowie einen gestörten Glukosetransport. Das Durchschnittsalter liegt nach neueren Statistiken bei etwas über 50 Jahren. Etwa 0,5–1 % der Diabetiker haben eine Necrobiosis lipoidica, aber 10–65 % der Necrobiosis-lipoidica-Patienten haben einen Diabetes mellitus! Die Ausprägung der Erkrankung ist unabhängig vom Schweregrad der diabetischen Entgleisung. Necrobiosis lipoidica ist auch mit anderen Erkrankungen assoziiert: essenzielle Hypertonie, Hashimoto-Thyreoiditis, Hypercholesterinämie, Übergewicht, Nikotinabusus, Asthma bronchiale, COPD.

Klinisch finden sich vor allem an den Unterschenkelstreckseiten (ca. 85 %) scharf begrenzte, unregelmäßig konfigurierte braun-gelbliche plattenförmige atrophische Herde (Abbildung 2). Als Komplikation treten bei 15–35 % der Patienten Ulzerationen auf. Sehr selten kann auf dem Boden einer sehr lange bestehenden Necrobiosis lipoidica ein Plattenepithelkarzinom entstehen. Differenzialdiagnostisch kommen Xanthogranulome, Granuloma anulare, Sarkoidose sowie tuberoserpiginöse Syphilide in Betracht. Der Verlauf ist chronisch. In etwa 10–20 % wird eine Spontanheilung nach 6–12 Jahren beobachtet. Therapeutisch kommen Ciclosporin A, Adalimumab, Fumarsäure sowie Kortikosteroide zum Einsatz. Die Behandlung der diabetischen Stoffwechsellage führt nicht regelmäßig zur Rückbildung der Veränderungen.

Abbildung 2

Necrobiosis lipoidica an typischer Lokalisation.

Bullosis diabeticorum (6, 10): Die Erkrankung ist sehr selten und tritt bei weniger als 1 % der Diabetiker auf. Aus ungeklärter Ursache treten vor allem an den Streckseiten der Unterschenkel und an den Fußrücken seröse, selten hämorrhagisch tangierte pralle Blasen ohne Entzündungszeichen der umgebenden Haut auf (Abbildung 3). Die Blasen sind relativ gut belastbar aufgrund der dicken Blasendecke. Histologisch findet sich eine junktionale Blasenbildung. Die Spontanheilung kann mehrere Wochen dauern. Durch Platzen der Blasen können lokale Infekte oder gar schlecht heilende Wunden entstehen. Therapeutisch sinnvoll ist die externe Applikation von Antiseptika sowie von Hydrokolloid-Pflastern. Die externe Anwendung von Glukokortikosteroiden wird kontrovers diskutiert. Nach der Abheilung können immer wieder Rezidive auftreten. Wichtig ist der Ausschluss immunologisch bedingter blasenbildender Erkrankungen.

Abbildung 3

Bullosis diabeticorum an typischer Lokalisation: pralle Blase mit robuster Blasendecke bei sonst unauffälliger Haut.

Eruptive Xantome (6, 14): Sie treten unter anderem im Rahmen einer sekundären Triglyzeridämie bei Patienten mit einem dekompensierten Diabetes mellitus, aber auch bei exzessivem Alkoholabusus auf. Klinisch finden sich vor allem an den Hüften, am Rücken und an den Streckseiten der Extremitäten rötlich-gelbliche, gruppiert stehende Papeln auf leicht erythematösem Grund. Therapie: Behandlung der Grunderkrankung, Exzision, Kürettage oder Lasertherapie.

Lichen ruber planus (6, 15–16): Im Rahmen eines Lichen ruber planus kommt es durch eine zelluläre Autoimmunreaktion gegen basale Keratinozyten (Analogie zur Graft-versus-Host-Erkrankung!) zur Ausbildung entzündlich geröteter und intensiv juckender schwach glänzender Papeln, die zu Aggregation neigen. In bis zu 50 % der Fälle ist auch die Mundschleimhaut betroffen (netzförmige weißliche Beläge an der Wangenschleimhaut). Auch die Nägel sind oft betroffen (Dystrophie). Etwa 25 % der Lichen-ruber-Patienten leiden an einem Diabetes mellitus, allerdings ist die Erkrankung auch mit Autoimmunkrankheiten und Hepatopathien (vor allem Hepatitis B und C) assoziiert. Nicht selten kommt es zur spontanen Rückbildung innerhalb von 6–12 Monaten. Beim oralen Lichen ruber wurde selten eine maligne Transformation beobachtet. Therapeutisch kommen Glukokortikosteroide, Acitretin, Cyclosporin A, Methotrexat, Azathioprin und PUVA zur Anwendung.

Acanthosis nigricans (6, 10, 17): Es finden sich unscharf begrenzte, flächige, schmutzig grau-bräunliche flache Keratosen in symmetrischer Verteilung vor allem im Bereich der Achselhöhlen sowie Hals- und Nackenpartien (Abbildung 4). Als Ursache wird ein erhöhter Insulinspiegel durch einen Defekt beziehungsweise ein Fehlen des Insulinrezeptors vermutet. In Analogie zum Insulin-growth-factor kommt es zu einer Keratinozytenproliferation. Acanthosis nigricans tritt hereditär bei insulinresistentem Diabetes mellitus (zusätzlich oft Hypertonie) auf. Die erworbene Form tritt häufig beim metabolischen Syndrom (Adipositas magna) auf, in seltenen Fällen ist sie aber auch mit Neoplasien (vor allem Adenokarzinome im Gastrointestinaltrakt) assoziiert, so dass beim Vorliegen der Erkrankung immer ein Ausschluss von Neoplasien erfolgen sollte. Als eine akrale Variante der Acanthosis nigricans werden die sogenannten „finger pebbles“ angesehen: eine Aussaat von winzigen flachen Papeln an den Streckseiten von Fingern und Zehen. Die Ausprägung kann in Abhängigkeit vom Blutzuckerspiegel zu- oder abnehmen.

Abbildung 4

Acanthosis nigricans

Vitiligo (Weißfleckenkrankheit) (6, 18): Vitiligo ist eine relativ häufige Hauterkrankung mit einer weltweiten Prävalenz von gut 0,5 %. Die Pathogenese ist multifaktoriell. Als Hauptursache werden zytotoxische Reaktionen gegen Melanozyten im Rahmen von Autoimmunprozessen sowie eine Erhöhung des intrazellulären H₂O₂-Spiegels angesehen. Eine Assoziation mit vielen Autoimmunerkrankungen wird vermutet. Gesichert ist nur eine etwa 30%-ige Assoziation mit Hashimoto-Thyreoiditis und Morbus Basedow. Selten tritt Vitiligo bei alleinigem Vorliegen eines Diabetes mellitus auf, wobei hier die Kausalität infrage gestellt wird. Klinisch finden sich scharf begrenzte weißliche Maculae. Die Therapie ist schwierig. Relevante Grunderkrankungen müssen suffizient eingestellt werden.

Yellow-Nail-Syndrom (6): Das Syndrom ist sehr selten, der Zusammenhang mit Diabetis mellitus fraglich. Es findet sich eine gelbliche bis grau-grünliche Verfärbung und Verdickung einzelner oder aller Nägel, wobei zum Syndromvollbild ein Lymphödem der Beine (ca. 80 %) sowie chronische Atemwegserkrankungen gehören. Die gelbliche Verfärbung der Nagelplatten wird möglicherweise durch nichtenzymatische Glukierung hervorgerufen. Häufiger tritt die Verfärbung als solitäres Symptom bei Diabetikern auf. Differenzialdiagnostisch kommt eine Onychomykose in Betracht. Eine spontane Besserung bis hin zur Vollremission wird nicht selten beobachtet. Therapeutisch finden Vitamin E und Fluconazol Anwendung.

Fazit

Letztlich zeigen fast alle Diabetiker erkrankungsassoziierte Hautveränderungen. Das Auftreten dieser Hautsymptome sollte deshalb zur Überprüfung des Glukosemetabolismus beziehungsweise zur Intensivierung der Diabetestherapie führen. Eine engmaschige Zusammenarbeit von Dermatologen und Endokrinologen ist wünschenswert, da sie eine Optimierung der Patientenversorgung mit sich bringt.

DOI: 10.3238/PersDia.2016.10.28.04

Dr. med. Dipl. chem. Alexander Konstantinow

Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie am Biederstein

Technische Universität München

Interessenkonflikt: Der Autor erklärt, dass die Deutsche Gesellschaft für Diabetologie Reisekosten für Vorträge erstattete.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4316

Literatur

1. Li M, Zhao Y, Hao H, et al.: Mesenchymal Stem cell-conditioned medium improves the proliferation and migration of keratino-cytes in a diabetes-like microenvironment. Int J Low Extrem Wounds 2015; 4: 73–86

2. El-Ftesi S, Chang EI, Longaker MT, Gurtner GC: Aging and diabetes impair the neovascular potential of adipose-derived stromal cells. Plast Reconstr Surg 2009; 123: 475–85

3. Thangarajah H, Yao D, Chang EI, et al.: The molecular basis for impaired hypoxia-induced VEGF expression in diabetic tissues. PNAS 2009; 106: 13505–10

4. Zgheib C, Hodges M, Hu J, et al.: Mechanisms of mesenchymal stem cell correction of the impaired biomechanical properties of diabetic skin: The role of miR-29a. Wound Rep Reg 2016; 24 (2): 237–46. Doi: 10.1111/wrr.12412

5. Rennert RC, Sorkin M, Januszyk M, et al.: Diabetes impairs the angiogenic potential of adipose-derived stem cells by selectively depleting cellular subpopulations. Stem Cell Res Ther 2014; 5 (3): 79. doi: 10.1186/scrt468

6. Behm B, Schreml S, Landthaler M, Babilas P: Skin signs in diabetes mellitus. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 26: 1203–11

7. Rose C: Erkrankungen des Fettgewebes. In: Plewig G, Landthaler M, Burgdorf WHC, Hertl M, Ruzicka T (eds): Braun-Falco’s Dermatologie, Venerologie und Allergologie, 6. Aufl. Heidelberg: Springer 2012; 1342

8. Seité S, Khemis A, Rougier A, Ortonne JP: Importance of treatment of skin xerosis in diabetes. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011; 25: 607–9

9. Stauder S: Pruritus und Prurigo. In: Plewig G, Landthaler M, Burgdorf WHC, Hertl M, Ruzicka T (eds): Braun-Falco’s Dermatologie, Venerologie und Allergologie, 6. Aufl. Heidelberg: Springer 2012; 539

10. Luger TA, Böhm M: Endokrinologische Erkrankungen. In: Plewig G, Landthaler M, Burgdorf WHC, Hertl M, Ruzicka T (eds): Braun-Falco’s Dermatologie, Venerologie und Allergologie, 6. Aufl. Heidelberg: Springer 2012; 1591

11. Kuhn A: Muzinosen. In: Plewig G, Landthaler M, Burgdorf WHC, Hertl M, Ruzicka T (eds): Braun-Falco’s Dermatologie, Venerologie und Allergologie, 6. Aufl. Heidelberg: Springer 2012; 1540

12. Jockenhöfer F, Kröger K, Klode J, Renner R, Erfurt-Berge C, Dissemond J: Cofactors and comorbidities of necrobiosis lipoidica: analysis oft the German DRG data from 2012. JDDG 2016; 14: 277–84

13. Mempel M: Granulomatöse Erkrankungen. In: Plewig G, Landthaler M, Burgdorf WHC, Hertl M, Ruzicka T (eds): Braun-Falco’s Dermatologie, Venerologie und Allergologie, 6. Aufl. Heidelberg: Springer 2012; 670

14. Melnik B: Lipidstoffwechselstörungen. In: Plewig G, Landthaler M, Burgdorf WHC, Hertl M, Ruzicka T (eds): Braun-Falco’s Dermatologie, Venerologie und Allergologie, 6. Aufl. Heidelberg: Springer 2012; 1491

15. Vogt T: Papulöse und lichenoide Erkrankungen. In: Plewig G, Landthaler M, Burgdorf WHC, Hertl M, Ruzicka T (eds): Braun-Falco’s Dermatologie, Venerologie und Allergologie, 6. Aufl. Heidelberg: Springer 2012; 649

16. Seyhan M, Ozcan H, Sahin I, Bayram N, Karincaoglu Y: High prevalence of glucose metabolism disturbance in patients with lichen planus. Diabetes Res Clin Pract 2007; 77: 198–202

17. Hafner C: Benigne epitheliale Tumoren. In: Plewig G, Landthaler M, Burgdorf WHC, Hertl M, Ruzicka T (eds): Braun-Falco’s Dermatologie, Venerologie und Allergologie, 6. Aufl. Heidelberg: Springer 2012; 1621

18. Böhm M: Störungen der Melaninpigmentierung. In: Plewig G, Landthaler M, Burgdorf WHC, Hertl M, Ruzicka T (eds): Braun-Falco’s Dermatologie, Venerologie und Allergologie, 6. Aufl. Heidelberg: Springer 2012; 1151

19. Hamm H: Nagelerkrankungen. In: Plewig G, Landthaler M, Burgdorf WHC, Hertl M, Ruzicka T (eds): Braun-Falco’s Dermatologie, Venerologie und Allergologie, 6. Aufl. Heidelberg: Springer 2012; 1288