ArchivDeutsches Ärzteblatt43/2016Appetitzügler: Die „magic bullet“ zum Abnehmen ist immer noch Utopie

MEDIZINREPORT

Appetitzügler: Die „magic bullet“ zum Abnehmen ist immer noch Utopie

Dtsch Arztebl 2016; 113(43): A-1922 / B-1619 / C-1607

Lenzen-Schulte, Martina

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Schon viele Substanzen wurden zur Therapie von Übergewicht und Adipositas zunächst angepriesen, dann aber wieder vom Markt genommen. Die derzeit verfügbaren Medikamente sind allenfalls eine Unterstützung anderer Maßnahmen.

Foto: Fotollia/nexusby
Foto: Fotollia/nexusby

Geht es um Werbeanzeigen zur Gewichtsreduktion, so liegt der Schwerpunkt auf Abnehmpillen, wie erst kürzlich eine Analyse von führenden US-amerikanischen Frauenmagazinen ergab (1). Die Hoffnung auf die „magic bullet“, die die Pfunde nur so dahinschmelzen lässt, kursiert seit Jahrzehnten auch in medizinischen Fachzeitschriften (2). Der aktuelle Sachstand, den Ärzte ihren Patienten in der Beratung bieten können, nimmt sich dagegen enttäuschend nüchtern aus. In der derzeit gültigen S3-Leitlinie zur „Prävention und Therapie der Adipositas“ wird gerade mal eine Substanz – Orlistat – zur Pharmakotherapie empfohlen, und dies noch in engen Grenzen: nämlich nur begleitend zu Ernährungs-, Bewegungs- und Verhaltenstherapie und bei Patienten mit entweder einem Body-Mass-Index (BMI) ≥ 28 kg/m2 sowie zusätzlichen Risikofaktoren und/oder Komorbiditäten oder ab einem BMI ≥ 30 kg/m2. Außerdem sollte die Therapie nur dann fortgesetzt werden, wenn in den ersten vier Wochen eine Gewichtsabnahme von mindestens 2 kg nachweisbar ist (3).

Diese Leitlinie stammt von 2014. Seither sind zwar zwei neue Substanzen zur Pharmakotherapie der Adipositas in Europa zugelassen worden. Ob sie indes einen Fortschritt darstellen, muss bezweifelt werden. Im Frühjahr 2015 machte die europäische Arzneimittelzulassungsbehörde EMA den Weg frei für den Glucagon-Like-Peptide-1 Receptor Agonisten Liraglutid (Saxenda®) und das Kombinationspräparat Naltrexon/Bupropion (Mysimba®) (4). Naltrexon ist ein Opioidantagonist, der unter anderem auch zur Reduktion des Rückfallrisikos beim Alkoholentzug eingesetzt wird. Bupropion ist ein Dopamin- und Noradrenalin-Re-uptake-Hemmer und soll das Hungergefühl im Hypothalamus bremsen. In den USA waren Mitte 2012 außerdem unter dem Namen Qsymia™ eine Kombination aus Phentermin (Amphetaminderivat) und Topiramat (Antiepileptikum) sowie Lorcaserin (Belviq™) zugelassen worden (5, 6). Bei Lorcaserin handelt es sich um einen Serotonin-2C-Rezeptor-(5-HT2C-)Agonisten, der im Gehirn appetithemmende Nervenzellen aktiviert und die Freisetzung appetitsteigernder Peptide wie Neuropeptid Y hemmt.

Fettresorption blockieren

Was diese Substanzen in puncto Gewichtsreduktion leisten, macht sie keinesfalls zum Anwärter auf den Titel „Wunderwaffe“. Außerdem existieren außer für Orlistat kaum längerfristige Risiko-Beobachtungen. Dieses peripher wirkende Anti-Adipositasmittel ist verschreibungspflichtig als Xenical® mit 120 mg und freiverkäuflich als alli® mit 60 mg erhältlich. Es hemmt die gastrointestinalen und pankreatischen Lipasen, es bindet an deren Serinrest. Triglyceride können dann nicht mehr zu freien Fettsäuren und Monoglyceriden gespalten werden, infolgedessen wird etwa ein Viertel des Nahrungsfettes nicht resorbiert. In der S3-Leitlinie wird die Gewichtsreduktion nach einem Jahr im Unterschied zu Placebo auf 4,2 kg, nach 2 Jahren auf 3,6 kg beziffert. Eine aktuelle Publikation über mögliche Strategien zur Gewichtsreduktion in der Allgemeinpraxis kommt zu einer ähnlichen Einschätzung. Für die Wirkung der anderen genannten Anorektika wird nach 1 Jahr eine Reduktion von etwa 5 bis 10 % des Ausgangsgewichtes angegeben (7). Beeindruckend ist das nicht, vor allem nicht im Vergleich zu den deutlich besseren Resultaten der bariatrischen Chirurgie (http://d.aerzteblatt.de/QR16).

Dem stehen Risiken gegenüber, die insbesondere für Liraglutid eine sehr ungünstige Bilanz ausweisen, wie eine kürzlich in JAMA veröffentlichte Übersichtsarbeit und Meta-Analyse zeigt (8). Liraglutid kam als Glucagon-Like-Peptide-1 Receptor Agonist (GLP-1-Analog) eigentlich als Antidiabetikum auf den Markt. Als Medikament zur Gewichtsreduktion wird Liraglutid eine zentrale Beeinflussung des Sättigungsgefühls zugeschrieben, geklärt ist die Wirkung indes nicht.

Zu den Nebenwirkungen zählen nicht nur Erbrechen und Nausea, die meist in den ersten 4 Wochen auftreten. „Wir wissen außerdem von der erst in diesem Jahr veröffentlichten LEADER-Studie, dass Gallensteine und Pankreaskarzinome unter Liraglutid 2 bis 3-mal häufiger waren als unter Placebo“, gibt Thomas Semlitsch, wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für Allgemeinmedizin und evidenzbasierte Versorgungsforschung der Medizinischen Universität Graz zu bedenken (9). Dabei liegt die übliche Dosierung von Liraglutid als Antidiabetikum mit 1,2 bis 1,8 mg deutlich unter der als Anti-Adipositum von 3 mg am Tag. Sein Stellenwert als Antidiabetikum steht hier nicht zur Debatte. In Sachen Anti-Adipositum ist jedoch nachteilig, dass nach Absetzen das Gewicht wieder ansteigt, somit eine Dauertherapie notwendig ist. Dies hatte bereits vor der Zulassung für Kritik gesorgt (10). „Ich halte das für einen bedenklichen Nachteil aller Abnehmpräparate. Sie enttäuschen die Betroffenen, weil sie wieder zunehmen, sobald sie das Medikament absetzen. Das demotiviert für weitere Versuche, sinnvoll etwas gegen das Übergewicht oder die Adipositas zu tun“, hält Semlitsch fest.

In der Grazer Arbeitsgruppe wurde für die renommierte Cochrane Collaboration untersucht, wie sich Anti-Adipositasmedikamente langfristig auf den Blutdruck oder die Morbidität und Mortalität bei Personen mit Hypertonie auswirken. Von den verfügbaren Substanzen konnten nur Orlistat und das lediglich in den USA zugelassene Kombinationspräparat Phentermin/Topiramat den Blutdruck senken, für die anderen gibt es dazu keine Daten und zu den eigentlich wichtigen Punkten Morbidität und Mortalität ließen sich überhaupt keine Aussagen machen (11). Den Nachweis eines derartig langfristigen Benefits verlangt die EMA nach wie vor nicht als Zulassungsvoraussetzung, wie aus ihrer aktuellen Bekanntmachung hervorgeht (12).

Appetitzügler keine Option

Für Dr. med. Johannes Scholl, den ärztlichen Leiter des Verbundes präventivmedizinischer Arztpraxen Prevention First, die Gesundheits-Check-ups im Rahmen der betrieblichen Gesund­heits­förder­ung von Unternehmen durchführen, gilt daher: „Bei Prevention First lehnen wir Appetitzügler grundsätzlich ab wegen der potenziellen Nebenwirkungen bzw. der ungeklärten Langzeitsicherheit. Aus meiner Sicht haben diese Pillen keinen Platz in der Präventivmedizin. Eine evidenzbasierte Ernährungs- und Trainingsberatung ist wesentlich erfolgversprechender.“

Dass die Mittel keinen wirklichen Durchbruch bringen, zeigt oft schon ihre Zulassungshistorie. Für den Serotonin-Rezeptor-Agonisten Lorcaserin hob die FDA zwar 2012 den Daumen, 2 Jahre zuvor war das Gremium jedoch noch nicht überzeugt gewesen. Gleiches gilt für Bupropion/Naltrexon, hier hatte die FDA 2011 den Antrag abgelehnt und umfangreiche kardiovaskuläre Sicherheitsstudien gefordert (13). Die Patienten ziehen aus dem oft ungünstigen Wirkprofil verbunden mit unangenehmen bis problematischen Nebenwirkungen ihre eigenen Konsequenzen. So sind die mit Orlistat einhergehenden Unterbauchschmerzen, Blähungen, Diarrhoen, Fettstühle und der Stuhldrang bis hin zur Stuhlinkontinenz vielen unangenehm. Eine Beobachtung aus den USA zeigt, dass nur 10 % das Mittel mindestens 1 Jahr lang nutzten und nur 2 % der Betroffenen 2 Jahre die Einnahme durchhielten (14). Von der geringen Attraktivität der Substanzen zeugt auch die Tatsache, dass bei 78 Millionen Adipösen in den USA 2011 nur 2,74 Millionen Patienten Anti-Adipositasmedikamente genutzt haben (15).

Nicht selten sind Abnehmpillen wegen ihres Schädigungspotentials berühmt. Die wohl eindrucksvollste und nachhaltigste Enttäuschung verbindet sich mit Rimonabant, das hierzulande 2006 als Acomplia® zugelassen und bereits 2008 wieder vom Markt genommen wurde (16). Es hemmt den Cannabinoid-1-Rezeptor, über den Endocannabinoide oder Cannabis im Hypothalamus Hunger erzeugen und die Stimmung heben. Auf diese Weise senkte Rimonabant zwar wirksam das Körpergewicht, erhöhte aber eben auch das Risiko für Depressionen erheblich, bis hin zur Suizidalität.

Risiko pulmonale Hypertonie

Dramatische Folgen hatte auch Benfluorex, das nur in Frankreich von 1976 an als Mediator® trotz bekannter Risiken zugelassen worden war. Es hatte so schwere Herzklappenfehler zur Folge, dass diese bei rund 1 300 Nutzern zum Tode, bei etwa 3 000 zur stationären Aufnahme und zu Prozessen gegen den Hersteller führten. Die Substanz wurde nicht primär als Appetitzügler vermarktet und unterlag daher nicht den üblichen Anwendungsbeschränkungen, wie Dr. med. Sven Günther vom Hopital Bicetre der Universität Paris-Sud in einer Publikation festhält. Günther macht in der Arbeit auf eine besonders gravierende Nebenwirkung von Appetitzüglern aufmerksam, die medikamenten-induzierte pulmonale Hypertonie oder PAH (17). Gerade die älteren Substanzen – neben Benfluorex vor allem die dem Amphetamin ähnlichen Präparate Aminorex und Fenfluramin (bzw. Dexfenfluramin) gelten als „definitive Risikofaktoren“ für diese chronisch progrediente Erkrankung der Lungengefäße (18).

Unter falscher Flagge

Problematisch sind nicht nur die offiziell auf dem Markt verschriebenen Präparate, sondern auch gepanschte Abnehmmittel. Wenn junge Mädchen mit Herzklopfen, Benommenheit, Angstgefühlen und Schlaflosigkeit in die Notaufnahme kommen und einen trockenen Mund plus Mydriasis aufweisen, sollte auch an eine Intoxikation mit Sibutramin gedacht werden (19). Sibutramin hemmt zentral den Serotonin-, Noradrenalin- und Dopamin-Re-uptake. Es wurde hierzulande als Reductil® 1997 zugelassen und Anfang 2010 wieder vom Markt genommen (20). Aber es kursiert immer noch in „health slimming coffees“ oder Kräutermixturen zur Gewichtsreduktion und kann so Panik-attacken, Beeinträchtigungen des Gedächtnisses, psychotische Episoden oder Erhöhung von Blutdruck und Herzfrequenz hervorrufen (21). Kontaminierte Abnehmpillen sorgen immer wieder für Schlagzeilen, etwa das Präparat OxyElite Pro® wegen schwerer Leberschäden, die sogar Transplantationen erforderlich machten. Auch auf deutschen Internetseiten wurde OxyElite Pro® als „Pille mit einer irren fettverbrennenden Wirkung“ beworben (22). Zweidrittel der Nahrungsergänzungsmittel, die von der FDA zurückgerufen wurden, werden nach gewisser Zeit wieder mit nicht deklarierten Substanzen versetzt (23).

Die Wissenschaft setzt trotz der bisher eher schlechten Erfahrungen mit den vermeintlichen Wunderpillen auf alte Konzepte. Als hätte es das Rimonabant-Desaster nicht gegeben, ist das Cannabinoid-System offenbar weiter ein lohnender Angriffspunkt. Statt des Rezeptors Nr. 1 soll es nun der Cannabinoid-Rezeptor-2 als „Antiobesity target“ richten. Seine Blockade verringert bei Mäusen die Nahrungsaufnahme, seine Stimulation „induziere“ braunes Fettgewebe, ein neues Argument im Armamentarium derer, die die Abnehmpille schlechthin suchen (24). Andere Strategien konzentrieren die Suche auf periphere Cannabinoid Antagonisten, die die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren. Das soll dann, so die Theorie, zu einer Gewichtsabnahme führen, aber ohne Depressionen und Suizidalität (25). Solche hoffnungsvollen Ankündigungen konnte man vor gut 10 Jahren ebenfalls in nahezu identischer Form hören, als auf Kongressen in einschlägigen Industriesymposien enthusiastisch Rimonabant der Boden bereitet wurde. Man darf gespannt sein, was von der Cannabinoid-Rezeptor-2-Theorie in 10 Jahren übrig ist. „In my time, I’ve seen so many drugs come and go“, so der Kommentar von Margaret Ashwell, der ehemaligen Direktorin der British Nutrition Foundation, auf der Tagung der European Association for the Study of Obesity (EASO) im Jahr 2014 (26). Die damals vor Zulassung stehenden Substanzen hätten offenbar „some major side effects. So I have a horrible feeling they will go the same way that so many other [obesity agents] have gone.”

Dr. med. Martina Lenzen-Schulte

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4316
oder über QR-Code.

Ziemlich beste Fatburner – Kaffee und Tee

Appetitzügler sind out, „Fatburner“ sind in. Glaubt man der Werbung, sind sie zum Abnehmen zu gut, um wahr zu sein. Die Substanzen sollen nicht nur den Appetit zügeln, sie sollen auch die Fett-Oxidation während des Trainings verbessern, die Fettresorption unterdrücken, den Energieverbrauch erhöhen und so − wen wundert es − das Körpergewicht verringern. Die Evidenz für die meisten Substanzen, die unter der Flagge „Fatburner“ segeln, ist gering. Dazu zählen zum Beispiel Carnitin, Cholin, Capsaicin, Inositol, Taurin, Forskolin und Leucin. Aber auch Kaffee und grüner Tee. Traut man dem Review der Sporthochschule Birmingham, dann sind diese beiden als Fatburner besser als der Rest. Die Effekte sind natürlich bescheiden, enthalten aber die für Bewegungsmuffel gute Nachricht, dass Kaffee den Energieverbrauch am ehesten in Ruhe ankurbelt.

1972 – Aminorex (Menocil®), ein seit den 1960er Jahren in Deutschland, der Schweiz und Österreich verbreiteter Appetitzügler, wird vom Markt genommen. Es handelt sich um eine synthetische Verbindung, die zu Lungenhochdruck führte. Selbst nach dem Absetzen verstarb noch die Hälfte der Betroffenen im Laufe einer 10-jährigen Nachbeobachtungsperiode an Rechtsherzversagen.

1997 – Fenfluramin (Ponderax®)/Dexfenfluramin (Isomeride®) werden zurückgerufen. Die amphetamin-ähnlichen Appetitzügler aus den 1980er und 1990er Jahren gelten gleichfalls als sichere Risikofaktoren für pulmonale Hypertonien, die vermutlich über eine serotoninvermittelte Proliferation glatter Muskelzellen in den arteriellen Lungengefäßen zustande kam.

2000 – Phenylpropanolamin (Boxogetten®) wird vom Markt genommen. Das synthetische Produkt gehört ebenfalls in die Gruppe der Amphetamine und war rezeptfrei erhältlich. Es wurde nicht nur als Appetitzügler, sondern auch gegen Erkältungen eingesetzt. Als Begründung für die Marktrücknahme galt ein erhöhtes Risiko für hämorrhagische Schlaganfälle.

2001 – Amfepramon (Regenon®) wird von der Europäischen Kommission die Zulassung entzogen, allerdings hat der Europäische Gerichtshof dies im Jahr 2002 annulliert. Folge: Der Hersteller brachte es wieder in Verkehr. Es war seit 1957 im Handel, wurde seinerzeit zum „Blockbuster“, die Regenonwerbung des Künstlers Roland Lenz war umstritten, wurde gleichwohl ausgezeichnet.

2008 – Rimonabant (Acomplia®) war nur 2 Jahre auf dem Markt. Die Einnahme verdoppelte im Vergleich zu Placebo das Risiko für Depressionen, Schlafstörungen, Angst und Aggressivität; auch von erhöhter Suizidalität war die Rede. Als Grund gilt die Hemmung des Cannabinoid-Rezeptors CB 1 im Gehirn, der nicht nur den Appetit, sondern auch die Stimmung negativ beeinflusst.

2010 – Sibutramin (Reductil®) muss vom Markt, bleibt aber in gepanschten „Schlankheitskaffees“ unter dem Radar des Gesetzes dennoch verfügbar. Es hemmt zentral den Appetit und geht mit erhöhten kardiovaskulären Risiken einher (Schlaganfall, Herzinfarkt); außerdem beeinträchtigt es die neurokognitive Wahrnehmung − bis hin zu Psychosen und Panikattacken.

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