MEDIZIN: Originalarbeit

Antivirale Arzneimittel bei saisonaler und pandemischer Influenza

Ein systematisches Review

Antiviral medications in seasonal and pandemic influenza—a systematic review

Dtsch Arztebl Int 2016; 113(47): 799-807; DOI: 10.3238/arztebl.2016.0799

Lehnert, Regine; Pletz, Mathias; Reuss, Annicka; Schaberg, Tom

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Hintergrund: Für die Prophylaxe und Therapie der Influenza sind in Deutschland Amantadin, Oseltamivir und Zanamivir verfügbar. Dieser Beitrag gibt eine Übersicht über deren Wirksamkeit und Verträglichkeit.

Methode: Diese Übersicht basiert auf einer systematischen Literatursuche zu randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) und systematischen Reviews, unter Berücksichtigung weiterer Literatur.

Ergebnisse: Die Wirksamkeit der antiviralen Arzneimittel zur Prophylaxe symptomatischer Influenzaerkrankungen betrug in Abhängigkeit von Population und Art der Prophylaxe 60–90 % („number needed to treat“ [NNT]: 8–89). Antivirale Arzneimittel verkürzten die Krankheitsdauer um 0,5–1,5 Tage, wenn sie innerhalb von 48 Stunden nach Symptombeginn angewendet wurden. Bronchitiden bei Erwachsenen und Otitis media bei Kindern traten unter Neuraminidasehemmern nicht signifikant seltener auf. Bei angegebenen, aber diagnostisch oftmals nicht gesicherten Pneumonien zeigten sich bei Erwachsenen positive Effekte (NNT: 89 [50–232]). In die RCTs wurden nur leicht bis moderat erkrankte Patienten eingeschlossen. Sie ließen keinen Einfluss auf schwere Erkrankungsverläufe oder Letalität erkennen, positive Hinweise liegen aber aus Beobachtungsstudien vor. Die häufigsten Nebenwirkungen von Oseltamivir (> 10 %) waren Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, von Zanamivir (> 1 %) Hautausschlag und von Amantadin (> 1 %) Appetitlosigkeit, Übelkeit und zentralnervöse Effekte.

Schlussfolgerung: Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der antiviralen Arzneimittel, insbesondere der Neuraminidasehemmer, wird als positiv bewertet. Die Indikationsstellung sollte unter Abwägung der Eigenschaften der zirkulierenden Viren sowie der individuellen Risikokonstellation des Patienten gemäß klinischer Therapieempfehlungen gestellt werden.

Zur Prophylaxe und Therapie der Influenza stehen in Deutschland Amantadin sowie die Neuraminidasehemmer (NIs) Oseltamivir und Zanamivir zur Verfügung. Anders als die Neuraminidasehemmer ist Amantadin als M2-Membrankanalhemmer nur gegen Influenza-A-Viren wirksam. Vor allem wegen schneller Resistenzentwicklung unter der Anwendung und hohen Resistenzraten bei zirkulierenden Influenzaviren sowie der schlechten Verträglichkeit wird Amantadin nicht mehr empfohlen (1, 2).

Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) – Goldstandard für den Beleg der Wirksamkeit – sind für Amantadin, Zanamivir und Oseltamivir zumeist über fünfzehn Jahre alt. Diese Studien wurden zwischenzeitlich in mehreren systematischen Reviews und Metaanalysen zusammengefasst. Die vorliegende Übersicht entstand im Rahmen der nationalen Pandemieplanung durch eine Arbeitsgruppe des Expertenbeirats Influenza beim Robert Koch-Institut (RKI). Sie ist ein Kondensat der wichtigsten Erkenntnisse aus dem Kapitel „Pandemierelevante Arzneimittel“ des wissenschaftlichen Teils des Nationalen Pandemieplans. Dort werden detailliert die Anzahl der jeweils zugrundeliegenden Daten und auch die Epidemiologie der Influenza umfassend beschrieben (3). Zu Fragen nach politischen Implikationen und der Datentransparenz wird auf frühere Artikel im Deutschen Ärzteblatt verwiesen (4, 5).

Dosierungsempfehlungen für Neuraminidasehemmer
eKasten 1
Dosierungsempfehlungen für Neuraminidasehemmer

Therapieempfehlungen zur Anwendung antiviraler Arzneimittel gegen Influenza wurden von Public-Health-Instituten und Fachgesellschaften publiziert (Kasten). Im Hinblick auf die in der Öffentlichkeit zum Teil tendenziös geführten Diskussionen ist eine sachliche Darstellung der verfügbaren Evidenz zu antiviralen Arzneimitteln von besonderer Bedeutung.

Klinische Empfehlungen
Kasten
Klinische Empfehlungen

Nachfolgend wird die Evidenzlage zur Wirksamkeit und Sicherheit der in Deutschland verfügbaren antiviralen Arzneimittel gegen Influenza geschildert. Dies erfolgt anhand der Beantwortung von Fragen, die für den potenziellen Einsatz dieser Arzneimittel aus klinischer Sicht besonders wichtig sind.

Methoden

Es wurde systematisch nach Metaanalysen, systematischen Reviews und randomisierten kontrollierten Studien in deutscher oder englischer Sprache für den Publikationszeitraum bis 2. Dezember 2015 in den Datenbanken Cochrane Library, PubMed und Scopus gesucht (Details zur Literaturrecherche siehe eKasten 2, eTabelle 1, eGrafik).

PRISMA-Flowchart
eGrafik
PRISMA-Flowchart
Literaturrecherche
eKasten 2
Literaturrecherche
Suchbegriffe
eTabelle 1
Suchbegriffe

Darüber hinaus wurden selektiv randomisierte kontrollierte Studien, Beobachtungsstudien und publizierte Informationen aus den Fachinformationen der jeweiligen Arzneimittel berücksichtigt.

Ergebnisse

Die hier dargestellten Ergebnisse beruhen auf einem Review systematischer Reviews (11), 13 systematischen Reviews/Metanalysen von RCTs und 6 zusätzlichen RCTs.

Prophylaxe der Influenza

Eine Prophylaxe gegen Influenza ist grundsätzlich sowohl mit Oseltamivir und Zanamivir als auch mit Amantadin (nur Influenza A) möglich.

Wie wirksam sind antivirale Arzneimittel in der prophylaktischen Anwendung?

Bei gesunden Erwachsenen wird sowohl in der Postexpositions- als auch in der Langzeitprophylaxe für die antiviralen Arzneimittel gezeigt, dass weniger symptomatische Influenzafälle auftreten, wobei es für Amantadin in den Studien keine klare Trennung nach Art der Prophylaxe gibt (Tabelle 1) (1218). Die „number needed to treat“ (NNT) liegt zwischen 8 und 89 bei besserer Wirksamkeit der Neuraminidasehemmer in der Postexpositionsprophylaxe (NNT: 8–25). Für Kinder und Risikopatienten ist die Evidenz teilweise lückenhaft (1214, 17, 18); je nach Arzneimittel und Population liegt die NNT zwischen 12 und 89. In der Langzeitprophylaxe bei älteren Risikopatienten wurde für Oseltamivir eine Wirksamkeit belegt (NNT: 25) (1214).

Ergebnisse systematischer Reviews
Tabelle 1
Ergebnisse systematischer Reviews

Zur prophylaktischen Anwendung bei immunsupprimierten Patienten gibt es lediglich eine RCT mit 475 Patienten. Diese Studie lässt für Oseltamivir – in der üblichen Dosierung über 12 Wochen zur Prophylaxe angewendet – keinen signifikanten Unterschied im Auftreten bestätigter symptomatischer Influenzafälle im Vergleich zu Placebo erkennen (19).

Spielt der Zeitpunkt der Anwendung eine Rolle für die Wirksamkeit?

Nur in einer RCT mit Zanamivir wird dazu berichtet, dass die Postexpositionsprophylaxe zumeist in den ersten Tagen der Anwendung versagte, was darauf hindeuten könnte, dass die Zeit zwischen Exposition und Beginn der Prophylaxe in diesen Fällen zu lang war (20).

Therapie der Influenza

In die „intention-to-treat“(ITT)-Analyse gehen die Daten aller Studienteilnehmer mit einer klinischen Influenzadiagose ein, das heißt auch die Daten derjenigen, die influenzatypische Symptome zeigen („influenza-like illness“[ILI]), deren Erkrankung aber nicht durch Influenzaviren ausgelöst wurde. In die „intention-to-treat infected“(ITTi)-Analyse werden dagegen nur die Daten derjenigen einbezogen, bei denen die Influenzadiagnose zumeist nachträglich labordiagnostisch mittels Antigennachweis oder Antikörperbestimmung gesichert wurde. Da der Wirkmechanismus der antiviralen Arzneimittel influenzaspezifisch ist, spiegelt die
ITTi-Analyse die Wirksamkeit der antiviralen Arzneimittel gegen die Influenzaviren wider, während die ITT-Analyse eher die klinische Praxis abbildet. Aufgrund der besonderen Bedeutung der Analysepopulation werden nachfolgend die Ergebnisse für beide Analysepopulationen – die ITT- und die ITTi-Population – dargestellt.

Beeinflussen antivirale Arzneimittel die Erkrankungsdauer?

Bei einer Erkrankungsdauer unter Placebo von 6,6–7 Tagen und Einleitung der Therapie bis zu 48 Stunden nach Symptombeginn wird die Zeit bis zum Erreichen von Symptomfreiheit durch antivirale Arzneimittel durchschnittlich um etwa 0,5–1,5 Tage verkürzt (eTabelle 2) (1518, 21). Auch eine aktuelle Metaanalyse von Patientendaten aus Oseltamivir-Studien zeigt, dass Oseltamivir die Zeit bis zum Erreichen von Symptomfreiheit um etwa 1 Tag (21 %) verringert (22). Für Kinder und Erwachsene ohne Komorbiditäten ist dieser Effekt nahezu durchweg statistisch signifikant. Dass im Cochrane Review von Jefferson et al. 2014 für Zanamivir bei der Behandlung von Kindern kein signifikanter Unterschied nachgewiesen wurde, ist möglicherweise methodisch bedingt, denn die beiden in die Metaanalyse eingehenden Einzelstudien berichten jeweils statistisch signifikante Unterschiede (15). Bei Älteren und Risikopatienten (Patienten mit chronischen Atemwegserkrankungen oder kardiovaskulären Erkrankungen) ergeben sich für die Neuraminidasehemmer zwar überwiegend numerische Vorteile, es gibt jedoch zumeist keinen statistisch signifikanten Unterschied im Vergleich zu Placebo.

Einfluss von Oseltamivir auf Komplikationen bei verschiedenen Patientenpopulationen im Vergleich zu Placebo
Tabelle 2
Einfluss von Oseltamivir auf Komplikationen bei verschiedenen Patientenpopulationen im Vergleich zu Placebo
Zeit bis zum Erreichen von Symptomfreiheit bei der Therapie der Influenza mit antiviralen Arzneimitteln im Vergleich zu Placebo
eTabelle 2
Zeit bis zum Erreichen von Symptomfreiheit bei der Therapie der Influenza mit antiviralen Arzneimitteln im Vergleich zu Placebo

Im Durchschnitt kehren Patienten bei der Behandlung mit Neuraminidasehemmern 0,5–1 Tag früher zu normaler Aktivität zurück. Im Großteil der Studien stellen sich die Ergebnisse der ITTi-Auswertung als vorteilhafter für die antiviralen Arzneimittel im Vergleich zu der ITT-Auswertung dar. Unklar bleibt, warum dies in der Studie von Burch et al. nicht der Fall ist (21).

Beeinflussen antivirale Arzneimittel die Erkrankungsschwere?

Es gibt keine Daten zu Letalität oder Intensivpflichtigkeit aus RCTs. Eine Metaanalyse mit Datensätzen von etwa 30 000 während der Pandemie 2009/2010 hospitalisierten Patienten ergab, dass die Anwendung von Neuraminidasehemmern – zumeist Oseltamivir – bei Erwachsenen unabhängig vom Zeitpunkt ihrer Anwendung mit einer Verminderung des Letalitätsrisikos einhergeht (Odds Ratio [OR]: 0,81; 95-%-Konfidenzintervall: [0,70; 0,93]) (23). Für die relevante (adjustierte) Analyse lassen sich aus methodischen Gründen weder die absolute Risikoreduktion noch die NNT bestimmen.

Die Subgruppenanalysen für intensivmedizinisch betreute Erwachsene, Schwangere und für Patienten mit frühzeitiger Anwendung der Neuraminidasehemmer (≤ 2 Tage nach Symptombeginn) weisen auf deutlichere Risikominderungen hin. Bei einem späteren Therapiebeginn und für Kinder wird kein Effekt auf die Letalität gezeigt.

Eine Metaanalyse von drei nach sehr stringenten Kriterien ausgewählten Beobachtungsstudien zum Einfluss von Oseltamivir auf die Letalität bei saisonaler beziehungsweise aviärer (H5N1) Influenza deutet auf die Wirksamkeit der Neuraminidasehemmer hin (24).

Weder für die Neuraminidasehemmer noch für Amantadin wird ein signifikanter Einfluss auf die Rate an Hospitalisierungen oder auf die Hospitalisierungsdauer bei der ITT-Auswertung nachgewiesen.

Beeinflussen antivirale Arzneimittel influenzabedingte Komplikationen?

Während die Punktschätzer bei den meisten Auswertungen auf einen Effekt der Neuraminidasehemmer im Hinblick auf die Verminderung influenzabedingter Komplikationen hindeuten, sind statistisch signifikante Unterschiede für die jeweiligen Neuraminidasehemmer nicht konsistent nachweisbar (Tabellen 2 und 3) (15, 21, 25). Eine signifikante Verminderung von berichteten Pneumonien wird nur in einer Metaanalyse für Oseltamivir bei Erwachsenen ohne Komorbiditäten belegt (NNT: 89 [50; 232]) (15). Ein verminderter Antibiotikaverbrauch (wie in einigen doppelblinden Studien berichtet) kann allenfalls als Surrogatparameter für das verminderte Auftreten von bakteriologischen Komplikationen interpretiert werden.

Eine weitere Metaanalyse von 11 RCTs zur Behandlung mit Oseltamivir bei insgesamt 3 908 Patienten, die auch Daten aus nichtpublizierten Studien berücksichtigt (26), zeigt eine absolute Risikoreduktion für antibiotikapflichtige Atemwegserkrankungen (zumeist Bronchitiden) von 3,42 % (relative Risikoreduktion 37 %; NNT: 20). Bronchitis ist allerdings keine schwerwiegende Komplikation und bedarf üblicherweise keiner antibiotischen Therapie.

Für Amantadin sind keine Daten zum Einfluss auf Komplikationen veröffentlicht.

Zwei große Metaanalysen zu hospitalisierten Patienten aus der Pandemie A(H1N1)pdm09 erbrachten keine eindeutigen Ergebnisse hinsichtlich der Anwendung von Neuraminidasehemmern und dem Auftreten von Pneumonien (27, 28). Insgesamt kann aus den Daten der vorliegenden Studien bisher nicht zweifelsfrei geschlossen werden, dass antivirale Arzneimittel einen Einfluss auf relevante, influenzabedingte Komplikationen haben.

Beeinflussen antivirale Arzneimittel die Virusausscheidung?

Für die Neuraminidasehemmer wurde bei Studienteilnehmern ohne Komorbiditäten eine Verminderung der Virusausscheidung nach 24 beziehungsweise 48 Stunden nachgewiesen (29, 30). Da bisher der Nachweis fehlt, dass durch die verkürzte/verringerte Virusausscheidung auch eine Übertragung an Kontaktpersonen reduziert wird, bleibt die Frage nach der klinischen Relevanz noch offen.

Spielt der Zeitpunkt der Anwendung eine Rolle für die Wirksamkeit?

In einem RCT wurde gezeigt, dass Oseltamivir – innerhalb von 24 Stunden nach Symptombeginn eingenommen – Influenzasymptome deutlicher, um 43 Stunden verkürzt (31). Mehrere Beobachtungsstudien liefern dazu übereinstimmende Ergebnisse (19, 24, 32, 33). Für Zanamivir und Amantadin fehlen entsprechende Daten. Eine Verkürzung/Abschwächung des Erkrankungsverlaufs wurde aber auch dann bestätigt, wenn die Therapieeinleitung mit Oseltamivir später als 48 Stunden nach Symptombeginn erfolgte (29, 33, 34). Für die Postexpositionsprophylaxe liegen entsprechende systematische Auswertungen zur Wirksamkeit in Abhängigkeit vom Zeitpunkt des Anwendungsbeginns bezogen auf den Kontakt zum Erkrankten nicht vor.

Wie ist die Verträglichkeit antiviraler Arzneimittel?

Die Art der Nebenwirkungen unterscheidet sich nicht zwischen prophylaktischer und therapeutischer Anwendung. Auch die Häufigkeit des Auftretens ist bei den Neuraminidasehemmern ähnlich (eTabelle 3). Daten zur Sicherheit der Langzeitanwendung der Neuraminidasehemmer liegen für einen Zeitraum von bis zu 16 Wochen vor (35). Bei Amantadin scheint die (kürzere) Therapie bei Erwachsenen insgesamt besser verträglich zu sein als die länger dauernde prophylaktische Einnahme.

Einfluss von Zanamivir auf Komplikationen bei verschiedenen Patientenpopulationen im Vergleich zu Placebo
Tabelle 3
Einfluss von Zanamivir auf Komplikationen bei verschiedenen Patientenpopulationen im Vergleich zu Placebo
Verträglichkeit antiviraler Arzneimittel im Vergleich zu Placebo
eTabelle 3
Verträglichkeit antiviraler Arzneimittel im Vergleich zu Placebo

Unter Amantadin wurden die meisten und auch die meisten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, beispielsweise neuropsychiatrischer Art, berichtet. Für Oseltamivir sind gastrointestinale Nebenwirkungen charakteristisch. Es kommt signifikant häufiger zu Übelkeit und Erbrechen als unter Placebo (NNT: 21 beziehungsweise 17). Daneben werden neuropsychiatrische Effekte kritisch diskutiert. Diese wurden speziell bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen, vor allem in Japan, berichtet. Auch bedingt durch seine Applikationsart betreffen die unerwünschten Wirkungen von Zanamivir besonders die Atemwege; dies ist gerade bei Patienten mit respiratorischen Vor- oder Begleiterkrankungen zu bedenken.

Darüber hinaus wird auf die Angaben aus den aktuellen Fachinformationen zu den einzelnen antiviralen Arzneimitteln verwiesen, da hier alle Daten aus den kontrollierten klinischen Prüfungen und aus der Marktüberwachung nach der Zulassung aufgeführt sind (3638).

Diskussion

Zur Prophylaxe einer Influenza wird die Wirksamkeit sowohl der Postexpositions- als auch der Langzeitprophylaxe als gut gewertet, wobei die Schutzwirkung der antiviralen Arzneimittel nur während ihrer Anwendung besteht.

Bei therapeutischem Gebrauch verkürzen antivirale Arzneimittel die Erkrankungsdauer, wenn sie bis zu 48 Stunden nach Symptombeginn eingenommen werden, um 0,5 bis 1,5 Tage. Bei therapeutischem Gebrauch in verschiedenen saisonalen Influenzawellen verkürzen antivirale Arzneimittel die Erkrankungsdauer, wenn sie bis zu 48 Stunden nach Symptombeginn angewendet werden. Die Effekte sind in einzelnen Patientengruppen für die drei Wirkstoffe Oseltamivir, Zanamivir und Amantadin teilweise unterschiedlich ausgeprägt und insgesamt als moderat zu werten.

Klinisch besonders relevant ist die Wirksamkeit der antiviralen Arzneimittel auf influenzabedingte Komplikationen und Mortalität. Im Cochrane Review von 2014 (15), dem die größte Menge an Studiendaten zugrunde liegt, wurde für Oseltamivir bei Erwachsenen ohne Komorbiditäten eine Verminderung von Pneumonien festgestellt. Dieses Ergebnis ist jedoch nicht unstrittig, da in einigen Studien Influenzakomplikationen nicht durch die Studienärzte diagnostiziert, sondern von den Teilnehmern selbst im Nachhinein berichtet wurden. Das Vorliegen einer Pneumonie wurde oftmals nicht diagnostisch gesichert.

Die RCTs wurden während saisonaler Influenzawellen mit zumeist mildem, unkompliziertem Krankheitsverlauf und nur vereinzelten Todesfällen durchgeführt und waren nicht primär darauf ausgelegt, einen Einfluss auf schwere Erkrankungsverläufe zu zeigen. Auch eine gepoolte Auswertung der RCTs erlaubte daher wegen kleiner Fallzahlen keine Rückschlüsse in Bezug auf die Mortalität (15). Bei einer künftigen schweren Influenzapandemie mit hoher Erkrankungsrate und hoch pathogenen, NI-sensitiven Viren könnten die Effekte sowohl hinsichtlich der NNT als auch des Einflusses auf Komplikationen stärker ausgeprägt sein. Allerdings ließen die untersuchten Influenzastämme der Saison 2008/2009 in Deutschland und den USA in 99 beziehungsweise 98 % der Fälle eine primäre Oseltamivir-Resistenz erkennen (39), wohingegen die pandemischen H1N1-Viren in den Folgejahren fast zu 100 % sensibel waren. Die Resistenzsituation der Viren muss daher kontinuierlich beobachtet werden.

Insgesamt ergeben die vorhandenen Daten zwar Hinweise, aber keine zweifelsfreie Evidenz für einen positiven Einfluss der antiviralen Arzneimittel auf klinisch relevante Influenzakomplikationen.

Insbesondere die Ergebnisse der Beobachtungsstudie von Muthuri et al. während der Pandemie 2009/2010 sind in diesem Zusammenhang jedoch beachtenswert (23). Die Metaanalyse schließt Datensätze von 30 000 hospitalisierten Patienten aus 78 Einzelstudien ein und zeigt, dass die Anwendung von Neuraminidasehemmern, meist Oseltamivir, bei Erwachsenen mit einer statistisch signifikanten relativen Verminderung des Mortalitätsrisikos einherging. Das Ergebnis in der vermutlich homogenen Untergruppe der intensivmedizinisch betreuten Erwachsenen war konsistent mit dem Ergebnis in der Gesamtpopulation. Für Kinder wurde kein Einfluss auf die Mortalität nachgewiesen. Stärken der Studie sind die große Fallzahl und dass in der Auswertung berücksichtigt wird, dass die Wahrscheinlichkeit der Durchführung einer Therapie mit antiviralen Arzneimitteln von verschiedenen Einflussfaktoren unter anderem der Schwere der Erkrankung, abhängt (sogenannter Propensity Score). Die Methodik der Studie wird als valide erachtet. Eine grundsätzliche Schwäche von Beobachtungsstudien im Vergleich zu RCTs ist jedoch, dass eine Verzerrung der Ergebnisse durch unbekannte und daher nicht in die Auswertung eingehende Einflussfaktoren nicht ausgeschlossen werden kann.

Mögliche Limitationen dieser systematischen Literaturübersicht bestehen darin, dass ein Großteil der verfügbaren RCTs in alle hier betrachteten systematischen Reviews eingegangen ist, und daher die Ergebnisse der Analysen den Eindruck erwecken, insgesamt recht homogen zu sein. Zudem wurden die meisten der Studien sowie einige Metaanalysen von den pharmazeutischen Unternehmen finanziert.

Nach mehr als zehnjähriger Anwendung ist das Nebenwirkungsprofil der antiviralen Arzneimittel gut charakterisiert. Insgesamt sind die Nebenwirkungen der NIs schwächer ausgeprägt als die von Amantadin. Schwerwiegende Nebenwirkungen werden in weniger als 1 von 100 Behandelten berichtet. Daher werten die Autoren das Nebenwirkungsprofil der Neuraminidasehemmer insgesamt als wenig bedenklich.

Die Entwicklung viraler Resistenzen gegen Neuraminidasehemmer ist im Unterschied zu Amantadin bisher gering. Vor einigen Jahren zirkulierte jedoch ein Influenza-A(H1N1)-Virus mit primärer Oseltamivir-Resistenz (39). Die Möglichkeit des Auftretens einer Resistenz und damit Unwirksamkeit eines oder sogar beider Neuraminidasehemmer besteht selbstverständlich.

Es wird deutlich, dass für bestimmte Risikopopulationen nur lückenhafte oder gar keine Wirksamkeitsbelege vorliegen, so zum Beispiel für Schwangere, Neugeborene, immunsupprimierte Patienten oder Patienten mit zystischer Fibrose (40). Hier und auch hinsichtlich der Anwendung der antiviralen Arzneimittel bei Infektionen mit hochpathogenen Influenzaviren sehen die Autoren noch Forschungsbedarf.

Ziel dieses systematischen Reviews ist es nicht, klinische Empfehlungen zum Einsatz von antiviralen Arzneimitteln abzuleiten.

In Übereinstimmung mit der von uns dargelegten Evidenz und ungeachtet der für einige Aspekte eher schwachen beziehungsweise lückenhaften Datenlage kommen Fachgesellschaften, nationale und internationale Institutionen für den Schutz der öffentlichen Gesundheit seit mehreren Jahren zu inhaltlich weitgehend übereinstimmenden Empfehlungen für den Einsatz von antiviralen Arzneimitteln bei saisonaler und pandemischer Influenza (Kasten).

Resümee

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis, insbesondere für die Neuraminidasehemmer, wird als positiv bewertet. Therapeutische Alternativen mit kausalem Ansatz gegen Influenzaviren gibt es derzeit nicht. Die Indikation zur Anwendung antiviraler Arzneimittel sollte unter Abwägung der Eigenschaften der zirkulierenden Viren sowie der individuellen Risikokonstellation des Patienten im Einklang mit den Empfehlungen der Fachgesellschaften gestellt werden, wobei Neuraminidasehemmer wegen ihres Sicherheitsprofils grundsätzlich vorzuziehen sind. Im Pandemiefall vergehen selbst unter optimalen Entwicklungsbedingungen etwa sechs Monate zwischen dem Auftreten eines pandemischen Influenzavirus und der ersten Anwendung eines pandemischen Impfstoffes, und es ist unklar, wie gut dieser schützen wird. Daher können antivirale Arzneimittel bedeutsam sein, um vor allem in der ersten Welle einer Pandemie die Mortalität und Morbidität in der Bevölkerung zu reduzieren.

Danksagung
Wir danken den Mitgliedern des Expertenbeirats Influenza beim Robert Koch-Institut für ihre inhaltlich wertvollen Beiträge: Dr. Bernhard Bornhofen, PD Dr. Roswitha Bruns, Prof. Dr. Petra Gastmeier, Prof. Dr. Timm Harder, Prof. Dr. Ulrich Hartenauer, Prof. Dr. Eberhard Hildt, Prof. Dr. Hanna Kaduszkiewicz, Peter Lang, Prof. Dr. Thomas Mertens, Prof. Dr. Georg Peters und Prof. Dr. Horst Schroten.

Zudem danken wir den Gästen des Expertenbeirats Influenza für die Beratungen während der Sitzungen: Arbeitsgemeinschaft der oberen Landesbehörden (AOLG), Arbeitsgruppe Infektionsschutz der AOLG, Bundesamt für Bevölkerungsschutz und Katastrophenhilfe, Bundes­ärzte­kammer, Bundesministerium für Arbeit und Soziales, Bundesministerium für Gesundheit, Bundesministerium der Verteidigung, Bundesministerium des Inneren, Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände, Deutsche Krankenhausgesellschaft, Gemeinsamer Bundes­aus­schuss, Kassenärztliche Bundesvereinigung, Spitzenverband Bund der Krankenkassen und Ständige Impfkommission beim Robert Koch-Institut.

Darüber hinaus danken wir Prof. Dr. med. Walter Haas für die hilfreichen fachlichen Kommentare und Yvonne Bichel für die Durchführung der Literatursuche.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 24. 1. 2016, revidierte Fassung angenommen: 29. 9. 2016

Anschrift für die Verfasser
Regine Lehnert
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
53175 Bonn
Regine.Lehnert@bfarm.de

Zitierweise
Lehnert R, Pletz M, Reuss A, Schaberg T: Antiviral medications in
seasonal and pandemic influenza—a systematic review.
Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 799–807. DOI: 10.3238/arztebl.2016.0799

@The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
eKästen, eTabellen, eGrafik:
www.aerzteblatt.de/16m0799 oder über QR-Code

1.
European Medicines Agency: Updated review of influenza antiviral medicinal products for potential use during pandemic by the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) of the European Medicines Agency (EMEA). www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2009/11/WC500011117.pdf (last accessed on 20 September 2016).
2.
World Health Organization: WHO Guidelines for Pharmacological Management of Pandemic Influenza A(H1N1) 2009 and other influenza viruses. www.who.int/csr/resources/publications/swineflu/h1n1_guidelines_pharmaceutical_mngt.pdf (last accessed on 20 September 2016).
3.
Robert Koch-Institut: Nationaler Pandemieplan.www.rki.de/DE/Content/InfAZ/I/Influenza/Pandemieplanung/Nationaler_Influenzapan demieplan.html (last accessed on 20 September 2016).
4.
Meyer R: Tamiflu: Eine unendliche Geschichte um Datentransparenz. Dtsch Arztebl 2013; 110: A-132 VOLLTEXT
5.
Meyer R: Neue Meta-Analyse stellt Wirkung infrage. Dtsch Arztebl. www.aerzteblatt.de/nachrichten/58300 (last accessed on 20 September 2016).
6.
World Health Organization: WHO guidelines for pharmacological management of pandemic (H1N1) 2009 influenza and other influenza viruses. www.who.int/csr/resources/publications/swineflu/h1n1_use_antivirals_20090820/en/ (last accessed on 20 September 2016).
7.
European Centers for Disease Control: Draft scientific advice for consulation. ECDC preliminary scientific advice. Expert opinion on neuraminidase inhibitors for prevention and treatment of influenza. Review of recent systematic reviews and meta-analyses. http://ecdc.europa.eu/en/publications/publications/neuraminidase-inhibitors-flu-consultation.pdf (last accessed on 20 September 2016).
8.
Centers for Disease Control: Antiviral drugs-information for health care professionals. www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/index.htm (last accessed on 20 September 2016).
9.
Public Health England: Guidance. Influenza: treatment and prophylaxis using anti-viral agents. www.gov.uk/government/publications/influenza-treatment-and-prophylaxis-using-anti-viral-agents (last accessed on 20 September 2016).
10.
Ewig S, Höffken G, Kern WV, et al.: Behandlung von erwachsenen Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie und Prävention – Update 2016. Pneumologie 2016; 70: 151–200 CrossRef MEDLINE
11.
Michiels B, Van Puyenbroeck K, Verhoeven V, Vermeire E, Coenen S: The value of neuraminidase inhibitors for the prevention and treatment of seasonal influenza: a systematic review of systematic reviews. PloS One 2013; 8: e60348 CrossRef MEDLINE PubMed Central
12.
Tappenden P, Jackson R, Cooper K, et al.: Amantadine, oseltamivir and zanamivir for the prophylaxis of influenza (including a review of existing guidance no. 67): a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2009; 13: iii, ix-xii, 1–246 CrossRef
13.
Jackson RJ, Cooper KL, Tappenden P, et al.: Oseltamivir, zanamivir and amantadine in the prevention of influenza: a systematic review. J Infect 2011; 62: 14–25 CrossRef MEDLINE
14.
Khazeni N, Bravata DM, Holty JE, Uyeki TM, Stave CD, Gould MK: Systematic review: safety and efficacy of extended-duration antiviral chemoprophylaxis against pandemic and seasonal influenza. Ann Intern Med 2009; 151: 464–73 CrossRef
15.
Jefferson T, Jones MA, Doshi P, et al.: Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4: CD008965 CrossRef
16.
Jefferson T, Demicheli V, Di Pietrantonj C, Rivetti D: Amantadine and rimantadine for influenza A in adults. Cochrane Database Syst Rev 2006; (2): CD001169 CrossRef
17.
Alves Galvao MG, Rocha Crispino Santos MA, Alves da Cunha AJ: Amantadine and rimantadine for influenza A in children and the elderly. Cochrane Database Syst Rev 2014; 11: CD002745 CrossRef
18.
Wang K, Shun-Shin M, Gill P, Perera R, Harnden A: Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in children (published trials only). Cochrane Database Syst Rev 2012; 4: CD002744 CrossRef CrossRef
19.
Ison MG, Szakaly P, Shapira MY, Krivan G, Nist A, Dutkowski R: Efficacy and safety of oral oseltamivir for influenza prophylaxis in transplant recipients. Antivir Ther 2012; 17: 955–64 CrossRef MEDLINE
20.
Monto AS, Pichichero ME, Blanckenberg SJ, et al.: Zanamivir prophylaxis: an effective strategy for the prevention of influenza types A and B within households. J Infect Dis 2002; 186: 1582–8 CrossRef MEDLINE
21.
Burch J, Paulden M, Conti S, et al.: Antiviral drugs for the treatment of influenza: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2009; 13: 1–265, iii–iv CrossRef MEDLINE
22.
Dobson J, Whitley RJ, Pocock S, Monto AS: Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2015; 385: 1729–37 CrossRef
23.
Muthuri SG, Venkatesan S, Myles PR, et al.: Effectiveness of neuraminidase inhibitors in reducing mortality in patients admitted to hospital with influenza A H1N1pdm09 virus infection: a meta-analysis of individual participant data. Lancet Respir Med 2014; 2: 395–404 CrossRef
24.
Freemantle N, Shallcross LJ, Kyte D, Rader T, Calvert MJ: Oseltamivir: the real world data. BMJ 2014; 348: g2371 CrossRef MEDLINE
25.
Jefferson T, Jones MA, Doshi P, et al.: Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2012; 1: CD008965 CrossRef
26.
Lipsitch M, Hernan MA: Oseltamivir and risk of lower respiratory tract complications in patients with flu symptoms: a meta-analysis of eleven randomized clinical trials. Clin Infect Dis 2011; 53: 277–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central
27.
Muthuri SG, Myles PR, Venkatesan S, Leonardi-Bee J, Nguyen-Van-Tam JS: Impact of neuraminidase inhibitor treatment on outcomes of public health importance during the 2009–2010 influenza A(H1N1) pandemic: a systematic review and meta-analysis in hospitalized patients. J Infect Dis 2013; 207: 553–63 CrossRef MEDLINE PubMed Central
28.
Muthuri SG, Venkatesan S, Myles PR, et al.: Impact of neuraminidase inhibitors on influenza A(H1N1)pdm09-related pneumonia: an individual participant data meta-analysis. Influenza Other Respir Viruses 2016: 192–204 MEDLINE PubMed Central
29.
Fry AM, Goswami D, Nahar K, et al.: Efficacy of oseltamivir treatment started within 5 days of symptom onset to reduce influenza illness duration and virus shedding in an urban setting in Bangladesh: a randomised placebo-controlled trial. Lancet Infect Dis 2014; 14: 109–18 CrossRef
30.
Jefferson T, Jones M, Doshi P, Del Mar C, Dooley L, Foxlee R: Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults. Cochrane Database Syst Rev 2010: CD001265 CrossRef
31.
Nicholson KG, Aoki FY, Osterhaus AD, et al.: Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomised controlled trial. Neuraminidase Inhibitor Flu Treatment Investigator Group. Lancet 2000; 355: 1845–50 CrossRef
32.
Aoki FY, Macleod MD, Paggiaro P, et al.: Early administration of oral oseltamivir increases the benefits of influenza treatment. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 123–9 CrossRef MEDLINE
33.
Adisasmito W, Chan PK, Lee N, et al.: Effectiveness of antiviral treatment in human influenza A(H5N1) infections: analysis of a global patient registry. J Infect Dis 2010; 202: 1154–60 CrossRef MEDLINE
34.
Bautista E, Chotpitayasunondh T, Gao Z, et al.: Clinical aspects of pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus infection. N Engl J Med 2010; 362: 1708–19 CrossRef MEDLINE
35.
Anekthananon T, Pukrittayakamee S, Ratanasuwan W, et al.: Oseltamivir and inhaled zanamivir as influenza prophylaxis in Thai health workers: a randomized, double-blind, placebo-controlled safety trial over 16 weeks. J Antimicrob Chemother 2013; 68: 697–707 CrossRef CrossRef MEDLINE PubMed Central
36.
European Medicines Agency: Tamiflu product information. www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000402/human_med_001075.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 (last accessed on 20 September 2016).
37.
Läkemedelsverket, Medical Products Agency: Relenza product information. https://lakemedelsverket.se/LMF/Lakemedelsinformation/?nplid=19990209000018&type=product (last accessed on 20 September 2016).
38.
Pharmnet.Bund: Fachinformation Relenza. www.pharmnet-bund.de/dynamic/de/arzneimittel-informationssystem/index.html (last accessed on 20 September 2016).
39.
Meijer A, Lackenby A, Hungnes O, et al.: Oseltamivir-resistant influenza virus A (H1N1), Europe, 2007–08 season. Emerg Infect Dis 2009; 15: 552–60 CrossRef MEDLINE PubMed Central
40.
Jagannath VA, Asokan GV, Fedorowicz Z, Lee TW: Neuraminidase inhibitors for the treatment of influenza infection in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2014; 2: CD008139 CrossRef
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Bonn: Regine Lehnert
Zentrum für Infektionsmedizin und Krankenhaushygiene, Universitätsklinikum Jena: Prof. Dr. med. Pletz
Robert Koch-Institut, Berlin: Dr. rer. medic. Reuss
Agaplesion Diakoniekrankenhaus Rotenburg (Wümme): Prof. Dr. med. Schaberg
Klinische Empfehlungen
Kasten
Klinische Empfehlungen
Ergebnisse systematischer Reviews
Tabelle 1
Ergebnisse systematischer Reviews
Einfluss von Oseltamivir auf Komplikationen bei verschiedenen Patientenpopulationen im Vergleich zu Placebo
Tabelle 2
Einfluss von Oseltamivir auf Komplikationen bei verschiedenen Patientenpopulationen im Vergleich zu Placebo
Einfluss von Zanamivir auf Komplikationen bei verschiedenen Patientenpopulationen im Vergleich zu Placebo
Tabelle 3
Einfluss von Zanamivir auf Komplikationen bei verschiedenen Patientenpopulationen im Vergleich zu Placebo
PRISMA-Flowchart
eGrafik
PRISMA-Flowchart
Dosierungsempfehlungen für Neuraminidasehemmer
eKasten 1
Dosierungsempfehlungen für Neuraminidasehemmer
Literaturrecherche
eKasten 2
Literaturrecherche
Suchbegriffe
eTabelle 1
Suchbegriffe
Zeit bis zum Erreichen von Symptomfreiheit bei der Therapie der Influenza mit antiviralen Arzneimitteln im Vergleich zu Placebo
eTabelle 2
Zeit bis zum Erreichen von Symptomfreiheit bei der Therapie der Influenza mit antiviralen Arzneimitteln im Vergleich zu Placebo
Verträglichkeit antiviraler Arzneimittel im Vergleich zu Placebo
eTabelle 3
Verträglichkeit antiviraler Arzneimittel im Vergleich zu Placebo
1. European Medicines Agency: Updated review of influenza antiviral medicinal products for potential use during pandemic by the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) of the European Medicines Agency (EMEA). www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2009/11/WC500011117.pdf (last accessed on 20 September 2016).
2. World Health Organization: WHO Guidelines for Pharmacological Management of Pandemic Influenza A(H1N1) 2009 and other influenza viruses. www.who.int/csr/resources/publications/swineflu/h1n1_guidelines_pharmaceutical_mngt.pdf (last accessed on 20 September 2016).
3. Robert Koch-Institut: Nationaler Pandemieplan.www.rki.de/DE/Content/InfAZ/I/Influenza/Pandemieplanung/Nationaler_Influenzapan demieplan.html (last accessed on 20 September 2016).
4. Meyer R: Tamiflu: Eine unendliche Geschichte um Datentransparenz. Dtsch Arztebl 2013; 110: A-132 VOLLTEXT
5. Meyer R: Neue Meta-Analyse stellt Wirkung infrage. Dtsch Arztebl. www.aerzteblatt.de/nachrichten/58300 (last accessed on 20 September 2016).
6. World Health Organization: WHO guidelines for pharmacological management of pandemic (H1N1) 2009 influenza and other influenza viruses. www.who.int/csr/resources/publications/swineflu/h1n1_use_antivirals_20090820/en/ (last accessed on 20 September 2016).
7. European Centers for Disease Control: Draft scientific advice for consulation. ECDC preliminary scientific advice. Expert opinion on neuraminidase inhibitors for prevention and treatment of influenza. Review of recent systematic reviews and meta-analyses. http://ecdc.europa.eu/en/publications/publications/neuraminidase-inhibitors-flu-consultation.pdf (last accessed on 20 September 2016).
8. Centers for Disease Control: Antiviral drugs-information for health care professionals. www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/index.htm (last accessed on 20 September 2016).
9. Public Health England: Guidance. Influenza: treatment and prophylaxis using anti-viral agents. www.gov.uk/government/publications/influenza-treatment-and-prophylaxis-using-anti-viral-agents (last accessed on 20 September 2016).
10. Ewig S, Höffken G, Kern WV, et al.: Behandlung von erwachsenen Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie und Prävention – Update 2016. Pneumologie 2016; 70: 151–200 CrossRef MEDLINE
11. Michiels B, Van Puyenbroeck K, Verhoeven V, Vermeire E, Coenen S: The value of neuraminidase inhibitors for the prevention and treatment of seasonal influenza: a systematic review of systematic reviews. PloS One 2013; 8: e60348 CrossRef MEDLINE PubMed Central
12. Tappenden P, Jackson R, Cooper K, et al.: Amantadine, oseltamivir and zanamivir for the prophylaxis of influenza (including a review of existing guidance no. 67): a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2009; 13: iii, ix-xii, 1–246 CrossRef
13. Jackson RJ, Cooper KL, Tappenden P, et al.: Oseltamivir, zanamivir and amantadine in the prevention of influenza: a systematic review. J Infect 2011; 62: 14–25 CrossRef MEDLINE
14. Khazeni N, Bravata DM, Holty JE, Uyeki TM, Stave CD, Gould MK: Systematic review: safety and efficacy of extended-duration antiviral chemoprophylaxis against pandemic and seasonal influenza. Ann Intern Med 2009; 151: 464–73 CrossRef
15. Jefferson T, Jones MA, Doshi P, et al.: Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4: CD008965 CrossRef
16. Jefferson T, Demicheli V, Di Pietrantonj C, Rivetti D: Amantadine and rimantadine for influenza A in adults. Cochrane Database Syst Rev 2006; (2): CD001169 CrossRef
17. Alves Galvao MG, Rocha Crispino Santos MA, Alves da Cunha AJ: Amantadine and rimantadine for influenza A in children and the elderly. Cochrane Database Syst Rev 2014; 11: CD002745 CrossRef
18. Wang K, Shun-Shin M, Gill P, Perera R, Harnden A: Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in children (published trials only). Cochrane Database Syst Rev 2012; 4: CD002744 CrossRef CrossRef
19. Ison MG, Szakaly P, Shapira MY, Krivan G, Nist A, Dutkowski R: Efficacy and safety of oral oseltamivir for influenza prophylaxis in transplant recipients. Antivir Ther 2012; 17: 955–64 CrossRef MEDLINE
20. Monto AS, Pichichero ME, Blanckenberg SJ, et al.: Zanamivir prophylaxis: an effective strategy for the prevention of influenza types A and B within households. J Infect Dis 2002; 186: 1582–8 CrossRef MEDLINE
21. Burch J, Paulden M, Conti S, et al.: Antiviral drugs for the treatment of influenza: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2009; 13: 1–265, iii–iv CrossRef MEDLINE
22. Dobson J, Whitley RJ, Pocock S, Monto AS: Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2015; 385: 1729–37 CrossRef
23. Muthuri SG, Venkatesan S, Myles PR, et al.: Effectiveness of neuraminidase inhibitors in reducing mortality in patients admitted to hospital with influenza A H1N1pdm09 virus infection: a meta-analysis of individual participant data. Lancet Respir Med 2014; 2: 395–404 CrossRef
24. Freemantle N, Shallcross LJ, Kyte D, Rader T, Calvert MJ: Oseltamivir: the real world data. BMJ 2014; 348: g2371 CrossRef MEDLINE
25. Jefferson T, Jones MA, Doshi P, et al.: Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2012; 1: CD008965 CrossRef
26. Lipsitch M, Hernan MA: Oseltamivir and risk of lower respiratory tract complications in patients with flu symptoms: a meta-analysis of eleven randomized clinical trials. Clin Infect Dis 2011; 53: 277–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central
27. Muthuri SG, Myles PR, Venkatesan S, Leonardi-Bee J, Nguyen-Van-Tam JS: Impact of neuraminidase inhibitor treatment on outcomes of public health importance during the 2009–2010 influenza A(H1N1) pandemic: a systematic review and meta-analysis in hospitalized patients. J Infect Dis 2013; 207: 553–63 CrossRef MEDLINE PubMed Central
28. Muthuri SG, Venkatesan S, Myles PR, et al.: Impact of neuraminidase inhibitors on influenza A(H1N1)pdm09-related pneumonia: an individual participant data meta-analysis. Influenza Other Respir Viruses 2016: 192–204 MEDLINE PubMed Central
29. Fry AM, Goswami D, Nahar K, et al.: Efficacy of oseltamivir treatment started within 5 days of symptom onset to reduce influenza illness duration and virus shedding in an urban setting in Bangladesh: a randomised placebo-controlled trial. Lancet Infect Dis 2014; 14: 109–18 CrossRef
30. Jefferson T, Jones M, Doshi P, Del Mar C, Dooley L, Foxlee R: Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults. Cochrane Database Syst Rev 2010: CD001265 CrossRef
31. Nicholson KG, Aoki FY, Osterhaus AD, et al.: Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomised controlled trial. Neuraminidase Inhibitor Flu Treatment Investigator Group. Lancet 2000; 355: 1845–50 CrossRef
32. Aoki FY, Macleod MD, Paggiaro P, et al.: Early administration of oral oseltamivir increases the benefits of influenza treatment. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 123–9 CrossRef MEDLINE
33. Adisasmito W, Chan PK, Lee N, et al.: Effectiveness of antiviral treatment in human influenza A(H5N1) infections: analysis of a global patient registry. J Infect Dis 2010; 202: 1154–60 CrossRef MEDLINE
34. Bautista E, Chotpitayasunondh T, Gao Z, et al.: Clinical aspects of pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus infection. N Engl J Med 2010; 362: 1708–19 CrossRef MEDLINE
35. Anekthananon T, Pukrittayakamee S, Ratanasuwan W, et al.: Oseltamivir and inhaled zanamivir as influenza prophylaxis in Thai health workers: a randomized, double-blind, placebo-controlled safety trial over 16 weeks. J Antimicrob Chemother 2013; 68: 697–707 CrossRef CrossRef MEDLINE PubMed Central
36. European Medicines Agency: Tamiflu product information. www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000402/human_med_001075.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 (last accessed on 20 September 2016).
37. Läkemedelsverket, Medical Products Agency: Relenza product information. https://lakemedelsverket.se/LMF/Lakemedelsinformation/?nplid=19990209000018&type=product (last accessed on 20 September 2016).
38. Pharmnet.Bund: Fachinformation Relenza. www.pharmnet-bund.de/dynamic/de/arzneimittel-informationssystem/index.html (last accessed on 20 September 2016).
39. Meijer A, Lackenby A, Hungnes O, et al.: Oseltamivir-resistant influenza virus A (H1N1), Europe, 2007–08 season. Emerg Infect Dis 2009; 15: 552–60 CrossRef MEDLINE PubMed Central
40. Jagannath VA, Asokan GV, Fedorowicz Z, Lee TW: Neuraminidase inhibitors for the treatment of influenza infection in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2014; 2: CD008139 CrossRef
  • Unnötige und teure Therapie
    Dtsch Arztebl Int 2017; 114(15): 269; DOI: 10.3238/arztebl.2017.0269a
    Topp, Michael
  • Offene Fragen
    Dtsch Arztebl Int 2017; 114(15): 269; DOI: 10.3238/arztebl.2017.0269b
    Maibaum, Thomas
  • Schlusswort
    Dtsch Arztebl Int 2017; 114(15): 269-70; DOI: 10.3238/arztebl.2017.0269c
    Lehnert, Regine

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dr.med.thomas.g.schaetzler
am Freitag, 25. November 2016, 23:57

Licht ins Dunkel der Neuraminidase-Debatte?

Einer Metaanalyse vom 29. 1. 2015 online in THE LANCET zu Folge, von Joanna Dobson et al. unter dem Titel "Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controlled trials" publiziert, gefördert von der Pharmaindustrie-unabhängigen MUAGS ["Funding - Multiparty Group for Advice on Science (MUGAS) foundation"], bringt Licht in die verworren-widersprüchliche Datenlage um Oseltamivir als Neuraminidase-Hemmer.
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)62449-1/fulltext

Frühere Cochrane-Publikationen vs. Neuraminidasehemmer waren voreingenommen und tendenziös in ihren pseudowissenschaftlichen Argumentationen: Eine BMJ-Publikation "Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments" (BMJ 2014; 348 doi:http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g2545) vom 10.4.2014 stammt von Tom Jefferson et al.:
Von 23 Literaturangaben beziehen sich 13 auf konkrete Autoren, 10 stammen von Institutionen. In keinem Fall wird eine Placebo-kontrolliert, doppelblinde, randomisierte, kontrollierte (RCT)-Studie zu Oseltamivir zitiert oder diskutiert. Die gesamte BMJ-Publikation bleibt auf der Meta-Ebene von zitierten Metaanalysen. Die Literaturstelle Nr. 13 von Jefferson et al. "Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults: systematic review and meta-analysis." BMJ2009;339:b5106 kam zu für Oseltamivir u n d Zanamivir überraschend p o s i t i v e n Ergebnissen ["The efficacy of oral oseltamivir against symptomatic laboratory confirmed influenza was 61% (risk ratio 0.39, 95% confidence interval 0.18 to 0.85) at 75 mg daily and 73% (0.27, 0.11 to 0.67) at 150 mg daily. Inhaled zanamivir 10 mg daily was 62% efficacious (0.38, 0.17 to 0.85). Oseltamivir for postexposure prophylaxis had an efficacy of 58% (95% confidence interval 15% to 79%) and 84% (49% to 95%) in two trials of households."].Dieser Widerspruch wurde von den Autoren selbst n i c h t mehr angesprochen und ausdiskutiert.

Eine 2. BMJ-Publikation "Zanamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments" (BMJ 2014; 348 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g2547) vom 10.4.2014 stammt mit Tom Jefferson als Co-Autor vom fast gleichen Autorenteam: Hier stammt die Literaturstelle Nr. 1 ebenfalls von Jefferson et al. mit den für Oseltamivir u n d Zanamivir p o s i t i v e n Ergebnissen.

Die bisherigen meta-analytischen Metaebenen-Analyse von Metaanalysen sind kein wissenschaftlich legitimiertes Vorgehen. Konkrete, Placebo-kontrollierte, randomisierte RCT-Studien zur Wirksamkeit und/oder Nichtwirksamkeit von Neuraminidasehemmern müssen vorgelegt, kritisch analysiert und gewichtet werden.

Denn was tun, wenn ein klinisch perakuter Influenza-Fall vor uns in der Praxis steht? Was mit ungeimpften, direkten Kontaktpersonen machen?

Wohlgemerkt, ich schreibe hier n i c h t über die derzeitigen Heerscharen von Patienten mit "Schnupfen", "Erkältung", katarrhalisch infizierten unteren und oberen Atemwegen, "grippalen Infekten". Im englisch-sprachigen Raum aus Verlegenheit "common flu", "common cold" oder "influenza-like-illness" genannt. Sondern über die im HxNx System an den verschiedenen Influenza-Varianten Erkrankten. Nur und ausschließlich dabei besteht u. U. die Indikation zur Tamiflu® oder Relenza® Therapie, um den klinischen Verlauf abzumildern, abzukürzen. Die konsequente Durchimpfung meiner Patienten/-innen ergänzt die Herdenimmunität, so dass meine Tamiflu®-Therapien nur äußerst selten eingesetzt werden mussten.

In den letzten Influenza-Saisons 2014/15 und 2015/16 hatte ich weniger als je 10 Neuraminidase-Hemmer Therapie-Fälle, u. a. eine hochbetagte, multimorbide und immobile Patientin mit Pneumonie-Anamnese, die bei schwerer klinisch eindeutiger Influenza-Symptomatik mit Oseltamivir von mir erfolgreich behandelt wurde. Vgl. dazu "Comment - Influenza: the rational use of oseltamivir" von H. Kelly und B. J. Cowling http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(15)60074-5/abstract

Mf+kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund

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