Prävention und Therapie von Netzhautkomplikationen bei Diabetes

Hintergrund: Durch mikrovaskuläre Komplikationen infolge eines Diabetes mellitus können sich eine Retinopathie und eine Makulopathie entwickeln. Dies kann das Sehvermögen irreversibel schädigen und zur Erblindung führen. Für Typ-2-Diabetes liegt die Prävalenzrate der Retinopathie bei 9–16 %, für Typ-1-Diabetes bei 24–27 %. 0,2–0,5 % der Menschen mit Diabetes sind erblindet.

Methode: Für die Aktualisierung der Nationalen VersorgungsLeitlinie (NVL) Prävention und Therapie von Netzhautkomplikationen bei Diabetes wurden – basierend auf internationalen Leitlinien und systematischen Literaturrecherchen – Empfehlungen durch sieben Fachgesellschaften und Organisationen sowie Patientenvertreter entwickelt und formal konsentiert.

Ergebnisse: Regelmäßige augenärztliche Untersuchungen ermöglichen die Entdeckung früher, besser zu behandelnder Retinopathiestadien. Die Kontrollintervalle orientieren sich am individuellen Risikoprofil und betragen bei niedrigem Risiko 2 Jahre, sonst 1 Jahr, und können je nach Retinopathieschwere auch kürzer sein. Zu den allgemeinen Risikofaktoren einer Retinopathie gehören die Diabetesdauer, der Grad der Hyperglykämie, Hypertonie und diabetische Nephropathie. Die allgemeinen, individuell adaptierten Behandlungsstrategien umfassen die Verbesserung des Risikoprofils. Die wichtigsten spezifisch augenärztlichen Behandlungsempfehlungen sind bei proliferativer diabetischer Retinopathie eine panretinale Laserkoagulation und bei einem klinisch signifikanten diabetischen Makulaödem mit Fovea-Beteiligung die intravitreale Medikamentenapplikation, primär mit Inhibitoren des „vascular endothelial growth factor“ (VEGF), wenn eine Verbesserung der Sehfähigkeit möglich erscheint.

Schlussfolgerung: Regelmäßige, risikoadaptierte augenärztliche Untersuchungen und die Kommunikation zwischen Hausärzten/Diabetologen und Augenärzten mit standardisierten Dokumentationsbögen sind essenziell für die Vermeidung oder Verminderung diabetischer Netzhautkomplikationen.

Diabetische Retinopathie und Makulopathie sind mikrovaskuläre Komplikationen des Diabetes mellitus, in deren Folge das Sehvermögen dauerhaft geschädigt werden kann und die Betroffenen schlimmstenfalls erblinden können. Bei GKV-Versicherten (GKV, gesetzliche Krankenversicherung) liegt die alters- und geschlechtsstandardisierte Prävalenz von Diabetes bei fast 10 % (e1).

Die Prävalenz der diabetischen Retinopathie liegt in deutschen populationsbezogenen ärztlichen Versorgungsstudien bei

• 9–16 % (1–6) für Typ-2-Diabetes und bei
• 24–27 % für Typ-1-Diabetes (1, 7).

Zwischen 0,2 und 0,5 % der Menschen mit Diabetes sind erblindet (3, 8). Erheblich mehr Menschen mit Diabetes leiden an einer eingeschränkten Sehschärfe durch eine diabetische Retinopathie als an einer Erblindung, wobei nicht jede Retinopathie mit einer subjektiven Sehverschlechterung einhergeht. Eine erlebte Seheinschränkung kann jedoch unter Umständen für den Betroffenen bereits äußerst bedeutsam sein. Prävalenzdaten zu Seheinschränkungen oder Sehverschlechterungen sind nicht bekannt und auch die zu Retinopathie und Erblindung können nur zur groben Einschätzung verwendet werden, da alle durchgeführten Studien methodische Limitationen aufweisen.

Im Rahmen des Programms für Nationale VersorgungsLeitlinien (NVL) von Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztlicher Bundesvereinigung (KBV) und Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) wurde NVL „Prävention und Therapie von Netzhautkomplikationen bei Diabetes“ entwickelt, um

• die Versorgung von Patienten mit drohenden oder bereits existierenden diabetischen Netzhautschäden zu verbessern
• evidenzbasiert geeignete präventive, diagnostische und therapeutische Maßnahmen zu definieren sowie
• den Informationsfluss zwischen den beteiligten Ärzten zu optimieren.

Zudem zielt die NVL darauf ab, das Bewusstsein von Menschen mit Diabetes für das Risiko von Netzhautveränderungen zu schärfen und ihre Bereitschaft zur Teilnahme an regelmäßigen Untersuchungen der Augen zu erhöhen. Die 2., vollständig überarbeitete Auflage der NVL ist bis zur nächsten Überarbeitung beziehungsweise spätestens bis Ende September 2020 gültig.

Methodik

NVL werden unter wesentlicher Berücksichtigung der Konzepte des Internationalen Leitlinien-Netzwerks (G-I-N, Guidelines International Network), der Beurteilungskriterien für Leitlinien von BÄK und KBV (e2), des AWMF-Regelwerkes Leitlinien (e3) sowie des Deutschen Leitlinienbewertungsinstruments DELBI (e4) erstellt. Die grundlegende methodische Vorgehensweise ist im allgemeinen Methodenreport (e5), die spezifische im Leitlinienreport zur NVL beschrieben (29).

Die 1. Auflage der NVL „Typ-2-Diabetes – Prävention und Therapie von Netzhautkomplikationen“ wurde 2007 veröffentlicht (e6). Die Erstellung der 2. Auflage wurde zwischen November 2013 und September 2015 durch das Ärztliche Zentrum für Qualität in der Medizin (ÄZQ) organisiert. Die Leitliniengruppe war multidisziplinär zusammengesetzt (eKasten).

eKasten

Herausgeber und Autoren der NVL Prävention und Therapie von Netzhautkomplikationen bei Diabetes

Interessenkonflikte

Mögliche Interessenkonflikte aller Beteiligten wurden strukturiert nach den Vorgaben der AWMF erfasst und sind im Leitlinienreport veröffentlicht (29). Die möglichen Interessenkonflikte wurden diskutiert und Ausschlüsse als nicht erforderlich angesehen.

Evidenzgrundlage

Entsprechend dem grundsätzlichen Vorgehen im NVL-Programm (e5) entschloss sich die Leitliniengruppe, evidenzbasierte Leitlinien aus dem In- und Ausland als Evidenzgrundlage zu verwenden. Zur Identifikation der entsprechenden evidenzbasierten Leitlinien wurde in der Datenbank Medline (via PubMed) sowie bei fachübergreifenden und fachspezifischen Leitliniendatenbanken und -anbietern recherchiert. Relevante Leitlinien wurden mit den Domänen 3 und 6 des DELBI-Instruments bewertet (e4). Leitlinien mit einem standardisierten Domänenwert größer 0,33 wurden für den Konsensprozess herangezogen. Die Recherchestrategien, eine Übersicht zur Leitliniensichtung sowie die DELBI-Bewertung sind im Leitlinienreport veröffentlicht (9).

Darüber hinaus erfolgten systematische Recherchen nach aggregierter Evidenz und Primärstudien für die Themen Optische Kohärenztomographie (OCT), Kontrollintervalle sowie spezielle augenärztliche Therapien. Bei der Suche nach Studien zu Kontrollintervallen wurde ein dreistufiges Verfahren angewendet (eGrafik 1). Im ersten Schritt wurden die Aussagen der identifizierten Leitlinien zusammengefasst, im zweiten Schritt in Medline via PubMed und der Cochrane Library nach systematischen Übersichtsarbeiten recherchiert und im dritten Schritt wurde mit der gleichen Suchstrategie nach Primärstudien gesucht, die nach Beendigung des Suchzeitraums der jüngsten passenden systematischen Übersichtsarbeit publiziert wurden. Alle Treffer wurden in einem zweistufigen Verfahren gesichtet und die identifizierten Studien in Evidenztabellen aufbereitet und bewertet. Suche, Recherche und Evidenzaufbereitung wurde im ÄZQ durchgeführt. Recherchestrategien, eine Übersicht zur Literatursichtung sowie Evidenztabellen sind im Leitlinienreport veröffentlicht (29). Zusätzliche selektive Literaturrecherchen wurden zur Epidemiologie und zu allgemeinen Risikofaktoren für Netzhautkomplikationen durchgeführt.

Grafik

Behandlungsoptionen einer diabetischen Retinopatie und Makulopathie

eGrafik 1

Suchstrategie Kontrollintervalle

Evidenz- und Empfehlungsgrade

Die den Empfehlungen zugrundeliegende Evidenz wurde nach dem Schema des Scottish Intercollegiate Guidelines Network graduiert (e7). Die in der NVL verwendete Graduierung der Empfehlungen orientiert sich an der Vorgehensweise nach GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) (e8, e9). Zwei Pfeile drücken eine starke Empfehlung („soll [nicht]“), ein Pfeil eine schwache Empfehlung („sollte [nicht]“) und ein Doppelpfeil eine offene Empfehlung („kann“) aus. Die Vergabe der Empfehlungsgrade berücksichtigt die Stärke der zugrundeliegenden Evidenz, ethische Verpflichtungen, die klinische Relevanz der Effektmaße der Studien, die Anwendbarkeit der Studienergebnisse auf die Patientenzielgruppe, Patientenpräferenzen sowie die Umsetzbarkeit im ärztlichen Alltag und innerhalb der deutschen Versorgungsstrukturen.

Formales Konsensusverfahren

Zur formalen Konsentierung der Empfehlungen wurden bei den Konsensuskonferenzen nominale Gruppenprozesse (e10–e12) unter Moderation der AWMF und des ÄZQ durchgeführt. Von den 32 Empfehlungen wurden 31 im starken Konsens verabschiedet. Zu der im Konsens mit einer Zustimmung von 75 % verabschiedeten Empfehlung brachte die dagegen stimmende Fachgesellschaft ein Sondervotum ein (29). Die wichtigsten Empfehlungen sind im Fließtext unter Ergebnisse dargestellt und begründet, weitere Empfehlungen werden in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1

Zusammenfassung weiterer Empfehlungen

Externe Begutachtung

Eine Entwurfsfassung der Leitlinie wurde im Juli 2015 auf der öffentlich zugänglichen Internetseite zur Kommentierung bereitgestellt (www.versorgungsleitlinien.de). Der Beginn dieses externen Begutachtungsverfahrens wurde über eine Pressemitteilung bekannt gegeben. Die eingegangenen Beiträge wurden gesammelt und anonymisiert diskutiert. Die Beiträge sowie die begründeten Beschlüsse und Änderungen sind im Leitlinienreport dokumentiert (29).

Ergebnisse

Untersuchungen und allgemeine Behandlungsstrategien

Das Screening auf diabetische Netzhautveränderungen und deren Behandlung zielt im Wesentlichen darauf ab, die Entstehung spürbarer Sehverluste bei den Betroffenen weitgehend zu vermeiden beziehungsweise zu reduzieren. Regelmäßige Kontrolluntersuchungen sollen dazu beitragen, frühe, häufig noch symptomlose Formen diabetischer Netzhautkomplikationen zu identifizieren. Ein Screening auf diabetische Netzhautveränderungen birgt – wie jedes Screening im Rahmen einer Früherkennung – jedoch auch das Risiko, dass Patienten behandelt werden, ohne dass der zugrundeliegende Befund jemals eine relevante Sehverschlechterung zur Folge gehabt hätte. Dieser Sachverhalt soll den Patienten im Rahmen des Arztgesprächs und der Diabetesschulung erläutert werden.

Ziel der augenärztlichen Untersuchungen ist die Entdeckung einer diabetischen Retinopathie und die Bestimmung ihres Schweregrades. Dazu werden die Sehschärfe bestimmt, eine Spaltlampenmikroskopie durchgeführt und die Augen bei dilatierter Pupille ophthalmoskopisch (30) untersucht.

Bei fortgeschrittener Retinopathie können weitere Untersuchungen wie die Messung des Augeninnendrucks oder eine Fluoreszeinangiografie erforderlich werden. Die Sensitivität zur Diagnostik eines zentralen, klinisch signifikanten Makulaödems mit der optischen Kohärenztomographie (OCT) lag bei 0,78 (95-%-Konfidenzintervall [KI]: [0,72; 0,83]), die Spezifität bei 0,86 (95-%-KI: [0,76; 0,93]) (16). Daraus resultierte eine „kann“-Empfehlung der OCT für die differenzialdiagnostische Abklärung einer potenziell therapiebedürftigen Makulopathie. Zur Indikationsstellung und Verlaufskontrolle der intravitrealen Medikamentenapplikation soll die OCT-Untersuchung eingesetzt werden, da diese in allen Zulassungsstudien eingesetzt wurde.

Wichtig ist die Verbesserung der Kommunikation und Befundübermittlung zwischen Hausärzten beziehungsweise Diabetologen und Augenärzten. Dazu empfehlen die Leitlinienautoren die Verwendung der eigens im Rahmen der NVL erstellten strukturierten Dokumentationsbögen (eAbbildung 1, 2).

eAbbildung 2

Dokumentationsbogen „Augenfachärztliche Mitteilung“

eAbbildung 1

Dokumentationsbogen „Hausärztliche/diabetologische Mitteilung an den Augenarzt“

Kontrollintervalle

Diabetische Netzhautkomplikationen können bereits vor der Diagnosestellung des Diabetes bestehen. Daher empfehlen die identifizierten und methodisch ausreichend gut bewerteten internationalen Leitlinien übereinstimmend eine augenärztliche Untersuchung zeitnah zur Erstdiagnose eines Typ-2-Diabetes (e13–e19). Bei einer manifesten Retinopathie soll jährlich oder engmaschiger kontrolliert werden (e13–e19). Für die Untersuchungsabstände von Menschen mit Diabetes ohne Retinopathie empfehlen einige Leitlinien jährliche (e17, e20) oder zweijährliche (e18, e19) Kontrollintervalle, andere schlagen risikoadaptierte Kontrollintervalle vor (e13–e16).

In einer systematischen Literaturrecherche wurde keine randomisierte kontrollierte, prospektive Studie zu Nutzen und Schaden unterschiedlicher Kontrollintervalle gefunden. Die beste verfügbare Evidenz liefern zwei systematische Übersichtsarbeiten zu Beobachtungs- und Modellierungsstudien (31, 32) sowie zusätzlich zwei danach publizierte Beobachtungsstudien (33, 34).

Die Aussagekraft der Studien für die Entwicklung von Empfehlungen zu Kontrollintervallen ist limitiert, weil in den angesprochenen Studien die jeweils verwendeten Kontrollintervalle, die technischen Untersuchungsverfahren sowie der Behandlungs- beziehungsweise Überweisungsbedarf sehr unterschiedlich waren – insbesondere im Vergleich zum deutschen Versorgungssystem. Hinzu kommt ein Verzerrungsrisiko durch Drop-outs in den Screening-Gruppen.

Auf Basis dieser Überlegungen empfehlen die Leitlinienautoren, dass die Abschätzung des sogenannten „allgemeinen Risikos“ vom Hausarzt/Diabetologen auf der Grundlage folgender Risikofaktoren und des Gesamtbildes des Patienten getroffen werden soll:

• Diabetestyp
• Diabetesdauer
• Nephropathie
• HbA_1c-Wert
• Hypertonie

Dokumentiert wird diese Einschätzung auf dem im Rahmen der NVL entwickelten Dokumentationsbogen (eAbbildung 1), der als Kommunikationsmittel zwischen Hausärzten/Diabetologen und Augenärzten dient.

Zusätzlich zum „allgemeinen Risiko“ existiert das „ophthalmologische Risiko“ auf Basis des Vorbefundes am Augenhintergrund; hier stehen vorbestehende Retino- und Makulopathie sowie deren Grad im Vordergrund. Beide Risikoaspekte sind zu berücksichtigen, um das Gesamtrisiko des Patienten zu bestimmen – und so jährliche (teilweise auch kürzere) oder zweijährliche Kontrollintervalle anzubieten (Tabelle 2).

Tabelle 2

Kontrollintervalle

Therapie

Internistische/hausärztliche Therapie

Dem Hausarzt beziehungsweise Diabetologen obliegt die Therapie von Risikofaktoren für Netzhautkomplikationen wie Diabetes, Bluthochdruck und Nierenerkrankungen. In einem Review lag die absolute Risikoreduktion für eine Retinopathie durch eine intensive antihyperglykämische Therapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes bei etwa 3 %. Eine intensivierte antihyperglykämische Therapie (e21) war mit einem höheren Risiko von Hypoglykämien verbunden. Bei hohen HbA_1c-Werten ist der Nutzen größer, bei niedrigeren HbA_1c-Werten, die signifikant seltener mit Folgeerkrankungen einhergehen, muss der potenzielle Nutzen gegen den potenziellen Schaden einer Therapieintensivierung durch die Behandler und ihre Patienten abgewogen werden. Da im Rahmen der Entscheidung für oder gegen eine intensivierte Therapie von Diabetes oder Bluthochdruck deren Effekt auf Netzhautkomplikationen nur einen von vielen, zum Teil unzureichend definierten Faktoren darstellt, die bei der Abwägung ihres potenziellen Nutzens gegenüber möglichen Risiken in Betracht gezogen werden müssen, wird dafür auf die vorhandenen evidenzbasierten Leitlinien zur individualisierten Therapie des Diabetes und seiner Komplikationen (www.diabetes.versorgungsleitlinien.de, www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/057–013.html) verwiesen.

Spezielle augenärztliche Behandlung

Dem Augenarzt obliegt die stadiengerechte Diagnostik und Behandlung sowie die Überwachung der diabetischen Retino- und/oder Makulopathie. Behandlungsmöglichkeiten diabetischer Netzhautkomplikationen sind die Lasertherapie und die intravitreale operative Medikamentenapplikation (IVOM). Entscheidend für die Wahl der Therapie sind die Differenzierung von nichtproliferativer und proliferativer diabetischer Retinopathie sowie das Vorliegen eines klinisch signifikanten diabetischen Makulaödems mit oder ohne Fovea-Beteiligung (Grafik).

Für den Vergleich Lasertherapie gegenüber keiner oder nur verzögerter Behandlung wurde bei der Literaturrecherche eine Übersichtsarbeit identifiziert (35), die insbesondere auf der ETDR-Studie (24) basiert. Es wurde keine Verbesserung für den primären Endpunkt „moderate Sehverschlechterung“ (Relatives Risiko [RR]: 0,99 [0,89; 1,11]) gefunden, aber eine deutliche und statistisch signifikante Verringerung des Risikos einer „schweren Sehverschlechterung“ (RR: 0,46 [0,24; 0,86]) sowie der Progression der diabetischen Retinopathie (RR: 0,49 [0,37; 0,64]) und einer Glaskörperblutung (RR: 0,56 [0,37; 0,85]) (35). Eine Analyse, die zwischen der nichtproliferativen (NPDR) und der proliferativen (PDR) diabetischen Retinopathie differenziert, war aufgrund der gemischten Populationen in den eingeschlossenen Studien nicht möglich. Die Autoren der Übersichtsarbeit schätzen, dass innerhalb eines Jahres zehn von 1 000 unbehandelten Patienten mit einer mäßigen oder schweren NPDR eine schwere Sehverschlechterung entwickeln und nach einer Laserkoagulation nur fünf (95-%-KI: [2; 9]) von 1 000 Patienten („number needed to treat“ [NNT]: 200). Für Patienten mit einer PDR schätzen sie, dass 50 von 1 000 unbehandelten Patienten eine schwere Sehverschlechterung entwickeln und nach einer Laserkoagulation nur 23 (95-%-KI: [12; 43]) von 1 000 Patienten (NNT: 37) (35). Aufgrund des Risiko-Nutzen-Profils wird die Lasertherapie uneingeschränkt nur bei einer PDR empfohlen, bei einer schweren NPDR kann aber bei bestimmten Risikopatienten eine panretinale Laserkoagulation ebenfalls erwogen werden.

Für die Behandlung des klinisch signifikanten Makulaödems ist die Beteiligung der Fovea ausschlaggebend (Grafik). Die fokale Lasertherapie stellt eine Therapieoption beim Makulaödem ohne Foveaschädigung dar, insbesondere bei noch guter Sehfähigkeit (27). Zur IVOM von Inhibitoren des „vascular endothelial growth factor“ (VEGF-Inhibitoren) beim klinisch signifikanten Makulaödem mit Fovea-Beteiligung im Vergleich zu einer Lasertherapie beziehungsweise Placebo wurden zwei Übersichtsarbeiten identifiziert. Diese Studien zeigten eine Überlegenheit der VEGF-Inhibitoren im Vergleich zu Placebo bezüglich der Anzahl an Patienten, die eine „moderate Sehverbesserung“ oder eine „moderate Sehverschlechterung“ zeigten (28, 36). Die NNT für eine „moderate Sehverbesserung“ lag in der mit VEGF-Inhibitoren behandelten Gruppe bei fünf (RR: 3,6 [2,7; 4,8]), für die Vermeidung einer „moderaten Sehverschlechterung“ bei zehn (RR: 0,11 [0,05; 0,24]) im Vergleich zu einer alleinigen Laserbehandlung (36). Abhängig vom spezifischen Befund und individuellen Nutzen-Risiken-Erwägungen kann eine IVOM unmittelbar erforderlich oder aber auch ein Abwarten indiziert sein. Daher geben die Leitlinienautoren eine „sollte“- Empfehlung für die Gabe von VEGF-Inhibitoren, wenn der morphologische Makulabefund einen positiven Effekt auf die Sehfähigkeit erwarten lässt, wobei die Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) die Indikation per Sondervotum auf Patienten „mit erlebtem Sehverlust“ einschränkt. Die IVOM soll beendet werden, wenn kein positiver Einfluss auf die Sehfähigkeit zu erwarten ist (37, 38). Soll oder kann keine IVOM erfolgen, kann trotz des geringen Nutzens auch eine Lasertherapie angeboten werden (39, 40).

Versorgungskoordination

Für die Koordination der Therapie von Menschen mit Diabetes zeichnen sich die behandelnden Hausärzte beziehungsweise Diabetologen verantwortlich (eGrafik 2). Eine Mitbetreuung durch den Augenarzt erfolgt regelmäßig im Rahmen der Kontrolluntersuchungen auf möglicherweise vorliegende Schädigungen der Retina, sofort bei auftretenden Komplikationen sowie nach Bedarf durch Festlegung des Augenarztes im Rahmen einer engmaschigeren Überwachung oder im Rahmen von augenärztlichen Behandlungen oder Nachkontrollen nach Behandlungen.

eGrafik 2

Flussdiagramm Versorgungskoordination. Die Kapitelverweise beziehen sich auf die jeweiligen Kapitel in der Langfassung derNationalen VersorgungsLeitlinie (NVL).

Die Kontrolle der Einhaltung regelmäßiger Augenuntersuchungen liegt vor allem bei Menschen ohne diabetische Retinopathie maßgeblich beim Hausarzt/Diabetologen.

Interessenkonflikt

Prof. Hammes bekam Honorare für Beratertätigkeit von den Firmen Bayer und Boehringer Ingelheim. Er erhielt Reisekostenerstattung und Vortragshonorare von den Firmen Bayer und Novartis. Studienunterstützung (Drittmittel) wurde ihm zuteil von den Firmen Boehringer Ingelheim und Sanofi.

Prof. Müller erhielt Studienunterstützung (Drittmittel) von den Firmen Novo Nordisk, Haemopharm, Abbott und Pfizer.

Prof. Landgraf bekam Berater- oder Vortragshonorare von Lilly Deutschland, MSD, Novo Nordisk Pharma und Roche Diagnostics.

Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 25. 7. 2016, revidierte Fassung angenommen: 5. 9. 2016

Anschrift für die Verfasser
Dr. rer. nat. Susanne Gabriele Schorr
Ärztliches Zentrum für Qualität in der Medizin (ÄZQ)
Tiergarten Tower
Straße des 17. Juni 106–108, 10623 Berlin

Zitierweise
Schorr SG, Hammes HP, Müller UA, Abholz HH, Landgraf R,
Bertram B: Clinical practice guideline: The prevention and treatment of retinal complications in diabetes. Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 816–23.
DOI: 10.3238/arztebl.2016.0816

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Zusatzmaterial
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eKasten, eAbbildungen, eGrafiken:
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