ArchivDeutsches Ärzteblatt31-32/1999Atherosklerose: Das Endothel vor dem „tödlichen Quintett“ schützen

POLITIK: Medizinreport

Atherosklerose: Das Endothel vor dem „tödlichen Quintett“ schützen

Zylka-Menhorn, Vera

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LNSLNS Kalziumantagonisten und Statine wirken in vielfältiger Weise auf die innere Zellschicht der Gefäße.
Lange Zeit hatte sich die Atherosklerose-Forschung auf die gestörte Regulation und gesteigerte Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen konzentriert. Inzwischen ist jedoch evident, daß einem anderen Zellsystem der Gefäßwand eine ebenso entscheidende - wenn nicht bedeutendere - Rolle zufällt: dem Endothel. Ad acta gelegt ist die alte Hypothese, daß das Endothel nur eine mechanische Barriere ist für die im Blut strömenden Zellen auf der einen Seite sowie den glatten Muskelzellen und Matrixproteinen auf der anderen Seite.
Das Endothel stellt vielmehr ein Organ dar, das komplexe Funktionen ausübt - wie die Sekretion von Stickoxid (NO) zur Vasodilatation, von Endothelin zur Vasokonstriktion sowie von Wachstumsfaktoren und chemotaktischen Faktoren, die strukturelle Veränderungen der Gefäßwand induzieren. Sowohl die Regulation der gesunden als auch der kranken Gefäßwand wird durch die Endothelzellen gesteuert.
Permeabilitätsstörungen
Laut Prof. Hermann Haller (Berlin) beeinflussen verschiedene Risikofaktoren die Funktion des Endothels. Dazu zählen in erster Linie Bluthochdruck, hohe Glucosespiegel bei Diabetes mellitus, erhöhte Blutfettwerte und das Rauchen. "Durch diese Faktoren wird das Endothel durchlässig, klebrig und kann sich nicht mehr entspannen. Permeabilitätsstörungen sind daher das erste Zeichen, daß mit dem Endothel etwas nicht stimmt", erklärte Haller auf dem Internationalen Presseseminar über "Endothelial Function and Atherosclerosis" der Bayer AG in Osaka. Als Folge davon lagern sich Leukozyten an das Endothel an und wandern in die Gefäßwand ein. Zusätzlich wird die natürliche Balance zwischen Stickoxid-vermittelter Gefäßerweiterung und Endothelin-vermittelter Gefäßverengung zugunsten des Endothelins verschoben. Seine vasokonstriktorische Kraft ist zehn- bis hundertfach stärker ausgeprägt als die von Angiotensin II. "Die Veränderungen am Endothel beginnen - vor allem unter dem Einfluß von Risikofaktoren - bereits in jungen Jahren, wie Studien an Unfallopfern im Alter zwischen 15 und 35 Jahren gezeigt haben. Sie verlaufen zwar in kleinen Schritten, über die Zeit aber werden sie für den Patienten gefährlich", so Haller. Nach Angaben von Prof. Thomas Lüscher (Zürich) repräsentiert das einlagige Endothel die größte funktionelle Einheit des Körpers. Er betonte, daß erhöhte LDL-Cholesterinspiegel durch viele Mechanismen mit der Entstehung der Atherosklerose verknüpft sind. Krankheitsfördernd seien vor allem oxidierte LDL-CholesterinMoleküle. "Natives LDL-Cholesterin ist für den Organismus ungefährlich, in oxidierter Form aber ist es in der Lage, das vom Endothel gebildete Stickoxid (NO) zu verbrauchen. Dadurch wird die Eigenschaft der Gefäße, sich bei Bedarf zu erweitern, deutlich eingeschränkt", erklärte Lüscher. Oxidiertes LDL-Cholesterin besitze außerdem zytotoxische und chemotaktische Eigenschaften. Dadurch würden einerseits die Endothelzellen geschädigt und andererseits die Anlagerung von zirkulierenden Monozyten und Thrombozyten begünstigt. Der Prozeß schreitet fort, indem sich die Monozyten in Makrophagen umwandeln, die oxidierte LDL-Partikel unkontrolliert - über nicht steuerbare "Scavanger-Rezeptoren" - aufnehmen können. Dort wird das LDL abgebaut, was zur Folge hat, daß sich die Zellen mit Fetttröpfchen anfüllen. Dabei entstehen die sogenannten Schaumzellen, die sich unterhalb des noch intakten Endothels als Fettstreifen (fatty streaks) ansammeln. Diese Fettstreifen werden als Vorstufen der atherogenen Plaques angesehen.
Wie Lüscher berichtete, lassen sich Dysfunktionen des Endothels sowohl im Koronarsystem als auch am Unterarm durch Infusionen mit Acetylcholin prüfen, denn Acetylcholin ist ein endothelabhängiger Vasodilatator. "Risikopatienten mit Hypertonie und Hypercholesterinämie weisen daher im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eine deutlich reduzierte Gefäßerweiterung auf", so Lüscher. Demgegenüber reagieren sie unverändert auf das vasodilatierende Natriumnitroprussid, da dieser Substanzeffekt nicht an das Endothel gebunden ist. !
Patienten mit Diabetes mellitus leiden besonders häufig (22 Prozent) unter Gefäßverkalkungen, Herzinfarkten und Schlaganfall, oft mit tödlichem Ausgang. Wie Prof. Rury Holman (Oxford, Großbritannien) sagte, steigt nach den Daten der UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) das Risiko für eine Gefäßerkrankung c um 15 Prozent für jede systolische Blutdruckerhöhung um 10 mm Hg,
c um elf Prozent für eine HbA1c-Erhöhung um ein Prozent,
c um 57 Prozent für jede LDL-Erhöhung um ein mmol/l.
c Demgegenüber nimmt das Risiko um 15 Prozent ab für jede HDL-Erhöhung um 0,1 mmol/l. Holman nannte die Faktoren LDL, HDL, HbA1c, Bluthochdruck und Rauchen - und zwar in eben dieser Reihenfolge - als das "tödliche Quintett" für die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. "Die UKPDSStudie hat eindrucksvoll gezeigt, daß diabetesbedingte Komplikationen bei konsequenter Senkung erhöhter Glucosespiegel und Blutdruckwerte deutlich reduziert werden", so Holman. Daß die zusätzliche Regulation erhöhter Cholesterinspiegel im Blut, wie epidemiologische Studien beweisen, für diese Patienten von Vorteil ist, soll die "Lipids in Diabetes Study" belegen, deren Resultate im Jahr 2005 erwartet werden. "Die Studie soll dazu beitragen, die Behandlung des Typ-2-Diabetes zu optimieren", erklärte Holman.
Statine wirken auf das LDL-Rezeptor-Gen
Nach Angaben von Prof. Rudolfo Paoletti (Mailand) kann die Entwicklung der Atherosklerose verhindert werden, wenn Patienten mit erhöhten Blutfettwerten und Bluthochdruck rechtzeitig identifiziert und behandelt werden. Dafür stehen unterschiedliche Wirkstoffe zur Verfügung.
Kalziumantagonisten als Antihypertonika erweitern nicht nur die Gefäße, sondern beeinflussen die zellulären Interaktionen zwischen Endothel, glatten Muskelzellen, Monozyten und Thrombozyten - also die frühe Phase der Atherosklerose-Entwicklung. "Das hat die INTACT-Studie eindeutig gezeigt", erklärte Haller. "In fortgeschrittenen Stadien, wenn die Matrix bereits proliferiert ist, ist ihr protektives Potential jedoch gering", so Haller, der sich für eine frühzeitige Therapie von Risikopatienten aussprach. Dyslipidämien werden heute mit Statinen und Fibraten behandelt, jedoch könnte in Zukunft die Molekuarbiologie eine weitere Therapiemöglichkeit bieten, erklärte Prof. Jean-Charles Fruchart (Lille, Frankreich). Auch die Behandlung mit Statinen sei als eine Art Gentherapie anzusehen, da diese Wirkstoffgruppe die Cholesterinbildung in den Zellen hemmt und auf das LDL-Rezeptor-Gen einwirkt.
Paoletti erläuterte, daß die Statine neben der Hemmung der HMG-CoA-Reduktase - dem Schlüsselenzym der Cholesterinbildung - vielfältige andere Eigenschaften besitzen: Sie wirken gegen Moleküle, die Leukozyten an der Gefäßwand binden (Selektine), verringern die Ischämie im Herzmuskel, reduzieren die Plättchenaggregation und wirken der Thrombose entgegen, indem sie die Aktivität des Gewebsplasminogen-Aktivators (t-PA) ergänzen. Funktionsprüfung
mit Acetylcholin
Ob der langwirkende Kalziumantagonist Nifedipin (Adalat®) und der Lipidsenker Cerivastatin (Lipobay®) synergistisch auf die Endothelfunktion der Herzkranzgefäße wirken, untersucht derzeit die zweiarmige Studie ENCORE (Evaluation of Nifedipine and Cerivastatin On Recovery of Endothelial Function).
In ENCORE I werden vier Gruppen von je 100 Patienten ein halbes Jahr lang mit Nifedipin, Cerivastatin, einer Kombination von beiden Substanzen oder Plazebo behandelt. Vor Beginn und nach Ende der Studie wird ein Acetylcholin-Test Auskunft über den Zustand des Koronarendothels geben: Denn wie von Lüscher beschrieben, reagieren gesunde Gefäße auf Infusion von Acetylcholin mit einer Dilatation; ist das Endothel bereits angegriffen, kommt es zur paradoxen Konstriktion.
ENCORE II untersucht nur zwei Therapiegruppen mit je 200 Patienten, von denen die eine mit Cerivastatin und die andere mit Cerivastatin plus Nifedipin behandelt wird. Dieser Studienarm wird zwei Jahre dauern, um auch die strukturellen Veränderungen der Gefäßwand zu erfassen. Diese sollen mit Hilfe der quantitativen Koronarangiographie sowie intravaskulärer Ultraschalluntersuchungen (IVUS) erfaßt werden. Mit dieser Technik lassen sich Querschnittsbilder von der Gefäßwand erstellen, auf denen auch frühe atherosklerotische Plaques nachweisbar sind, die von der Angiographie noch nicht erfaßt werden. Da IVUS und Acetylcholin-Test im selben Gefäßabschnitt vorgenommen werden, lassen sich Endothelfunktion und Wandstruktur der Koronararterie exakt korrelieren. Dr. med. Vera Zylka-Menhorn


Die Vorstellung darüber, welche Mechanismen und Faktoren die Entstehung der Atherosklerose begünstigen - im Bild ein schematischer Querschnitt durch ein betroffenes Gefäß - hat in den letzten Jahren zwar an Gestalt gewonnen. Dennoch ist das Puzzle nicht endgültig gelöst. Foto: Bayer AG

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