ArchivDeutsches Ärzteblatt50/2016PREFERE-Studie (2): Was ist für die Zukunft abzuleiten?

MEDIZINREPORT

PREFERE-Studie (2): Was ist für die Zukunft abzuleiten?

Dtsch Arztebl 2016; 113(50): A-2318 / B-1903 / C-1879

Albers, Peter

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Nach Ansicht der Deutschen Krebsgesellschaft spricht der frühzeitige Stopp der PREFERE-Studie nicht gegen randomisierte klinische Studien in der Onkologie.

Foto: Science Photo Library/Sciepro
Foto: Science Photo Library/Sciepro

Nach langen Diskussionen in den Gremien (Krankenkassen, Deutsche Krebshilfe) wurde am 5. Dezember die seit 3,5 Jahren rekrutierende präferenzbasierte, randomisierte PREFERE-Studie zu den vier wichtigsten Therapieoptionen des frühen, lokal begrenzten Prostatakarzinoms von den Sponsoren der Studie vorzeitig beendet. Das Vorzeigeprojekt des Gemeinsamen Bundes­aus­schusses (G-BA), das klären sollte, ob die Brachytherapie des Prostatakarzinoms auch im ambulanten Bereich angewandt werden darf, konnte ihr kalkuliertes Ziel in absehbarer Zeit nicht erreichen.

Nicht-Unterlegenheitsstudie

PREFERE hat als Nicht-Unterlegenheitsstudie die Annahme geprüft, dass die krebsspezifische Mortalität der einzelnen Behandlungsarme nach 13 Jahren ähnlich sei. Mit dieser Annahme war sie darauf ausgelegt, in Sekundärzielen die wahrscheinlich gravierenden Unterschiede im Nebenwirkungsprofil der Therapien im randomisierten Vergleich zu untersuchen. In der Planung war von einer 10%igen Mortalität nach 10 Jahren ausgegangen worden. Zwei Gründe haben dazu geführt, dass die Studie in diesem Design nicht weitergeführt werden konnte:

  • Die Diagnostik des Prostatakarzinoms hat sich im Laufe der bisherigen Rekrutierung durch die Einführung der multiparametrischen Magnetresonanztomomographie (MRT) revolutioniert, insbesondere für Patienten, die als präferentielle Therapie eine Randomisierung im Studienteil der „aktiven Überwachung“ gewählt haben.
  • Die im Oktober publizierten Daten der englischen ProtecT-Studie (siehe Kasten) hatten ergeben, dass die krebsspezifische Mortalität nach 10 Jahren nicht bei 10 %, sondern bei 1 % liegt. Damit war die Grundannahme der PREFERE-Studie nicht mehr korrekt.

Einer Änderung des Protokolls unter Berücksichtigung dieser Punkte haben die Sponsoren verständlicherweise nicht zugestimmt, weil es sich dann um eine völlig andere Studie gehandelt hätte. PREFERE hat aber mit der Rekrutierung von 457 randomisierten Patienten zu wesentlichen Erkenntnissen geführt, die zukünftige Krebstherapiestudien beeinflussen werden:

  • 16 % der aktiven Zentren haben über 50 % der Patienten rekrutiert, hierbei finden sich universitäre und nichtuniversitäre Zentren, aber auch niedergelassene Urologen in funktionierenden Netzwerken mit Kliniken. In diesen Zentren war die Rekrutierung von etwa 10 % der neu diagnostizierten Patienten mit Prostatakarzinom offensichtlich kein Problem. Dies spricht für die Machbarkeit einer randomisierten Studie in diesem Design mit hoher Patientenpräferenz für Einzeltherapien. Die Rekrutierungsgeschwindigkeit der Gesamtstudie war der der englischen ProtecT-Studie (siehe Kasten) vergleichbar.
  • Ein Viertel der Patienten musste nach erfolgter Randomisierung wieder ausgeschlossen werden, 80 % davon weil die primäre histologische Diagnose nicht korrekt war. Dies spricht für eine Zentralisierung der Diagnostik mit hoher Qualitätssicherung, die aktuell nur im Rahmen von klinischen Studien gegeben ist.
  • Die Untersuchungsintervalle bei Patienten in „aktiver Überwachung“ wurden qualitätsgesichert und dokumentiert, hierbei zeigten sich wichtige Informationen zu Fragen der Re-Biopsie und Compliance.

Die PREFERE-Studie hat also aufgedeckt, wie aktuell Patienten in Deutschland mit Niedrigrisiko-Prostatakarzinom beraten und behandelt werden. Obwohl die Evidenz dafür fehlt, werden Patienten nicht neutral über die verschiedenen Formen der Therapie aufgeklärt. Jede fünfte Diagnose eines „Low-risk“- oder Niedrigrisiko-Prostatakarzinoms ist nicht korrekt; auch in der Nachsorge sind Qualitätsunterschiede zu konstatieren.

Vor diesem Hintergrund hat der Vorsitzende des G-BA, Josef Hecken, richtigerweise darauf hingewiesen, dass die ursprüngliche Frage des G-BA zum Aussetzungsbeschluss der Brachytherapie nicht geklärt ist, aber geklärt werden sollte. Das heißt: Eine Nachfolgestudie muss sich mit den aktuellen Änderungen in Diagnostik und Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms auseinandersetzen und die patientenrelevanten Endpunkte, die sich aus der ProtecT-Studie ergeben haben, im vergleichenden Design prüfen.

Von vielen Kritikern wurde bereits im Vorfeld das randomisierte Design und die patientenorientierte Präferenzbasierung der möglichen Randomisationsgruppen als zu kompliziert und nicht durchführbar angesehen. Dies ist durch die sehr hohe Rekrutierung an vielen unterschiedlichen Orten in Deutschland widerlegt. Die Forderung, diese wesentlichen Therapieunterschiede zum Beispiel im Nebenwirkungsprofil durch nicht vergleichende Registerstudien mit Mitteln der Versorgungsforschung zu klären, zementiert potenziell eine falsche Behandlung.

Der frühzeitige Stopp von PREFERE spricht nicht gegen randomisierte klinische Studien in der Krebsforschung. Nur vergleichende Studien werden richtigerweise von den Entscheidungsträgern im G-BA und/oder IQWIG als therapiebeeinflussend anerkannt. Alle Qualitätssicherungsmaßnahmen, wie zum Beispiel die Etablierung der durch die Deutsche Krebsgesellschaft (DKG) zertifizierten Krebszentren, basieren auf Leitlinien, deren höchste Evidenz eine oder mehrere randomisierte Studien darstellen.

Kriterien für Nachfolgestudie

Nur in vergleichenden Studien können glaubhafte Aussagen zum Beispiel zur Lebensqualität nach einzelnen Therapien in Form des „patient reported outcome“ gewonnen werden. Vereinzelte Aufrufe, das zukünftige Studiendesign einer Nachfolgestudie so zu gestalten, dass über große Fallsammlungen Beurteilungen von Therapien mit Nebenwirkungsprofil gewonnen werden können, sind von Grunde auf zum Scheitern angelegt. Hierfür gibt es bereits Belege aus dem Bereich der industriegestützten Datenakquise bei Patienten mit lokal begrenztem Prostatakarzinom.

Die Konsequenz aus PREFERE für weitere Krebstherapiestudien muss daher wie folgt beschrieben werden:

  • Am vergleichenden Design muss festgehalten werden.
  • Die zu prüfenden Optionen dürfen nicht zu komplex gestaltet sein.
  • Der Endpunkt muss klinisch relevant und durch ein Unterschiedlichkeitsdesign der Biometrie auch in absehbarer Zeit erreichbar sein.
  • Die Therapieoptionen und ihre Durchführung müssen für den Patienten gegenüber der Regelversorgung klare Vorteile aufzeigen.

Alle Krebstherapiestudien, die auf diesen Prinzipien aufgebaut wurden (siehe pädiatrische Onkologie, Lymphomstudien, Mammakarzinomstudien) waren überaus erfolgreich und haben dazu geführt, dass Deutschland in diesen Bereichen eine führende Position weltweit erreichen konnte. Dies ist grundsätzlich auch beim lokal begrenzten Prostatakarzinom, dem häufigsten Tumor des Mannes, möglich. Eine zukünftige Studie in dieser Indikation wird dem Rechnung tragen.

Prof. Dr. med. Peter Albers

Präsident der Deutschen Krebsgesellschaft

PROTECT-STUDIE: NEBENWIRKUNGEN MACHEN DEN UNTERSCHIED AUS

Seit Oktober liegen die Zehnjahresergebnisse der britischen ProtecT-Studie vor, an der 1 643 Patienten teilgenommen haben, deren Prostatakarzinom per PSA-Screening entdeckt worden war. Der mediane PSA-Wert betrug 4,6 ng/ml. Die Tumore befanden sich zu 76 % im Stadium T1c (77 % Gleason Score 6, 21 % Gleason Score 7). Die Patienten wurden auf eine radikale Prostatektomie, Strahlentherapie oder aktive Überwachung randomisiert. Die aktive Überwachung sah vor, die PSA-Werte im ersten Jahr alle 3 Monate und danach alle 6–12 Monate zu überwachen, um bei einem Anstieg um mehr als 50 % die Therapieentscheidung zu überdenken. Innerhalb von 10 Jahren unterzog sich jeder zweite Patient einer aggressiven Behandlung.

Laut den Ergebnissen sind in dieser Zeit nur 17 Patienten am Prostatakrebs gestorben (primärer Endpunkt): Darunter waren acht aus der Gruppe mit aktiver Überwachung (1,5/1 000 Personenjahre), fünf aus der Gruppe mit radikaler Prostatektomie (0,9/1 000 Personenjahre) und vier aus der Gruppe mit Strahlentherapie (0,7/1 000 Personenjahre). Die Unterschiede waren nicht signifikant.

Allerdings war ein Trend zu häufigeren Metastasen erkennbar. Diese wurden bei 33 Männern aus der Gruppe mit aktiver Überwachung (6,3/1 000 Personenjahre) diagnostiziert gegenüber 13 Männern in der Gruppe mit radikaler Prostatektomie (2,4/1 000 Personenjahre) und bei 16 Männern aus der Radiotherapiegruppe (3,0/1 000 Personenjahre). Auch hier waren die Unterschiede nicht signifikant.

Statistisch eindeutig nachweisbar war jedoch eine erhöhte Zahl von Patienten mit einem klinischen Fortschreiten des Tumors. Gezählt wurden hier neben Metastasen ein Stadium T3 oder T4, die Aufnahme einer Hormontherapie sowie Harnwegsobstruktionen, rektale Fisteln oder die Notwendigkeit eines Harnwegkatheters. Hiervon betroffen waren in der Gruppe mit aktiver Überwachung 112 Männer (22,9/1 000 Personenjahre), in der Gruppe mit Chirurgie 46 Männer (8,9/1 000 Personenjahre) und in der Radiotherapiegruppe 46 Männer (9,0/1 000 Personenjahre). Hier waren die Unterschiede signifikant.

Während die Effektivität von Chirurgie und Radiotherapie in der ProtecT-Studie gleich war, gab es hinsichtlich der Komplikationen große Unterschiede. Die Prostatektomie hat einschneidende Auswirkungen auf die Harnwegs- und Sexualfunktion: Nach 6 Jahren waren noch immer 17 % der Patienten auf Einlagen angewiesen gegenüber nur 4 %, die eine Strahlentherapie erhalten hatten. In der Gruppe mit aktiver Überwachung kam es bei 8 % zur Inkontinenz – was daran gelegen haben dürfte, dass sich viele Patienten doch zur Operation entschlossen.

Auch die Auswirkungen auf die Sexualfunktion waren nach der Operation am größten. Hatten vor Beginn der Studie noch 67 % eine Erektion, die sie zum Koitus befähigte, waren es nach 6 Jahren nur noch 12 %. Nach der Radiotherapie waren es 22 %, in der Gruppe mit aktiver Überwachung 52 %. Hierbei ist zu bedenken, dass zur Radiotherapie eine neoadjuvante Hormontherapie gehörte, die einen Teil der Störungen in der Sexualfunktion erklären könnte. Ein Nachteil der Strahlentherapie ist die mögliche Darmschädigung. Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren allerdings nicht groß. Nur blutige Stuhlgänge waren nach der Radiotherapie häufiger. Viele Patienten scheinen sich mit den Folgen der Behandlung abzufinden. Hinsichtlich der Lebensqualität, Angst und Depressionen gab es keine Unterschiede zwischen den drei Gruppen. rme

NEJM 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1606220
NEJM 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1606221.

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