MEDIZINREPORT

PREFERE-Studie (1): Statt Meilenstein ein Desaster

Dtsch Arztebl 2016; 113(50): A-2314 / B-1901 / C-1877

Zylka-Menhorn, Vera

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Die mit großem Medienecho begleitete Prostatakrebs-Studie PREFERE wird nicht fortgeführt. Eine ungenügende Rekrutierungsrate und methodische Schwierigkeiten sind die Gründe.

Farbiges MRT: Durch Karzinom vergrößertes Prostatagewebe (lila), umgeben von der Harnblase (grün). Foto: Science Photo Library/Zephyr
Farbiges MRT: Durch Karzinom vergrößertes Prostatagewebe (lila), umgeben von der Harnblase (grün). Foto: Science Photo Library/Zephyr

Es sollte eine „Meilenstein-Studie“ werden, doch statt Ruhm folgt ein Desaster: Die Deutsche Krebshilfe, die gesetzlichen Krankenkassen und privaten Kran­ken­ver­siche­rungen werden die PREFERE-Studie zur Bewertung der gängigen Behandlungsoptionen bei Frühformen von Prostatakrebs nicht fortführen und die Förderung zum 31. Dezember beenden. Bis 2017 sollten rund 7 600 Teilnehmer rekrutiert werden. Doch nach 3,5 Jahren waren es nur 343. Damit bleibt weiter unklar, von welcher der vier Möglichkeiten – radikale Prostatektomie, perkutane Strahlentherapie, Brachytherapie, aktive Überwachung – Patienten mit einem Prostatakarzinom im frühen Stadium unter Berücksichtigung von Nebenwirkungen und Komplikationen am meisten profitieren.

Grundlage für PREFERE war ein Beschluss des Gemeinsamen Bundes­aus­schusses (G-BA). Danach wurde die Entscheidung über die Aufnahme der Brachytherapie in den Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenkassen zunächst ausgesetzt. Der Grund: Es gab keine ausreichenden Daten, um diese Behandlungsform zu bewerten. Daraufhin wurde das Studienkonzept für PREFERE entwickelt, um die Brachytherapie mit anderen Therapien vergleichen zu können. Die Studie und ihr Design fanden die uneingeschränkte Unterstützung durch das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG).

Viel Lob und auch Gegenwind

Zu Studienbeginn im Jahr 2013 sprachen viele Onkologen von der „wichtigsten und größten deutschen Krebsstudie zum Prostatakarzinom“, die „richtungsweisend für zukünftige Behandlungen“ sein werde. Auch aus diesem Grund wollten die Deutsche Krebshilfe sowie die gesetzlichen und privaten Kran­ken­ver­siche­rungen bis 2030 rund 25 Millionen Euro zur Verfügung stellen. Es gab damals jedoch auch Gegenwind. Kritiker erachteten PREFERE als „unnötig, schlecht konzipiert und somit als Geldverschwendung“. Man könne als Resultat nur „allerkleinste Unterschiede zwischen den Behandlungsmöglichkeiten bei einer geringen prostatakrebsbedingten Todesrate“ erwarten. Die Förderer waren sich der Herausforderungen hinsichtlich der hohen Teilnehmerzahl und der Randomisierung bewusst. Denn es sei grundsätzlich schwierig, Patienten nach dem Zufallsprinzip zwischen chirurgischen und nichtchirurgischen Behandlungsoptionen zuzuweisen.

Als Anfang 2015 erst 220 Patienten rekrutiert worden waren, sparten die Geldgeber nicht mit Kritik: „Die Förderer erwarten, dass die Deutsche Gesellschaft für Urologie und der Berufsverband sich ihren Mitgliedern gegenüber deutlich für diese wichtige Studie einsetzen und zur Mitwirkung auffordern. Wenn dies nicht geschieht, hat die Studie wohl keine Chance und kann meines Erachtens dann auch nicht weiter finanziert werden“, sagte der Vorstandsvorsitzende der Deutschen Krebshilfe, Gerd Nettekoven, in einem Gespräch mit der FAZ (21. März 2015): „Die Voraussetzung dafür, dass eine Studie ans Laufen kommt, ist, dass die Patienten adäquat informiert und auf die Studie angesprochen werden.“ Das setze voraus, dass die Urologen alle vier Therapieoptionen in der Beratung gleich bewerteten – obwohl jeder Urologe seine Präferenzen habe.

Und Studienleiter Prof. Dr. Michael Stöckle, Direktor der Klinik für Urologie am Universitätsklinikum Homburg/Saar, fügte hinzu, dass es bei der Therapie des Prostatakarzinoms „regionale Besonderheiten“ gebe. „Es sind viele Zufälligkeiten, die heute darüber entscheiden, wie ein Patient behandelt wird“, so Stöckle.

Weil die in PREFERE untersuchten Therapiealternativen so weit auseinander liegen – im Extrem operieren oder abwarten („Nichtstun“) – hatten die Patienten das Recht, bis zu zwei der Therapieformen abzuwählen. Anschließend wurde der Erkrankte per Zufallsprinzip einer der beiden verbliebenen Optionen zugewiesen. Damit wurde der Forderung des präferenzbasierten Designs nachgekommen, das der Studie auch ihren Namen verleiht. Die Patienten sind dann in einer Teilstudie mit zwei, drei oder vier Zufallsoptionen. Davon gibt es rechnerisch elf. Die Beschreibung als ‚elf Teilstudien‘ ist jedoch eher ein theoretisch-statistisches Konstrukt, welches das Studiendesign komplizierter klingen lässt als es ist. Der eigentliche statistische Vergleich sollte unter den vier Behandlungsarten stattfinden, und zwar jeweils zwischen der Operation und einem der drei anderen Verfahren

Heute konstatieren die Geldgeber, dass die Herausforderungen des Studiendesigns möglicherweise unterschätzt wurden. „Es war beispielsweise nicht zu antizipieren, dass der überwiegende Teil der Studienpatienten die Standardtherapien – Operation und konventionelle Strahlentherapie – abwählt“, erklärt Prof. Dr. Jürgen Fritze vom Verband der Privaten Kran­ken­ver­siche­rung. Dies führe dazu, dass sich die Teilnehmerzahl nochmals deutlich erhöhen müsste, um valide Studienergebnisse zu erhalten.

Durch die unmittelbare Kontaktaufnahme mit niedergelassenen Urologen, die in der Regel die erste Anlaufstelle für den Patienten sind, hätten die Förderer im Laufe der Studienlaufzeit zudem den Hinweis erhalten, dass ein Viertel der niedergelassenen Urologen nicht bereit gewesen sei, an PREFERE mitzuwirken. Vor diesem Hintergrund erscheine es „nicht mehr verantwortbar, die Studie weiter zu fördern“, erklärt Martin Litsch, Vorstandsvorsitzender des AOK-Bundesverbandes, im Namen aller gesetzlichen Krankenkassen.

Angesichts der Tatsache, dass eine für Tausende Patienten wichtige Fragestellung zur Therapie des Prostatakarzinoms mit PREFERE geklärt werden sollte, ist es unverständlich, wenn nicht sogar blamabel, dass Unikliniken und Krebszentren sich der Studie verweigert haben.

Die Sicht der Rekrutierer

Für Priv.-Doz. Dr. Jürgen Zumbé, Direktor der Klinik für Urologie am Klinikum Leverkusen, einem zertifizierten Prostatazentrum, das für PREFERE sogar 46 Patienten rekrutiert hat, ist der vorzeitige Abbruch enttäuschend, weil sein Team „mit hohem Einsatz für eine außergewöhnliche Studie“ gearbeitet habe. Für die Patienten aber bedeute der Stopp „kein Drama“, da sie nach wie vor gut versorgt würden.

Die gute Rekrutierung in seiner Klinik führt Zumbé auf die intensive und erfolgreiche Zusammenarbeit mit den niedergelassenen Urologen zurück. Man habe einen regelmäßigen Austausch gepflegt, so dass die Studie in den normalen Ablauf intergriert war. Beispielsweise habe sein Oberazt, Dr. med. Klaus Grozinger, jeden Mittwochnachmittag eine Sprechstunde zu PREFERE abgehalten, wo die niedergelassenen Kollegen ihre Karzinompatienten zur Beratung und Aufklärung über die Studie hinschicken konnten. „Ein zentraler Ansprechpartner trägt definitiv zum Erfolg bei“, meint Grozinger, der an der Erstellung des Aufklärungsvideos beteiligt war. Zudem habe er Vorträge als gezielte Werbung für PREFERE gehalten und Vorschläge für die Integration der Studie im ambulanten Bereich gemacht.

Klinikleiter Zumbé bewegt nun die Frage, wie es mit der Kostenerstattung für die Brachytherapie mit Seed-Implantaten weitergehen soll. „Das Verfahren ist optimal für Patienten, wenn die Indikation stimmt“, so Zumbé. Die Brachytherapie sei gut geeignet für die Behandlung kleiner Tumore, die lokal begrenzt sind und eine niedrige Malignität aufweisen. Aber solange das Verfahren mangels Studie nicht in den Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenkassen aufgenommen werden könne, profitierten zu wenige Patienten von seinen Vorzügen. Eine Klärung strebt auch der Vorsitzende des G-BA, Prof. Josef Hecken, an: „Ich würde mir wünschen, dass die Deutsche Krebshilfe, der G-BA sowie die Kostenträger gemeinsam im Sinne der Patienten darüber nachdenken, wie weit die offene Fragestellung mit einem erfolgversprechenderen Studienkonzept erneut aufgegriffen und bearbeitet werden kann.“

Außer Spesen nichts gewesen?

Die Deutsche Krebshilfe hat für die bisherige, jetzt viereinhalbjährige Förderung der PREFERE-Studie (einschließlich der Vorbereitungsphase) etwa 3,9 Millionen Euro aufgewendet, wie Nettekoven im Gespräch mit dem Deutschen Ärzteblatt berichtet: „Mit diesen Mitteln wurden im Wesentlichen die für eine solche Studie notwendigen Studien-Leitungszentren – an den Universitätskliniken in Homburg/Saar und Ulm – vorgehalten und finanziert, ebenso die Biometrie und Referenzpathologie. Darüber hinaus haben wir bewusst vor Studienbeginn in ein gezieltes wissenschaftliches Projekt zur Patientenaufklärung innerhalb der PREFERE-Studie investiert, ebenso wurden die entsprechenden Aufklärungsmaterialien finanziert.“

 Die gesetzlichen Krankenkassen haben bisher etwa 1,6 Millionen Euro für die Studie aufgewendet – für die Koordinierung der organisatorischen Belange von Patienten, Krankenkassen und Ärzten sowie für die Patientenaufklärung und Dokumentation der Patientendaten: „Aufgrund der sehr geringen Rekrutierungszahl fiel der Kostenanteil der Krankenkassen in den ersten dreieinhalb Studienjahren erheblich geringer aus als ursprünglich geplant“, so Nettekoven.

Trotz des vorzeitigen Abbruchs von PREFERE resultierten aus der Studie jedoch auch wichtige Erkenntnisse. So habe beispielsweise die Zweitbegutachtung der Gewebeproben das Risiko einer Über- oder Untertherapie für die Betroffenen deutlich verringert. Die in den letzten dreieinhalb Jahren eingeschriebenen Patienten hätten von diesem Vorteil profitiert.

Dr. med. Vera Zylka-Menhorn

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