MEDIZIN: Aktuell
Rauchen während der Schwangerschaft: Neue Erkenntnisse zum Einfluß auf den Fetus und das neugeborene Kind
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Schlüsselwörter: Tabakspezifische Karzinogene, Rauchen, Schwangerschaft, Karzinogenese, Neugeborenes
Smoking During Pregnancy
Today maternal smoking is regarded as a risk factor for spontaneous abortion, placental abruption and intrauterine dystrophy of the fetus. In contrast, the correlation between maternal smoking and the development of
childhood cancer is still under discussion. New data require
a reassessment of the medical importance of maternal smoking.The detection of tobacco-derived carcinogens in
the urine of neonates born to smoking mothers should receive special attention. These findings present the link to
recent discoveries that show mutations in the HPRT gene in cord blood T-lymphocytes associated with passive
maternal smoking. Prenatal uptake of toxicologically relevant amounts of transplacental carcinogens is expected
to have serious adverse sequelae on the fetus.
Key words: Tobacco-specific carcinogen, smoking,
pregnancy, carciogenesis, newborn
Die Folgen des Tabakkonsums, insbesondere des Zigarettenrauchens, gelten heutzutage in den meisten
industrialisierten Staaten als die führende vermeidbare Todesursache (48). Nach Erhebungen des Centers of
Disease
Control mußten von 1990 bis 1994
in den USA insgesamt über 2 Millionen Todesfälle, ein Drittel davon bei Frauen, dem Konsum von
Tabakprodukten zugeschrieben werden (14). Das entspricht knapp 20 Prozent aller Todesfälle in diesem
Zeitraum. An erster Stelle der zugrunde liegenden Erkrankungen stehen beim Erwachsenen das
Bronchialkarzinom, gefolgt von der koronaren Herzkrankheit und den chronisch obstruktiven
Atemwegserkrankungen.
Bis in die dreißiger Jahre unseres Jahrhunderts galt Rauchen für Frauen als sozial unakzeptabel. Nur
schätzungsweise zwei Prozent aller Frauen rauchte zu dieser Zeit (28). Mit progredienter Umwerbung der
Zielgruppe "Frau" durch die Tabakindustrie sowie im Rahmen der Emanzipationswelle mußte vor allem bei
jüngeren, im Berufsleben stehenden Frauen ein deutlicher Anstieg des Zigarettenkonsums verzeichnet werden.
Ihr Anteil liegt heute in manchen Ländern mit 30 Prozent höher als bei Männern vergleichbaren Alters (23).
Im Rahmen dieser Entwicklung zeichnete sich innerhalb der letzten 20 Jahre dann auch zunehmend ab, daß
passive Tabakrauchexposition nicht erst bei Erwachsenen, sondern auch bereits im Mutterleib beim Fetus, später
dann bei Neugeborenen, Säuglingen und Kleinkindern einen entscheidenden Faktor aktueller und verzögerter
Morbidität und Mortalität darstellt (3).
Bereits 1992 erklärte die amerikanische Umweltbehörde Passivrauchen, im Englischen treffender
"environmental tobacco smoke", zu einem humanen Karzinogen der Klasse A, das heißt einer Stoffgruppe
mit nachgewiesener Karzinogenität beim Menschen (23).
Diese Einschätzung stellt gerade für Kinder aufgrund der engen häuslichen und persönlichen Bindung und
Abhängigkeit von den Eltern ein erhebliches Problem dar und erlangt besondere Bedeutung für den Fetus, der
aufgrund der fetomaternalen Einheit und dem transplazentaren Stoffaustausch sozusagen als Passivraucher par
excellence zu werten ist (48). Trotz dieser Erkenntnisse beenden nur knapp 40 Prozent aller Schwangeren das
Rauchen (26) und es wird geschätzt, daß allein in den USA jährlich rund 1,5 Millionen Kinder bereits intrauterin
den schädigenden Einflüssen des Zigarettenrauchens ausgesetzt sind (11).
Allgemeine Wirkungen
Erste Berichte über negative Auswirkungen mütterlichen Rauchens auf den Fetus und das neugeborene Kind
stammen aus dem Jahre 1957, als erstmals der Zusammenhang zwischen Frühgeburtlichkeit und mütterlichem
Rauchen während der Schwangerschaft beschrieben wurde (52). Wenngleich diese Assoziation noch immer
kontrovers diskutiert wird, und gerade größere epidemiologische Untersuchungen aus den USA bei
Raucherinnen allenfalls eine geringfügig verkürzte Schwangerschaftsdauer ohne per definitionem erhöhte
Inzidenz der Frühgeburtlichkeit haben nachweisen können (22), gelten heutzutage vor allen Dingen drei
Komplikationen beziehungsweise Folgeschäden als gesichert:
a) Eine höhere Inzidenz spontaner Aborte (33), wobei das relative Risiko mit zunehmendem Alter der Mütter
ansteigt (17), und das Gesamtrisiko signifikant mit der Zahl gerauchter Zigaretten pro Tag korreliert (22).
b) Eine intrauterine Dystrophie (56), die ebenfalls eine deutliche
Dosisabhängigkeit sowie eine Zunahme der Problematik mit steigendem Alter der Mütter aufweist (1, 10, 44,
58).
c) Eine um 20 bis 30 Prozent erhöhte Häufigkeit einer Placenta praevia und einer vorzeitigen Plazentalösung (5).
Neben diesen Einzelproblemen ist auch die perinatale Gesamtmortalität (Summe der Tod- und
Lebendgeborenen, die während der ersten sieben Lebenstage versterben) bei Kindern rauchender Mütter deutlich
erhöht (42).
Das Mortalitätsrisiko steigt dabei dosisabhängig um 25 Prozent bis 50 Prozent an (38). Ob und inwieweit
väterliches Rauchen beziehungsweise mütterliches Passivrauchen während der Schwangerschaft in diesem
Zusammenhang einen schädigenden Einfluß auf den Fetus ausübt, wird nach wie vor kontrovers diskutiert (15).
Andererseits häufen sich Hinweise darauf, daß gerade mütterliches Passivrauchen mit einer erhöhten Inzidenz
kindlicher Krebserkrankungen verbunden ist.
Transplazentare Karzinogene
Während die oben beschriebenen allgemeinen Auswirkungen mütterlichen Rauchens auf den Fetus als gesichert
angesehen werden können, herrscht weitestgehende Unklarheit über Art, Umfang und die Bedeutung der
transplazentaren Übertragung von kanzerogenen Substanzen im allgemeinen und tabakspezifischen
Karzinogenen im speziellen. Ältere Untersuchungen konnten Hämoglobinverbindungen mit dem Kanzerogen 4Aminobiphenyl (46) sowie DNA-Addukte mit den Kanzerogenen Benz[a]pyren (43), O6-Methyldeoxyguanosin
(27) und 8-Oxodeoxyguanosin (20) im fetalen Blut nachweisen. Dabei zeigten jedoch lediglich die 4Aminobiphenylverbindungen eine positive Korrelation mit dem mütterlichen Zigarettenkonsum, wobei gerade
diese Kanzerogene andererseits nicht tabakspezifisch sind (20).
Die im Tabak vorkommenden Alkaloide Nikotin, Nornikotin und Anabasin sind sekundäre beziehungsweise
tertiäre Amine, die durch N-Nitrosierung sogenannte Nitrosamine bilden (45). Dabei enthalten grüne
Tabakpflanzen kaum Nitrosamine.
Der größte Teil entsteht erst durch die jeweilige Verarbeitungsmethode beziehungsweise durch Pyrosynthese bei
dem Verbrennen von Tabak (2, 8). Im Jahr 1974 gelang Hoffmann und Mitarbeitern erstmals die Isolierung von
N’-Nitrosonornikotin (NNN), einem tabakspezifischen kanzerogenen Nitrosamin, zunächst aus Tabak, später
auch aus Zigarettenrauch (34). Vier Jahre später konnten Hecht und Mitarbeiter
4-(Methylnitrosamino)-1-(3-Pyridyl)1-Butanon (NNK, Nicotine-derived Nitrosamino Ketone) im Tabak nachweisen (31). Die Grafik gibt den
entsprechenden Abbauweg des Nikotins beziehungsweise des NNK im menschlichen Organismus wieder.
Insgesamt gelang es im Laufe der Jahre, sieben tabakspezifische Nitrosamine zu isolieren, wobei NNN, NNK
und dessen Hauptmetabolit im menschlichen Organismus, 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-Pyridyl)1-Butanol (NNAL), im Tierexperiment starke Karzinogene darstellen. NNK und NNAL sind dabei hochpotente,
auch transplazentar wirksame Karzinogene, die bei Hamstern und Mäusen in geringster Dosierung
verschiedenartige Tumore des Respirationstrakts, des Pankreas (signifikant verstärkt bei gleichzeitigem
Äthanolkonsum) und der Nebennieren hervorrufen (4, 49, 50). Darüber hinaus scheint NNK eine entscheidende
Rolle bei der Induktion des Bronchialkarzinoms aktiver Raucher zu spielen (32).
Ebenfalls der Arbeitsgruppe um Stephen Hecht gelang es 1993 erstmals, NNK und NNAL im Urin von zunächst
erwachsenen Aktivrauchern, später auch von Passivrauchern nachzuweisen (12, 30). Ausgehend von der
Vorstellung des Fetus als einen Passivraucher par excellence untersuchten wir in der Folge den
Urin von Neugeborenen rauchender Mütter auf diese tabakspezifischen Karzinogene (Tabelle).
Dabei fanden wir nach Durchführung einer Pilotstudie (39) bei Neugeborenen rauchender Mütter in 71 Prozent
der Fälle einen positiven Nachweis von NNAL beziehungsweise dessen Hauptmetabolit im menschlichen
Organismus, NNAL-Glucuronid (NNAL-Gluc), während bei Neugeborenen nichtrauchender Mütter in keinem
Fall eine dieser Substanzen nachgewiesen werden konnte (40, 41). Dabei korrelierte die NNAL-GlucKonzentration signifikant mit der Anzahl während der Schwangerschaft pro Tag gerauchter Zigaretten.
Diskussion
Die Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe demonstrieren eindeutig den Nachweis der beiden NNK-Metabolite
NNAL und NNAL-Gluc im Urin von Neugeborenen rauchender Mütter. Dabei handelt es sich um den ersten
Nachweis der fetalen Aufnahme eines transplazentaren tabakspezifischen Karzinogens und/ oder seiner
Metabolite bei Rauchern. 4-Aminobiphenyl, das einzige weitere Karzinogen, dessen Aufnahme durch den Fetus
bei mütterlichem Rauchen bewiesen ist, stellt kein transplazentar wirksames Karzinogen dar (21).
Dabei sind zwei Übertragungs- und Metabolisierungswege dieser tabakspezifischen Karzinogene denkbar:
Erstens die fetale Aufnahme von NNK oder NNAL und Verstoffwechselung dieser Substanzen zu NNAL
beziehungsweise NNAL-Gluc durch den Fetus; oder zweitens die Metabolisierung von NNK zu NNAL und
NNAL zu NNAL-Gluc durch die Mutter und Übertragung der Endprodukte auf den Fetus. Tierexperimentelle
Untersuchungen konnten zeigen, daß NNK und NNAL transplazentar auf den Fetus übertragen werden (4, 6, 19,
49, 50). Auch wenn es bislang keine Untersuchungen über den fetalen Metabolismus von NNAL zu NNAL-Gluc
gibt, so sind doch bereits in der fetalen Leber entsprechende UDP-Glucuronyltransferasen ausgebildet (9).
Darüber hinaus ist, in Analogie zu Untersuchungen über Retinoinsäure (18), die transplazentare Übertragung von
NNAL-Gluc unwahrscheinlicher als die von NNAL, so daß wir im Fall einer ausschließlichen Übertragung von
NNAL-Gluc von der Mutter auf den Fetus ein niedrigeres Verhältnis von NNAL-Gluc zu NNAL erwarten
würden, als bei Probanden, die diese Substanzen direkt aufnehmen.
Das Verhältnis von NNAL-Gluc zu NNAL beträgt bei Neugeborenen 3,5 ± 1,3 (40, 41), ein Wert, der dem
erwachsener Raucher entspricht (3,7 ± 2,2) (13). Somit liegt nahe, daß NNK und/oder NNAL transplazentar auf
den Fetus übertragen und von diesem zu NNAL beziehungsweise NNAL-Gluc verstoffwechselt werden.
Die Tabelle gibt eine vergleichende Übersicht der Konzentrationen von NNAL plus NNAL-Gluc bei aktiven
Rauchern, Passivrauchern und Neugeborenen rauchender Mütter wieder. Daraus wird ersichtlich, daß die
Konzentrationen dieser Substanzen bei Neugeborenen rauchender Mütter eine Größenordnung von fünf bis zehn
Prozent der Konzentrationen aktiver Raucher erreichen und damit sogar deutlich höher liegen als bei
erwachsenen Passivrauchern.
Diese Erkenntnisse sind unter zwei Gesichtspunkten von besonderem, aktuellem Interesse: Zum einen gibt es in
der internationalen Literatur bislang nur wenige Arbeiten, die sich erfolgreich mit dem Zusammenhang zwischen
mütterlichem Rauchen während der Schwangerschaft und der Inzidenz maligner Erkrankungen bei den
Nachkommen im späteren Leben befassen. Ein Hauptproblem ist dabei die schier unmögliche Trennung
zwischen den potentiellen Folgen prä- und postnataler Tabakrauch- beziehungsweise Karzinogenexposition.
Epidemiologische Untersuchungen erbrachten demzufolge sehr unterschiedliche Resultate. Während ältere
Arbeiten bei Kindern rauchender Mütter ein zum Teil statistisch signifikant erhöhtes Risiko für die spätere
Entwicklung insbesondere hämatologisch-onkologischer Systemerkrankungen fanden (24, 55), konnten zwei
neuere Metaanalysen entsprechender epidemiologischer Untersuchungen diesen Trend nicht bestätigen (53, 57).
Auch neueste Erhebungen für Deutschland konnten keinen Zusammenhang zwischen mütterlichem Rauchen und
dem Auftreten kindlicher Leukämieerkrankungen nachweisen (37). Der in diesem Bericht beschriebene
umgekehrte, sozusagen protektive Effekt mütterlichen Rauchens macht gleichzeitig die Schwierigkeiten solcher
epidemiologischer Erhebungen deutlich. Auf der anderen Seite häufen sich aber in den vergangenen Jahren
Hinweise darauf, daß mütterliches Passivrauchen durchaus mit einer erhöhten Inzidenz kindlicher
Krebserkrankungen, insbesondere Leukämien und Lymphomen, verbunden ist (36, 51, 53), wobei es bislang
keine biologisch-pathologisch plausible Erklärung für diesen Befund gab.
Zum anderen gelang Finette
und Mitarbeitern 1998 erstmals der Nachweis charakteristischer Mutationen im HPRT-Gen von T-Lymphozyten
bei Neugeborenen passivrauchender Mütter, die mit entsprechenden Veränderungen in diesem Gen bei
kindlichen Leukämien und Lymphomen übereinstimmen (25). Tabakspezifische Karzinogene führen unter anderem zu einer Hypomethylierung des Östrogen-Rezeptor-Gens und CYP2E1-Promotorgenregionen in
Lungentumoren, sowohl im Tierexperiment als auch beim Menschen (7, 35). Diese Hypomethylierung wird, im
Fall
von HPRT-Deletionen, von der VDJ-Rekombinase vermittelt, einem Enzymsystem, das genetische
Rearrangements in solchen Genregionen bewirkt, die die Entstehung von genetischen Variationen im T-ZellRezeptor und den Immunglobulinen, und damit die vielfältige Antigenerkennung des Immunsystems möglich
machen (25). Eine Hypomethylierung des Genoms sich aktiv replizierender T-Lymphozyten würde daher zu
einem Anstieg der VDJ-Rekombinaseaktivität in diesen Zellen führen, ein Phänomen, das nun von Finette und
Mitarbeitern nachgewiesen werden konnte. Darüber hinaus wurden VDJ-Rekombinase-vermittelte Mutationen
bereits früher mit genetischen Veränderungen bei kindlichen Leukämien assoziiert (16, 29). Der Nachweis
transplazentarer tabakspezifischer Karzinogene bei Neugeborenen rauchender Mütter stellt nun das Bindeglied dar, daß eine biologisch plausible Erklärung der Entdeckungen von Finette und Mitarbeitern ermöglicht
(54).
Vor diesem Hintergrund läßt die Aufnahme pharmakologisch-toxikologisch relevanter Mengen
erwiesenermaßen transplazentar wirksamer Karzinogene erhebliche toxikologische Konsequenzen erwarten.
Die meisten Frauen, die während der Schwangerschaft rauchen, setzen dieses Verhalten auch nach der Geburt
des Kindes fort, so daß der bereits intrauterin belastete kindliche Organismus auch postnatal weiterhin den
Karzinogenen des Tabakrauchs ausgesetzt bleibt. Das stellt ein potentiell inakzeptables Risiko dar, und diese
neuen Erkenntnisse und Hypothesen sollten unter anderem dazu beitragen, die leidige Diskussion um
mütterliches Rauchen während der Schwangerschaft auf eine argumentativ noch bessere Basis zu stellen.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1999; 96: A-2080-2083
[Heft 33]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser
und über die Internetseiten (unter http://www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.
Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Gerd-Michael Lackmann
Zentrum für Kinderheilkunde
Heinrich-Heine-Universität
Moorenstraße 5
40225 Düsseldorf
Beispiel einer aktuellen Tabakwerbung
Abbauweg des Nikotins und Entstehung tabakspezifischer Karzinogene im menschlichen Organismus (31)
Tabelle
Vergleichende Übersicht der Konzentrationen von NNAL plus NNAL-Gluc im Urin
Konzentration tabak spezifischer Karzinogene
(NNAL plus NNAL-Gluc;
pmol/ml Urin)
Aktive Raucher
(nach Stephen Hecht,
persönliche Mitteilung
1998) 19 6 1,1
Passivraucher (47) 0,059 6 0,028
3,1%*
Neugeborene rauchender 0,19 6 0,14
Mütter (40, 41) 10%*
? Die Angaben geben den Prozentsatz der Konzentration im Vergleich zu der aktiver Raucher wieder.
?
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