Pulmonale Hypertonie

Hintergrund: Etwa 1 % der erwachsenen Bevölkerung leidet an einer pulmonalen Hypertonie (PH). Die verschiedenen Formen der PH weisen erhebliche Unterschiede hinsichtlich Inzidenz, klinischer Bedeutung und Therapie auf.

Methode: Selektive Literaturübersicht unter Bezugnahme auf eine Konsensuskonferenz.

Ergebnisse: Die pulmonale Hypertonie wird in fünf Hauptgruppen unterteilt. Von besonderer klinischer Relevanz sind die pulmonal arterielle Hypertonie, die chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie sowie die pulmonale Hypertonie bei Linksherz- und Lungenerkrankungen. Für die Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie sind mittlerweile zehn Präparate aus fünf Wirkstoffgruppen verfügbar, die oft in Kombination eingesetzt werden. Anhand des Schwergrades erfolgt eine Risikostratifizierung, die zusammen mit dem Phänotyp und möglichen Begleiterkrankungen die Therapiestrategie bestimmt. Bei der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie ist die operative pulmonale Endarteriektomie die bevorzugte Behandlung; nichtoperable Patienten werden medikamentös und interventionell therapiert. Die pulmonale Hypertonie bei Linksherz- und Lungenerkrankungen erfordert in der Regel nur dann eine gezielte Behandlung der pulmonalen Hypertonie, wenn eine schwere Rechtsherzbelastung besteht.

Schlussfolgerung: Diagnostik und Therapie schwerer pulmonaler Hypertonie-Formen, insbesondere der pulmonalen arteriellen Hypertonie und der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie, sind komplex und sollten daher in enger Kooperation zwischen Behandlern vor Ort und spezialisierten Zentren erfolgen.

Teilnahme nur im Internet möglich: aerzteblatt.de/cme

Unter dem Begriff der pulmonalen Hypertonie werden unterschiedliche Erkrankungen zusammengefasst, die außer einer Druckerhöhung im kleinen Kreislauf oft nicht viel gemeinsam haben. Eine exakte diagnostische Zuordnung der pulmonalen Hypertonie ist unerlässlich, nicht zuletzt aus therapeutischen und prognostischen Gründen, weil es für einige Formen der pulmonalen Hypertonie wirksame Therapieoptionen gibt, die bei anderen Formen wirkungslos sind beziehungsweise nachteilig sein können.

Der vorliegende cme-Artikel beruht auf einer selektiven Literaturrecherche und fasst gleichzeitig die wichtigsten Empfehlungen der 2015 publizierten Europäischen Leitlinien zur pulmonalen Hypertonie sowie der 2. Kölner Konsensus-Konferenz vom 16.–18. Juni 2016 zusammen, beziehungsweise ergänzt diese an einigen Stellen. Auf die pulmonale Hypertonie im Kindesalter wird nicht eingegangen.

Lernziele

Der Leser soll Kenntnisse erlangen über

• die wichtigsten Definitionen und die Klassifikation der pulmonalen Hypertonie
• die Leitsymptome der pulmonalen Hypertonie sowie der Diagnostik bei entsprechendem klinischen Verdacht sowie
• die Therapieprinzipien bei den Hauptformen der pulmonalen Hypertonie, die Bedeutung der gezielten Therapie für bestimmte Formen der pulmonalen Hypertonie und die Rolle der Expertenzentren in der Betreuung dieser Patienten.

Definitionen und Epidemiologie

Mit dem Begriff pulmonale Hypertonie wird zunächst keine Diagnose gestellt, sondern lediglich ein hämodynamischer Zustand beschrieben, der durch einen pulmonal arteriellen Mitteldruck (PAPm) ≥ 25 mm Hg in Ruhe charakterisiert ist. Der Begriff pulmonal arterielle Hypertonie beschreibt eine Untergruppe, die sich hämodynamisch durch eine präkapilläre pulmonale Hypertonie mit erhöhtem Lungengefäßwiderstand auszeichnet, das heißt ebenfalls durch einen PAPm ≥ 25 mm Hg in Ruhe bei gleichzeitig normalem pulmonal arteriellen Verschlussdruck (PAWP) ≤ 15 mm Hg und einem pulmonal-vaskulären Widerstand (PVR) > 240 dyn × s × cm⁻⁵ (1, 2).

Um die Diagnose einer pulmonal arteriellen Hypertonie stellen zu können, müssen nicht nur diese hämodynamischen Kriterien erfüllt sein, sondern auch andere Formen einer präkapillären pulmonalen Hypertonie ausgeschlossen werden. Dies gilt insbesondere für Lungenerkrankungen und die chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie, aber auch für Linksherzerkrankungen mit normalisiertem pulmonal arteriellem Verschlussdruck unter Therapie. Eine vereinfachte Form der aktuellen Klassifikation der pulmonalen Hypertonie ist in Grafik 1 dargestellt.

Grafik 1

Die wichtigsten Formen der pulmonalen Hypertonie

Eine pulmonale Hypertonie ist keinesfalls selten, sondern betrifft wahrscheinlich etwa 1 % der globalen Bevölkerung (3). Bei über 65-Jährigen dürfte die Prävalenz der pulmonalen Hypertonie bei etwa 10 % liegen (3). Inzidenz und Prävalenz der verschiedenen Formen der pulmonalen Hypertonie sind allerdings in hohem Maße unterschiedlich. In Deutschland lag die Inzidenz der pulmonal arteriellen Hypertonie im Jahr 2014 bei 3,9 pro 1 Million Erwachsener; die Prävalenz betrug 25,9 pro 1 Million Erwachsener (4). Die Inzidenz der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie betrug im gleichen Jahr 4 pro 1 Million Erwachsener (3).

Während die epidemiologischen Angaben zur pulmonal arteriellen Hypertonie und zur chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie auf recht verlässlichen Daten beruhen, lässt sich die Häufigkeit anderer Formen der pulmonalen Hypertonie lediglich abschätzen. Zu den häufigsten Ursachen einer pulmonalen Hypertonie gehören Linksherzerkrankungen, von denen in Deutschland circa 1,3 Millionen Menschen betroffen sind (www.gesundheitsforschung-bmbf.de/de/herzversagen.php; aufgerufen am 12. Juni 2016). Etwa 50 % dieser Patienten entwickeln eine pulmonale Hypertonie, davon etwa 10 % eine kombiniert post- und präkapilläre Form, so dass möglicherweise bis zu 50 000 Patienten in Deutschland an einer schweren pulmonalen Hypertonie auf dem Boden einer Linksherzerkrankung leiden (3).

Die zweite große Patientengruppe sind Patienten mit Lungenerkrankungen, hier vor allem chronisch obstruktive und fibrosierende Lungenerkrankungen. Insgesamt wird die Häufigkeit einer pulmonalen Hypertonie aufgrund dieser Erkrankungen als ähnlich hoch eingeschätzt wie die der pulmonalen Hypertonie aufgrund von Linksherzerkrankungen (3).

Während die pulmonal arterielle Hypertonie ursprünglich als Erkrankung galt, die überwiegend junge Frauen betrifft, ist der Altersdurchschnitt der Patienten, bei denen derzeit in Deutschland eine pulmonal arterielle Hypertonie diagnostiziert wird, über die letzten Jahre kontinuierlich angestiegen und liegt gegenwärtig bei 65 Jahren (4, 5). Die Gründe für diese Entwicklung sind komplex, zumal nicht davon auszugehen ist, dass die tatsächliche Inzidenz der pulmonal arteriellen Hypertonie steigt. Sicherlich trägt eine verbesserte Qualität der Diagnostik dazu bei, dass heute bei vielen Patienten eine pulmonal arterielle Hypertonie diagnostiziert wird, die noch vor wenigen Jahren als „Herzinsuffizienz“ klassifiziert und behandelt worden wäre. Gleichzeitig haben viele der älteren Patienten, bei denen eine pulmonal arterielle Hypertonie diagnostiziert wird, kardiale oder pulmonale Begleiterkrankungen, was eine exakte Klassifizierung oft schwierig macht. Dies gilt in besonderem Maße für Patienten mit HFpEF („heart failure with preserved ejection fraction“), von denen bis zu 80 % eine pulmonale Hypertonie entwickeln (6), die gelegentlich schwierig von einer „echten“ pulmonal arteriellen Hypertonie zu unterscheiden ist. Dies ist dann der Fall, wenn der pulmonale arterielle Verschlussdruck unter Therapie im Normbereich liegt. In Ermangelung einer besseren Terminologie wird die pulmonal arterielle Hypertonie bei Patienten mit relevanten kardiopulmonalen Risikofaktoren als „atypische“ pulmonal arterielle Hypertonie bezeichnet und abgegrenzt von der „typischen“ pulmonal arteriellen Hypertonie bei Patienten ohne relevante kardiopulmonale Risikofaktoren beziehungsweise Begleiterkrankungen (7). Diese Unterscheidung kann erhebliche Bedeutung für die Therapie haben.

Trotz unterschiedlicher therapeutischer Implikationen ist jegliche Form der pulmonalen Hypertonie klinisch bedeutsam, weil sie mit einer Zunahme der Beschwerden und in fast allen Fällen mit einem erhöhten Sterblichkeitsrisiko einhergeht (3). Dies gilt auch für die pulmonale Hypertonie bei Linksherz- beziehungsweise Lungenerkrankungen, ohne dass sich daraus bislang therapeutische Konsequenzen ableiten ließen. Die Lebenserwartung von Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie hat über die letzten drei Dekaden zugenommen. Die 3-Jahres-Überlebensraten dieser Patienten liegen heute bei 70–80 % (5) gegenüber circa 40 % in den 1980er Jahren. Auch die Überlebensraten von Patienten mit chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie haben sich deutlich verbessert. Die Letalität dieser Erkrankung war vor Einführung effektiver Therapien etwa so hoch wie die der pulmonal arteriellen Hypertonie, während effektiv behandelte Patienten heute eine 3-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 90 % haben (8).

Symptome und Diagnostik der pulmonalen Hypertonie

Das führende Symptom jeder Form der pulmonalen Hypertonie ist die progrediente Belastungsdyspnoe, oft begleitet von Müdigkeit und Abgeschlagenheit. Die Symptome sind unspezifisch, sodass häufig Monate bis Jahre zwischen dem Auftreten erster Beschwerden und der Diagnose vergehen. Bei Fortschreiten der Erkrankung nehmen die Beschwerden zu, und weitere Symptome können hinzukommen, unter anderem Dyspnoe beim Bücken (Bendopnoe) und Synkopen, letztere vor allem während beziehungsweise unmittelbar nach körperlicher Belastung. Gehäufte Synkopen schon bei geringer körperlicher Aktivität sind bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie ein gravierendes Warnzeichen, das auf einen unmittelbar lebensbedrohlichen Zustand hinweist und mit einem hohen Sterblichkeitsrisiko assoziiert ist. Bei kardialer Dekompensation kommt es zum Anstieg der rechtskardialen Füllungsdrucke mit der typischen Trias Halsvenenstauung, Aszites und Ödeme.

Die körperliche Untersuchung ist bei Patienten mit kompensierter pulmonaler Hypertonie oft unauffällig. Die häufigsten, zum Teil subtilen Zeichen sind eine periphere oder zentrale Zyanose (oft ausschliesslich beziehungsweise verstärkt unter Belastung), eine betonte Pulmonaliskomponente des 2. Herztons sowie ein systolisches Strömungsgeräusch mit Punctum maximum links parasternal bei einer Trikuspidalklappeninsuffizienz.

Wesentliche Ziele der Diagnostik der pulmonalen Hypertonie sind die Früherkennung sowie die exakte Klassifikation der Erkrankung. Zur Basisdiagnostik jeder unklaren beziehungsweise progredienten Belastungsdyspnoe sollten neben der körperlichen Untersuchung ein EKG und eine Bestimmung des Brain Natriuretic Peptide (BNP) beziehungsweise des N-terminalen Fragments des Vorläuferpeptids (NT-proBNP) gehören. Sind beide Untersuchungen unauffällig, liegt mit hoher Wahrscheinlichkeit keine pulmonale Hypertonie vor (9). Eine weiterführende Diagnostik ist dann nur bei dringendem klinischen Verdacht beziehungsweise fortbestehender diagnostischer Unsicherheit erforderlich. Bei pathologischen EKG- oder BNP-Befunden ist in jedem Fall eine weitere kardiologische Abklärung indiziert.

Die entscheidende nichtinvasive Untersuchung ist in der Regel die Echokardiographie, die häufig richtungsweisend ist für den ersten Verdacht auf eine pulmonale Hypertonie beziehungsweise eine Rechtsherzbelastung. Die echokardiographische Abschätzung des rechtsventrikulären Drucks ist oft unzuverlässig, doch in Verbindung mit Zeichen einer Rechtsherzbelastung liefert die Echokardiographie meist klare Hinweise auf eine pulmonale Hypertonie und stellt somit die Weichen für weiterführende Untersuchungen (1, 2).

Die Diagnose einer pulmonalen Hypertonie kann grundsätzlich nur durch eine Rechtsherzkatheteruntersuchung gesichert werden. Allerdings ist nicht bei jedem Patienten mit entsprechendem Verdacht eine invasive Diagnostik indiziert. Unstrittig ist die Indikation bei Patienten, bei denen eine pulmonal arterielle Hypertonie oder eine chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie vermutet wird. Hingegen ist bei Patienten, die im Rahmen einer chronischen Linksherz- oder Lungenerkrankung Hinweise für eine pulmonale Hypertonie entwickeln, meist keine invasive Diagnostik indiziert, da in der Regel keine therapeutischen Konsequenzen zu erwarten sind. Ausnahmen gibt es zum Beispiel vor einer geplanten Herz- oder Lungentransplantation oder bei Patienten mit schwerer Rechtsherzbelastung beziehungsweise Hinweisen für eine schwere pulmonale Hypertonie. Dies gilt vor allem dann, wenn die Grunderkrankung relativ leicht ausgeprägt ist und eine Diskrepanz zu der Ausprägung der Symptome beziehungsweise der Rechtsherzbelastung besteht. Im Zweifelsfall sollten die Patienten an einem Zentrum für pulmonale Hypertonie vorgestellt werden, zumal die Rechtsherzkatheteruntersuchung ohnehin vorzugsweise dort erfolgen sollte. Eine Aufstellung dieser Zentren findet sich auf der Webseite der deutschen Selbsthilfegruppe pulmonale hypertonie e. v. unter www.phev.de/professionals.html.

Bei Patienten mit idiopathischer, hereditärer oder medikamentenassoziierter pulmonal arterieller Hypertonie wird im Rahmen der Rechtsherzkatheteruntersuchung ein Vasoreagibilitätstest durchgeführt, um sogenannte „Responder“ zu identifizieren, die von einer Therapie mit hochdosierten Kalziumantagonisten profitieren können (1, 2).

Zur weiterführenden Diagnostik einer vermuteten oder gesicherten pulmonalen Hypertonie gehört grundsätzlich eine Perfusionsszintigraphie, um sicherzustellen, dass eine chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie nicht übersehen wird. Die Szintigraphie gilt bezüglich dieser Fragestellung als sensitiver als eine Angio-CT-Untersuchung (1, 2). Möglicherweise ändert sich dies in Zukunft mit der flächendeckenden Einführung von dual energy CT-Scannern, die nicht nur konventionelle Aufnahmen ermöglichen, sondern auch die regionale Lungenperfusion darstellen, und dies ohne zusätzliche Strahlen- und Kontrastmittelbelastung. Diese Technik bedarf allerdings noch einer weiteren Evaluation. Patienten mit Hinweisen auf eine chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie sollten zu weiteren Diagnostik an entsprechend spezialisierte Zentren überwiesen werden, da nur dort über die jeweils bestmögliche Therapie entschieden werden kann.

Ein Algorithmus für die initiale Diagnostik einer vermuteten pulmonalen Hypertonie ist in Grafik 2 dargestellt.

Grafik 2

Initiale Diagnostik bei Verdacht auf eine pulmonale Hypertonie

Allgemeine Therapiemaßnahmen bei pulmonaler Hypertonie

Allgemeinmaßnahmen sind überwiegend symptomatisch und orientieren sich an Art und Schweregrad der pulmonalen Hypertonie sowie dem Bedarf des Patienten. Die nachfolgend genannten Empfehlungen beruhen zumeist auf Expertenkonsens und sind abgesehen von Rehabilitationsmaßnahmen nicht durch randomisierte Studien belegt.

Eine Sauerstofftherapie ist in Anlehnung an die Empfehlungen für Patienten mit chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen indiziert, wenn eine manifeste Hypoxämie mit einem arteriellen pO₂ < 60 mm Hg vorliegt. Zu achten ist auch auf die Korrektur von nächtlichen sowie belastungsinduzierten Hypoxämien bei diesen Patienten. Anämien sowie ein Eisenmangel ohne begleitende Anämie sollten behoben werden. Aderlässe sind auch bei Patienten mit Polyglobulie praktisch nie indiziert. Eine Indikation gibt es allenfalls bei Hyperviskositäts-Symptomen.

Diuretika sind bei Zeichen der Überwässerung indiziert. Die Datenlage bei pulmonaler Hypertonie ist spärlich; mehrheitlich werden Schleifendiuretika eingesetzt, häufig in Kombination mit Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten. Bei einigen Patienten kann eine Lymphdrainage die medikamentöse Therapie wirksam unterstützen.

Antikoagulation wird nicht mehr generell empfohlen, sondern nur noch bei chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie beziehungsweise wenn Begleiterkrankungen vorliegen, bei denen eine Antikoagulation indiziert ist (1, 2, 10).

Rehabilitationsmaßnahmen an speziell für diese Patienten ausgerichteten Einrichtungen sowie aktive Physiotherapie tragen dazu bei, körperliche Belastbarkeit, Lebensqualität und kardiale Funktion von Patienten mit pulmonaler Hypertonie zu verbessern (11).

Gezielte medikamentöse Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie

Eine neu diagnostizierte pulmonal arterielle Hypertonie sollte rasch und gezielt behandelt werden. Patienten mit idiopathischer, hereditärer oder medikamentenassoziierter pulmonal artrieller Hypertonie, die im Rahmen einer Vasoreagibilitätstestung während der Rechtsherzkatheteruntersuchung als „Responder“ identifiziert werden (Abfall des pulmonal-arteriellen Mitteldrucks um mehr als 10 mm Hg vom Ausgangswert auf unter 40 mm Hg ohne Abfall des Herzzeitvolumens), werden zunächst mit Kalziumantagonisten behandelt, die individuell auf hohe Dosierungen (zum Beispiel Amlodipin, 20 mg/Tag) titriert werden. Im günstigsten Fall kann es so zu einer vollständigen beziehungsweise weitgehenden Normalisierung der Hämodynamik kommen. Diese Therapie kommt allerdings bei weniger als 5 % aller Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie in Frage und muss vorsichtig eingeleitet und sorgfältig überwacht werden. Bei anderen Formen der pulmonalen Hypertonie beziehungsweise pulmonal arteriellen Hypertonie ist eine Therapie mit Kalziumantagonisten nicht indiziert (1, 2). Eine probatorische Therapie mit Kalziumantagonisten bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie ohne vorherige Vasoreagibilitätstestung ist obsolet.

Für die Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie in Deutschland sind derzeit 10 Medikamente aus 5 Substanzgruppen zugelassen (eTabelle 1). Diese Medikamente werden einzeln oder in Kombination eingesetzt. Die Wahl der Therapiestrategie ist Aufgabe spezialisierter Einrichtungen. Die pulmonal arterielle Hypertonie ist bis heute keine heilbare Erkrankung. Das Therapieziel ist die Krankheitskontrolle, also eine Stabilisierung des Patienten auf einem guten klinischen Niveau (WHO-Funktionsklasse I oder II), ohne Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz und möglichst ohne Krankheitsprogression. Unter einer initialen Kombinationstherapie ließ sich dieses Therapieziel in einer randomisierten Studie bei circa 40 % der Patienten erreichen (12). Die Wahl der Medikamente hängt unter anderem vom Schweregrad der Erkrankung ab. Die aktuellen Leitlinien (1, 2) empfehlen eine Einteilung in niedriges, intermediäres und hohes Risiko, basierend auf der erwarteten 1-Jahres-Sterblichkeit (eTabelle 2). Patienten mit neu diagnostizierter „typischer“ pulmonal arterieller Hypertonie und niedrigem beziehungsweise intermediärem Risiko erhalten eine initiale oder frühe Kombinationstherapie mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) und einem Phosphodiesterase-5(PDE5)-Inhibitor beziehungsweise lösliche Guanylatcyclase(sGC)-Stimulator (12–14). Für Hochrisiko-Patienten wird eine initiale 3-fache Kombinationstherapie, bestehend aus ERA, PDE5-Inhibitor beziehungsweise sGC-Stimulator und einem intravenös verabreichten Prostazyklin-Analogon empfohlen.

Tabelle

Kriterien für eine „atypische“ pulmonal arterielle Hypertonie (basierend auf den Empfehlungen der 2. Kölner Konsensuskonferenz)

eTabelle 1

Für die Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie in Deutschland zugelassene Medikamente

eTabelle 2

Risikostratifizierung für Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie (modifiziert nach [1, 2])

Verlaufskontrollen nach Therapieeinleitung finden üblicherweise nach 4–12 Wochen statt; im weiteren Verlauf meist in 3- bis 6-monatigen Intervallen. Das weitere therapeutische Vorgehen hängt vom individuellen Therapieansprechen ab. Wenn Patienten das primäre Therapieziel, das Erreichen der Niedrig-Risiko-Kategorie (eTabelle 2), mit der initialen Behandlung nicht erreichen, wird die Medikation auf eine 2-fache beziehungsweise 3-fache Kombinationstherapie erweitert. Eine weitere Option, die derzeit in Studien evaluiert wird, könnte ein Wechsel von einem PDE5-Inhibitor auf Riociguat (RESPITE; clinicaltrials.gov Identifier NCT02007629) sein.

Bei weiterhin unzureichendem Therapieansprechen sollte frühzeitig eine Evaluation zur Lungentransplantation erfolgen, weil die betroffenen Patienten rasch und unvorhergesehen dekompensieren können. Auch wenn die Mehrzahl der Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie heutzutage keine Transplantation mehr benötigt, bleibt dieses Verfahren unverzichtbar für Patienten mit therapierefraktärem Verlauf. Eine kombinierte Herz-Lungen-Transplantation ist nur in Ausnahmefällen erforderlich, weil sich die Funktion des rechten Herzens nach Lungentransplantation praktisch immer rasch und vollständig normalisiert (15). Die Ergebnisse der Lungentransplantation sind über die letzten Jahre kontinuierlich besser geworden, sodass erfahrene Zentren mittlerweile über 1-Jahres-Überlebensraten > 90 % berichten (16).

Für Patienten mit „atypischer“ pulmonal arterieller Hypertonie (Tabelle 1) ist das therapeutische Vorgehen weniger klar standardisiert. Diese Patienten werden in aller Regel zunächst mit einer Monotherapie behandelt, zumeist mit PDE5-Inhibitoren (7). Das weitere Vorgehen hängt vom Ansprechen auf die Initialtherapie sowie den individuellen Gegebenheiten ab; allgemeine Empfehlungen sind mangels Daten zu diesen Patienten nicht möglich. Im Übrigen sind die meisten dieser Patienten aufgrund von Alter und Begleiterkrankungen keine Kandidaten für eine Lungentransplantation. Grafik 3 zeigt den aktuellen Therapiealgorithmus für Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie.

Grafik 3

Therapiealgorithmus

Therapie der pulmonalen Hypertonie bei Linksherz- und Lungenerkrankungen

Die grundsätzlichen Prinzipien der Therapie der pulmonalen Hypertonie bei Linksherz- oder Lungenerkrankungen sind praktisch identisch, so dass sie an dieser Stelle zusammengefasst werden können. Sämtliche Medikamente, die für die Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie zugelassen sind (eTabelle 1), haben bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie auf dem Boden einer Linksherz- beziehungsweise Lungenerkrankung keine nachgewiesene Wirksamkeit, sodass deren Einsatz bei diesen Formen der pulmonalen Hypertonie grundsätzlich nicht empfohlen wird. Randomisierte, kontrollierte Multizenterstudien, die bisher mit pulmonal arteriellen Hypertonie-Medikamenten bei diesen Patientengruppen durchgeführt wurden, waren ausnahmslos negativ, das heißt sie zeigten entweder kein Wirksamkeitssignal oder sogar nachteilige Effekte (17–21). Das potenzielle Risiko einer Therapie mit Medikamenten für eine pulmonal arterielle Hypertonie bei diesen Formen der pulmonalen Hypertonie wird unterstrichen durch den kürzlich erfolgten Abbruch einer Phase-II-Studie mit Riociguat bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie auf dem Boden fibrosierender Lungenerkrankungen , nachdem es Hinweise für ein erhöhtes Sterblichkeitsrisiko unter der Therapie gab (RISE-IIP, clinicaltrial.gov NCT02138825). Ausgenommen von der Empfehlung, pulmonal arterielle Hypertonie-Medikamente nicht einzusetzen, sind einzelne Patienten, die eine Lungen- oder Linksherzerkrankung und gleichzeitig eine schwere pulmonal (arterielle) Hypertonie haben, bei der die zugrundeliegende Erkrankung das Ausmaß der pulmonalen Hypertonie beziehungsweise der Rechtsherzbelastung nicht erklärt. Hintergrund dieser Empfehlung ist die Beobachtung, dass zunehmend auch bei älteren Patienten eine pulmonal arterielle Hypertonie diagnostiziert wird. Naturgemäß haben diese Patienten ein hohes Risiko für weitere kardiopulmonale Erkrankungen. So beträgt beispielsweise die Prävalenz der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung bei über 70-Jährigen circa 20 % (22). Mit der gleichen Häufigkeit ist die chronisch obstruktive Lungenerkrankung auch bei über 70-Jährigen zu erwarten, die an einer „echten“ pulmonal arteriellen Hypertonie erkranken. Analoge Überlegungen gelten für andere häufige kardiopulmonale Erkrankungen. Die Differenzierung zwischen einer pulmonalen Hypertonie infolge einer Linksherz- beziehungsweise Lungenerkrankung und einer „echten“ pulmonal arteriellen Hypertonie zusätzlich zu einer Linksherz- beziehungsweise Lungenerkrankung ist im Einzelfall schwierig und gehört in erfahrene Hände. Die therapeutischen Konsequenzen sind erheblich, da man ausschliesslich im ersten Fall eine gezielte Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie einleiten wird.

Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie

Die Behandlung der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie unterscheidet sich erheblich von der anderer Formen der pulmonalen Hypertonie und ist in Grafik 4 dargestellt. Die bevorzugte Therapie ist die operative pulmonale Endarteriektomie (1, 2), die in Deutschland derzeit an drei Zentren regelmäßig durchgeführt wird (Bad Nauheim, Hannover, Homburg). Diese Operation wurde in den 1970er Jahren in San Diego, Kalifornien, entwickelt und die Ergebnisse sind im Laufe der Jahre zunehmend besser geworden. Die perioperative Mortalität liegt derzeit an erfahrenen Zentren bei 2–4 % (8, 23). In nahezu allen Fällen führt die pulmonale Endarteriektomie zu einer erheblichen hämodynamischen und klinischen Besserung (8, 23). Bei etwa 50 % der Patienten normalisiert sich die pulmonale Hypertonie vollständig (8); in der Mehrzahl der übrigen Fälle verbleibt eine leichte residuale pulmonale Hypertonie, die keiner weiteren Behandlung bedarf (8). Bei etwa 20 % der operierten Patienten ist die residuale pulmonale Hypertonie klinisch relevant und therapiebedürftig (8).

Grafik 4

Vorgehen bei chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie

Die Entscheidung bezüglich der Operabilität kann sinnvollerweise nur an Zentren für chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie getroffen werden. Dort wird im Rahmen regelmäßiger multidisziplinärer Konferenzen anhand klinischer und hämodynamischer Befunde sowie CT- und Angiographie-Aufnahmen über das geeignete therapeutische Vorgehen entschieden. Hohes Alter und relevante Begleiterkrankungen sind per se keine Kontraindikationen für diese Operation.

Etwa 50–70 % aller Patienten mit chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie sind heute operabel (24). Für nichtoperable Patienten sowie für Patienten mit residualer pulmonaler Hypertonie nach pulmonaler Endarteriektomie, steht Riociguat als zugelassene medikamentöse Therapie zur Verfügung (25, 26). Bei unzureichendem Therapieerfolg empfehlen die aktuellen Leitlinien auch den Einsatz anderer Medikamente für pulmonal arterielle Hypertonie, die jedoch für diese Indikation nicht zugelassen sind (1, 2). Außerdem wird in einigen der genannten Zentren für chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie seit wenigen Jahren die pulmonale Ballonangioplastie als neue interventionelle Behandlungsoption evaluiert, ein Verfahren mit dem periphere, das heißt subsegmentale Obliterationen der Lungengefäße rekanalisiert werden können (27). Die bisherigen Ergebnisse sind ermutigend. Die Methode sollte jedoch bis auf weiteres ausschließlich an erfahrene Zentren für chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie gebunden bleiben.

Resümee

Therapieoptionen für Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie und chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie haben in den vergangenen Jahren erheblich zugenommen. Dadurch ist die Behandlung dieser Erkrankungen erfolgreicher, aber auch komplexer geworden. Für die wesentlich häufigeren Formen der pulmonalen Hypertonie, wie sie vor allem bei Patienten mit Linksherzerkrankungen oder Lungenerkrankungen beobachtet werden, gibt es außer der Behandlung der Grundkrankheit derzeit keine etablierten Therapieoptionen. Ein kleiner Teil dieser Patienten entwickelt eine schwere pulmonale Hypertonie, die gelegentlich einer pulmonal arteriellen Hypertonie ähneln kann. Die Therapie dieser Patienten kann derzeit nur individuell festgelegt werden. Wie jede schwerwiegende und lebensbedrohliche, seltene Erkrankung sollten pulmonal arterielle Hypertonie, chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie sowie andere Formen einer schweren pulmonalen Hypertonie an spezialisierten Zentren diagnostiziert und behandelt werden.

Definition der pulmonalen Hypertonie
Als pulmonale Hypertonie wird ein pulmonal-arterieller Mitteldruck von ≥ 25 mm Hg in Ruhe bezeichnet.

Definition der pulmonal arteriellen Hypertonie
Pulmonal-arterieller Mitteldruck ≥ 25 mm Hg, pulmonal-arterieller Verschlussdruck ≤ 15 mm Hg und pulmonal-vaskulärer Widerstand > 240 dyn × s × cm⁻⁵

Inzidenz der pulmonal arteriellen Hypertonie
Die Inzidenz der pulmonal arteriellen Hypertonie liegt bei etwa 3–10 Neuerkrankungen pro 1 Million Erwachsener im Jahr.

Häufige Ursachen der pulmonalen Hypertonie
Die häufigsten Ursachen einer pulmonalen Hypertonie sind Linksherz- und Lungenerkrankungen.

Leitsymptome
Zunehmende Belastungsdyspnoe, Dyspnoe beim Bücken, Müdigkeit, belastungsinduzierte Synkopen und Ödeme sind Leitsymptome der pulmonalen Hypertonie.

Echokardiographie
Hinweise für eine pulmonale Hypertonie beziehungsweise eine Rechtsherzbelastung gibt die Echokardiographie.

Sicherung der Diagnose
Zur Sicherung der Diagnose einer pulmonalen Hypertonie ist eine Rechtsherzkatheteruntersuchung erforderlich.

Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie
Zum Nachweis beziehungsweise Ausschluss
einer chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie wird eine Ventilations-/Perfusionsszintigraphie empfohlen.

Allgemeine Therapiemaßnahmen bei pulmonaler Hypertonie
Rehabilitationsmaßnahmen sowie aktive Physiotherapie tragen dazu bei, körperliche Belastbarkeit, Lebensqualität und kardiale Funktion von Patienten mit pulmonaler Hypertonie zu verbessern.

Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie
Die gezielte Therapie erfordert meist die Kombination verschiedener Medikamente und sollte an Expertenzentren eingeleitet werden.

Medikamentöse Therapie
Für die Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie in Deutschland sind derzeit 10 Medikamente aus 5 Substanzgruppen zugelassen.

Therapieziele
Die pulmonal arterielle Hypertonie ist keine heilbare Erkrankung. Ziel ist eine Stabilisierung des Patienten auf einem guten klinischen Niveau ohne Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz und möglichst ohne Krankheitsprogression.

Therapieempfehlung
Für Hochrisiko-Patienten wird eine initiale 3-fache Kombinationstherapie, bestehend aus ERA, PDE5-Inhibitor beziehungsweise sGC-Stimulator und einem intravenös verabreichten Prostazyklin-Analogon, empfohlen.

Atypische pulmonal arterielle Hypertonie
Für Patienten mit „atypischer“ pulmonal arterieller Hypertonie ist das therapeutische Vorgehen weniger klar standardisiert. Diese Patienten werden in aller Regel zunächst mit einer Monotherapie behandelt, zumeist mit PDE5-Inhibitoren.

Therapie der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie
Die operative pulmonale Endarteriektomie ist Therapie der ersten Wahl.

Therapie der pulmonalen Hypertonie bei Linksherz-/Lungenerkrankungen
Bei diesen Formen der pulmonalen Hypertonie ist der Einsatz von Medikamenten für die pulmonal arterielle Hypertonie nur in Ausnahmefällen indiziert.

Lungentransplantation
Die Lungentransplantation ist eine Option bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie und therapierefraktärem Verlauf. Diese Patienten sollten früh an entsprechenden Zentren vorgestellt werden.

Interessenkonflikt
Prof. Hoeper erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Actelion, Bayer, Gilead, GSK, MSD und Pfizer.

Prof. Ghofrani erhielt Honorare für Beratertätigkeiten, für Gutachtertätigkeiten, Erstattung von Teilnahmegebühren, Reise- und Übernachtungskosten sowie Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Vorträgen von Actelion, Bayer, Gilead, GSK, MSD, Novartis, Pfizer und United Therapeutics. Drittmittel bekam er von Actelion, Bayer, Novartis und Pfizer. Gelder für die Duchführung von klinischen Studien erhielt er von Actelion, Bayer, Gilead, GSK, Novartis, Pfizer und United Therapeutics.

Prof. Grünig erhielt Honorare für Beratertätigkeiten sowie Erstattung von Teilnahmegebühren für Kongresse und Reise- und Übernachtungskosten von Actelion, Bayer und GSK. Gelder für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien bekam er von Actelion, Bayer, MSD, GSK, Gilead und United Therapeutics. Für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben wurde er unterstützt von Actelion, Bayer und GSK.

Dr. Klose erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von GSK, Pfizer, Actelion, Bayer, OMT und United Therapeutics. Er erhielt Erstattung von Teilnahmegebühren sowie Reise- und Übernachtungskosten von Actelion und Bayer. Für Vortragstätigkeiten wurde er honoriert von Actelion, Bayer, GSK und OMT. Für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben erhielt er Gelder von Actelion, GSK, und Bayer.

Prof. Olschewski erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Actelion, Bayer, Gilead, GSK, Novartis, Pfizer und Bellerophon. Ihm wurden Teilnahmegebühren für Kongresse erstattet von Boehringer und Menarini. Er bekam Erstattung für Reise- und Übernachtungskosten von Actelion und Bayer und erhielt Honorare für wissenschaftliche Vorträge von Actelion, Bayer, GSK und Novartis. Für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben wurde er unterstützt von Roche, Boehringer und Actelion.

Prof. Rosenkranz erhielt Honorare für Vorträge von Actelion, Bayer, GSK, Gilead, Novartis,Pfizer und United Therapeutics. Ihm wurden Kongressgebühren erstattet von Actelion und Bayer und Reise- und Übernachtungskosten von Actelion, Bayer und United Therapeutics. Er erhielt Honorare für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien von Actelion, Bayer, GSK, Gilead, Novartis, Pfizer und United Therapeutics. Für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben wurde er unterstützt von Actelion, Bayer, Novartis und United Therapeutics.

Manuskriptdaten
eingereicht: 27.6. 2016, revidierte Fassung angenommen: 24. 8. 2016

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Marius Hoeper
Klinik für Pneumologie, Medizinische Hochschule Hannover,
Carl-Neuberg-Straße 1, 30623 Hannover

Zitierweise
Hoeper MM, Ghofrani H-A, Grünig E, Klose H, Olschewski H, Rosenkranz S: Pulmonary hypertension. Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 73–84.
DOI: 10.3238/arztebl.2016.0073

@The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

eTabellen:
www.aerzteblatt.de/17m0073 oder über QR-Code

Literatur

1. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al.: 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2016; 37: 67–119

2. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al.: 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Respir J 2015; 46: 903–75

3. Hoeper MM, Humbert M, Souza R, et al.: A global view of pulmonary hypertension. Lancet Respir Med 2016; 4: 306–22

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