POLITIK

Antibiotikaresistenzen: Den Bakterien ein Stück voraus

Dtsch Arztebl 2017; 114(5): A-212 / B-186 / C-186

Richter-Kuhlmann, Eva

Das Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung bietet spannende Einblicke: Hier werden neue Therapien und Wirkstoffe gegen Infektionen sowie molekulare Diagnoseverfahren erforscht.

Die Entdeckung eines neuen Wirkstoffes reicht oft nicht: Erst die ausreichende Herstellung des Stoffes in sogenannten Fermentern bringt den Erfolg. Fotos: János Krüger/HZI
Die Entdeckung eines neuen Wirkstoffes reicht oft nicht: Erst die ausreichende Herstellung des Stoffes in sogenannten Fermentern bringt den Erfolg. Fotos: János Krüger/HZI

Wer hofft, seine Erinnerungen an den Chemieunterricht aufleben lassen zu können, ist vermutlich zunächst enttäuscht, wenn er Prof. Dr. rer. nat. Marc Stadler in sein Laborreich am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig folgt. Statt an einem weiß gekachelten Arbeitsplatz mit wohlsortierten Reagenzgläsern und Kolben findet man sich zunächst in einem feucht-warmen, spärlich beleuchteten Kellergang wieder. Zudem riecht es nicht „nach Chemie“, sondern nach Erde.

Anzeige

Doch der Eindruck des Unscheinbaren täuscht: Denn hier unten offenbart sich eine eigene Forschungswelt. Genau genommen lagern rechts und links des Ganges ungehobene Schätze. Stadler öffnet einige Türen: Dahinter wachsen Millionen Pilze auf Nährböden hinter Glas – fein säuberlich beschriftet. „Pilze sind eine schier unerschöpfliche Quelle für neue Wirkstoffe, insbesondere für Antibiotika“, erklärt Stadler. „Es gibt eine große Vielfalt an Bodenpilzen, die zugänglich gemacht werden müssten. Wir haben bereits einige neue Arten entdeckt, die zum Teil noch unbekannte Sekundärstoffe bilden.“ Auch im Boden lebende Myxobakterien seien bekannte, aber wenig untersuchte Produzenten von Sekundärmetaboliten.

Pilze: wahre „Naturtalente“

Diese Sekundärstoffe und deren Wirkungen sind es, die den Mikrobiologen so faszinieren. Stadler leitet am HZI die Arbeitsgruppe „Mikrobielle Wirkstoffe“, die neue Wirkstoffe aus der Natur, speziell aus Pilzen, erforscht. „Historisch gesehen kommen mehr als 80 Prozent der sich derzeit in Einsatz befindlichen Antibiotika aus natürlichen Quellen, häufig aus Pilzen“, erklärt er. Diese Erkenntnis sei nicht neu: Schon Ötzi habe vor 5 000 Jahren Heilpilze auf seiner Wanderung durch die Alpen bei sich gehabt.

Heute gehen die Forscher lediglich gezielter und differenzierter vor: „Gerade bei den Pilzen sieht man durch molekularökologische Untersuchungen, wie groß ihre Vielfalt ist. Man schätzt, dass es weltweit bis zu fünf Millionen Arten gibt“, sagt der Mikrobiologe. Wissenschaftlich beschrieben seien jedoch erst rund 100 000. „Die Herausforderung ist nun, dass man diese Organismen für die Forschung zugänglich macht.“

Von der Suche nach neuen Kandidaten bis zur medizinischen Anwendung setzt Stadler auf ein weltweites Netzwerk: „Wir verfügen über sehr gute Kontakte und Kooperationen auf der ganzen Welt. Viele junge internationale Wissenschaftler forschen am HZI an den Wirkstoffen aus ihren eigenen Heimatländern“, berichtet er. „Sie erhalten bei uns eine Ausbildung und helfen bei der Suche nach neuen Antibiotika aus den biologischen Quellen ihrer Heimat mit.“ In den vergangenen Jahren hätte das HZI beispielsweise in Zusammenarbeit mit Forschern aus Kenia und Thailand mehr als 50 neue Wirkstoffe gefunden.

Marc Stadler: „Etwa 80 Prozent der Antibiotika stammen aus der Natur. Eine schier unerschöpfliche Quelle für neue Wirkstoffe bilden Pilze.“
Marc Stadler: „Etwa 80 Prozent der Antibiotika stammen aus der Natur. Eine schier unerschöpfliche Quelle für neue Wirkstoffe bilden Pilze.“

Kooperationen sind wichtig und sinnvoll: Denn die Problematik – eine zunehmende Resistenzentwicklung der Erreger auf gängige Antibiotika – besteht nicht nur hierzulande. „Es besteht weltweit ein immenser Nachholbedarf bei der Entwicklung von neuen Antibiotika für die Therapie bakterieller Infektionen, vor allem bei gramnegativen Erregern“, sagt Stadler. „Durch internationale Kooperationsprojekte haben wir Zugang zu vielen mikrobiellen und pilzlichen Naturstoffen.“ Es reiche aber nicht aus, potenzielle Wirkstoffkandidaten zu identifizieren: „Man braucht die Wirkstoffe auch in ausreichender Menge und Qualität. Dazu müssen wir sie biotechnologisch oder chemisch aufarbeiten und in großen Mengen bereitstellen.“

Auch diese „Produktion“ ist in Braunschweig möglich. Hat man mit Stadlers Hilfe aus dem Kellerlabyrinth herausgefunden, gelangt man in Räumlichkeiten, die an eine Chemiefabrik erinnern. Hier befinden sich Bioreaktoren in verschiedenen Größen sowie verwirrend anmutende Röhrensysteme. Mit der Förderung des Bundesforschungsministeriums und des 2012 gegründeten Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) erweiterten Stadler und sein Team die Produktionsplattform am HZI für mikrobielle Wirkstoffkandidaten. Stolz zeigt Stadler die neuen Bioreaktoren. Mit ihnen können neue Wirkstoffkandidaten in größeren Mengen isoliert, weiterentwickelt und später auf einen größeren Maßstab übertragen werden.

Susanne Häußler: „Erheblichen Nachholbedarf gibt es bei der Diagnostik: Der Resistenztest beruht ausschließlich auf Wachstum in Anwesenheit von Antibiotika, der Zeitfaktor ist kaum beeinflussbar.“ Foto: privat
Susanne Häußler: „Erheblichen Nachholbedarf gibt es bei der Diagnostik: Der Resistenztest beruht ausschließlich auf Wachstum in Anwesenheit von Antibiotika, der Zeitfaktor ist kaum beeinflussbar.“ Foto: privat

Forschung ist Teamarbeit

Neben der Erforschung von neuen Wirkstoffen aus der Natur steht am HZI deren Optimierung im Vordergrund. „Für die erfolgreiche Entwicklung eines Naturstoffes zu einem potenziellen Medikament ist eine ganze Kette von Schritten nötig“, erklärt Prof. Dr. Dirk Heinz, Wissenschaftlicher Geschäftsführer des HZI. Nachdem vielversprechende Wirkstoffkandidaten isoliert wurden, werden Testsysteme für die Prüfung der Wirkung entwickelt. Parallel identifizieren Naturstoffchemiker die Struktur des Wirkstoffes. „Sind Struktur und mögliches Einsatzgebiet geklärt“, so Heinz, „muss der Stoff für die Anwendung im Menschen optimiert werden. Ein langer Prozess, bei dem die Wissenschaftler des HZI Hand in Hand arbeiten.“

Das geschieht nicht nur in Braunschweig: Das HZI hat Standorte in Hamburg, Hannover, Würzburg und auch in Saarbrücken. Dort leitet Prof. Dr. rer. nat. Rolf Müller das Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) und koordiniert im Rahmen des DZIF die Natürliche Wirkstoffbibliothek.

An diesem Tag ist der Pharmazeut jedoch bei den Kollegen in Braunschweig zu Gast: „Zu den wichtigsten Produzenten von Naturstoffen gehören neben den Pilzen die im Erdboden lebenden Myxobakterien“, erläutert er. „Sie bilden eine Vielzahl von Naturstoffen, unter anderem um mikrobielle Konkurrenten oder Feinde auszuschalten.“ Etwa 12 000 Antibiotika hätten Wissenschaftler bislang aus Bakterien und Pilzen isoliert, etwa 100 davon seien – nach einer chemischen Anpassung an ihre Aufgabe als Medikament – in der klinischen Anwendung.

Rolf Müller: „Die grundsätzlichen Ursachen für Bakterienresistenzen liegen in der Evolution.“ Foto: privat
Rolf Müller: „Die grundsätzlichen Ursachen für Bakterienresistenzen liegen in der Evolution.“ Foto: privat

Wichtig ist Müller vor allem eine Klarstellung: Antibiotika sind nicht etwa eine Erfindung des Menschen, sondern werden schon seit Millionen Jahren von Bakterien und Pilzen produziert. Ebenso ist das Entstehen von Antibiotikaresistenzen nicht auf den Menschen zurückzuführen. Dessen Gewohnheiten können dies nur befördern. „Die grundsätzlichen Ursachen für Bakterienresistenzen liegen in der Evolution“, betont der Wissenschaftler. Seit rund zwei Milliarden Jahren existierten Bakterien auf der Erde. „Seitdem mutieren sie und entwickeln neue Abwehrmechanismen gegen Bedrohungen“, erläutert Müller. Bakterien vermehrten sich in ungeheurer Geschwindigkeit und Anzahl und brächten auf diese Weise immer neue Varianten hervor, auch solche, die mit Giften – also auch mit Antibiotika – besser umgehen könnten als ihre Vorfahren. „Es ist wenig überraschend, dass Bakterien seit der Entdeckung von Antibiotika immer schneller neue Resistenzen bilden“, sagt Müller. Das Phänomen der Resistenzbildung sei bereits Alexander Fleming, dem Entdecker der antibiotischen Eigenschaften des Penicillin produzierenden Schimmelpilzes Penicillium notatum, aufgefallen.

Eine weitere Strategie im Wettlauf mit der Resistenzbildung der Bakterien ist neben der Entdeckung von neuen Substanzen die Modifikation und chemische Optimierung von neuen und bereits bekannten Antibiotika. Daran arbeitet im HZI ein paar Gänge weiter Prof. Dr. rer. nat. Mark Brönstrup. Der Chemiker leitet seit 2013 die Abteilung Chemische Biologie am HZI.

Optimierung im Chemielabor

„Nur etwa 25 Prozent der Medikamente aus Naturstoffen werden so eingesetzt, wie sie gefunden wurden“, erläutert er. „Zwar haben die Mikroorganismen die Wirkstoffe bereits über lange Zeit optimiert, jedoch für ihre natürliche Umwelt und nicht für den Menschen.“ Durch chemische Synthese verändert Brönstrup deshalb die Stoffe so, dass sie beispielsweise eine höhere Stabilität im Blutkreislauf erhalten, höhere Wirkspiegel am Ort der Infektion entfalten oder durch eine veränderte Pharmakokinetik einfach besser für den Menschen verträglich sind. „Es können dabei aber auch aufgetretene Resistenzen durchbrochen werden, beispielsweise konnte durch die Modifikation des Naturstoffes Tetrazyclin zu Doxyzyclin dessen Wirkungsspektrum verändert werden“, erklärt Brönstrup.

Aktuell liegt ein Schwerpunkt seiner Abteilung auf der Arbeit mit hybriden Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten, wie sie bereits zur Behandlung von Tumorerkrankungen eingesetzt werden. „Wir streben die Übertragung des Konzepts auf Infektionskrankheiten mithilfe verschiedener Targeting- und Effektor-Formate an, um eine verbesserte bakterielle Penetration zu erreichen und somit der zunehmenden Resistenzbildung und dem daraus resultierenden Mangel an antibiotisch wirksamen Substanzen entgegenzuwirken“, erklärt Brönstrup.

Zugute kommt dem Chemiker dabei seine Industrieerfahrung: Von 2005 bis 2010 leitete er bei einem Pharmaunternehmen die Naturstoffforschung, wo er ebenfalls das Ziel verfolgte, aus natürlichen Quellen neue Wirkstoffe gegen Infektionskrankheiten zu finden beziehungsweise diese so zu optimieren, dass sie klinisch nutzbar werden. Auch die Wissenschaftler des HZI, HIPS und des DZIF kooperieren mit den Pharmaunternehmen. Beispielsweise untersuchten sie gemeinsam den Naturstoff Griselimycin, dessen Wirksamkeit gegenüber Mycobacterium tuberculosis bereits seit den 60er- Jahren bekannt ist. „Bei Griselimycin handelt es sich um ein vergessenes und jetzt wiederentdecktes Antibiotikum“, berichtet Brönstrüp. Aufgrund der Erfolge anderer Tuberkulose-Medikamente und geringer Wirksamkeit im Infektionsmodell sei es seinerzeit nicht weiterentwickelt worden. „Wir haben die Arbeiten mit diesem Wirkstoff wieder aufgenommen. Die Muttersubstanz wurde so optimiert, dass sie nun eine hervorragende Aktivität im Infektionsmodell zeigt – und das sogar auch gegen multiresistente Tuberkulose-Erreger.“ Einfach sei es aber ganz und gar nicht, Naturstoffe chemisch zu verändern, betont der Chemiker. Es brauche dazu viel Zeit und viel Geld.

Mark Brönstrup: „Die meisten entdeckten Naturstoffe müssen chemisch modifiziert werden. Das ist kompliziert, kostet einige Millionen Euro und dauert Jahre.“
Mark Brönstrup: „Die meisten entdeckten Naturstoffe müssen chemisch modifiziert werden. Das ist kompliziert, kostet einige Millionen Euro und dauert Jahre.“

Die an dem Projekt beteiligten Forscher – zu denen auch Müller und Heinz gehören – entdeckten, dass Cyclohexylgriselimycin, eine Variante des Griselimycins, besonders effektiv gegen Mycobacterium tuberculosis wirkt. „Ein weiterer Punkt, der das Medikament als Tuberkulose-Wirkstoff interessant macht, ist seine Wirksamkeit bei oraler Gabe“, ergänzt Müller. So werde die Einnahme über einen langen Zeitraum deutlich unkomplizierter. Außerdem erhöhe sich die Wirksamkeit des normalerweise verabreichten Antibiotika-Cocktails durch die Kombination mit dem Stoff.

Die Wissenschaftler konnten auch den Wirkmechanismus von Cyclohexylgriselimycin aufklären: Die Substanz unterdrückt im Mycobacterium tuberculosis die Aktivität der DNA-Polymerase, sodass die bakteriellen Erreger sich im Körper nicht mehr vermehren können. Von Vorteil ist: Da sich dieser Mechanismus von der Wirkweise der bisher eingesetzten Antibiotika unterscheidet, ist die Gefahr der Resistenzbildungen geringer. „Wir sind hoffnungsvoll, mit Cyclohexylgriselimycin einen Wirkstoff in der Hand zu haben, der künftig sogar gegen resistente Tuberkuloseerreger eingesetzt werden kann“, sagt Müller.

Es gibt aber noch weitere Strategien beim Kampf gegen die Resistenzbildung der Erreger gegenüber gängigen Antibiotika. Mit ihnen beschäftigt sich Prof. Dr. med. Susanne Häußler. Die medizinische Mikrobiologin leitet seit 2012 die Abteilung Molekulare Bakteriologie am HZI. Dabei geht sie der Frage nach, wie sich Resistenzen am schnellsten und genauesten aufspüren lassen.

Molekulare Resistenzdetektion

„Bislang sind wir bei Resistenztests auf Kulturen angewiesen“, erklärt die Forscherin. Diese seien jedoch sehr zeitaufwendig. Oft erhalte man Ergebnisse erst nach Tagen, sodass im klinischen Alltag zwischenzeitlich häufig schon unspezifisch mit einem Breitbandantibiotikum behandelt werde. „Die Zukunft gehört der kulturunabhängigen molekularen Diagnostik“, ist Häußler überzeugt. „Wenn wir die Biomarker für eine Antibiotikaresistenz schnell identifizieren können, lässt sich auch eine zeitnahe, zielgerichtete Therapie einleiten.“

Durch Wirkstoff-Optimierung lässt sich auch im Wettlauf mit den Bakterien bezüglich der Resistenzbildung Zeit gewinnen. Foto: Frank Bierstedt/HZI
Durch Wirkstoff-Optimierung lässt sich auch im Wettlauf mit den Bakterien bezüglich der Resistenzbildung Zeit gewinnen. Foto: Frank Bierstedt/HZI

Häußler und ihr Team untersuchen derzeit insbesondere Bakterien, die sich durch die Bildung von Biofilmen besonders hartnäckig im Körper festsetzen, wie beispielsweise Pseudomonas aeruginosa. Seit mehreren Jahren studiert sie intensiv die Erbinformation der Bakterien und deren Einfluss auf das bakterielle Verhalten. Mit „Omics-Techniken“ – Hochdurchsatzverfahren zur Analyse der Biomoleküle in der Zelle – will sie herausfinden, welche Genvariationen die Biofilmbildung und die Widerstandsfähigkeit der Bakterien beeinflussen. „Wir haben eine große Menge genomischer Daten von einer Vielzahl von klinischen Stämmen gesammelt“, erklärt Häußler. „Jetzt wollen wir die Genome lesen – das System verstehen, um das Verhalten der Bakterien vorhersagen zu können.“ Auf der Basis dieses Wissens sollen dann Tests entwickelt werden, um Biofilm-assoziiertes Wachstum von Pseudomonas sicher zu erkennen, erläutert Häußler. Diese Forschung ist ein weiterer Schritt auf dem Weg zum Ziel aller HZI-Forscher: Die langfristige Entwicklung von effektiveren und individuell auf den Patienten zugeschnittenen Therapien.

Dr. med. Eva Richter-Kuhlmann

    Leserkommentare

    E-Mail
    Passwort

    Registrieren

    Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

    Fachgebiet

    Zum Artikel

    Alle Leserbriefe zum Thema

    Login

    Loggen Sie sich auf Mein DÄ ein

    E-Mail

    Passwort

    Anzeige