ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenOnkologie 1/2017Kolorektale Karzinome: Die Lage des Primarius zählt

Supplement: Perspektiven der Onkologie

Kolorektale Karzinome: Die Lage des Primarius zählt

Dtsch Arztebl 2017; 114(5): [20]; DOI: 10.3238/PersOnko/2017.02.03.05

Siegmund-Schultze, Nicola

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Darmtumore sind eine biologisch heterogene Gruppe. Molekulare und phänotypische Charakteristika variieren, je nach Lokalisation des Primärherds im Kolon. Neue Daten belegen, dass die Differenzierung zwischen links- und rechtsseitigen Tumoren klinisch relevant ist.

Darmkrebszellen in der konfokalen Fluoreszenzmikroskopie (Nuclei: blau, Zytoskelett mit Tubulinproteinen: grün) Foto: Science Photo Library University Of Sydney Ammrf
Darmkrebszellen in der konfokalen Fluoreszenzmikroskopie (Nuclei: blau, Zytoskelett mit Tubulinproteinen: grün) Foto: Science Photo Library University Of Sydney Ammrf

Jede achte Krebsdiagnose betrifft den Darm: Kolorektale Karzinome machen circa 12 % der malignen Neuerkrankungen aus. Von 498 700 für das Jahr 2016 erwarteten Tumordiagnosen werden den epidemiologischen Prognosen zufolge 61 000 Erkrankungen Kolon und Rektum betreffen (1). Kolorektale Karzinome liegen damit beim Anteil an den Krebsneuerkrankungen bei Frauen an zweiter Stelle, bei Männern an dritter. Bei den Krebssterbefällen ist die Reihenfolge anders: Darmkrebs ist die dritthäufigste Krebstodesursache bei Frauen und die zweithäufigste beim Mann.

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Dabei hat sich die Prognose bei kolorektalen Karzinomen in den Industrienationen in den letzten Jahren deutlich verbessert. In Deutschland liegt die durchschnittliche 5-Jahres-Krebsüberlebensrate für alle Stadien insgesamt bei 63 % (1). Bei nicht operablen, metastasierten kolorektalen Karzinomen (mKRK) ist sie von circa 14 Monaten in der Ära der Monotherapie mit Fluoropyrimidinen auf mehr als 30 Monate bei systemischen Kombinationstherapien angestiegen, inklusive der Behandlungen mit monoklonalen Antikörpern (2).

Sowohl in lokalisierten Stadien der Erkrankung als auch bei mKRK ist die Integration multimodaler Therapien in ein Gesamtkonzept von entscheidender Bedeutung für das Behandlungsergebnis, selbst bei Fernmetastasierung sind noch Langzeiterfolge möglich (3). Dabei hat sich nicht nur das Spektrum lokaler Behandlungen mit Resektionen, verschiedenen Formen der Strahlentherapie und der Ablationsverfahren für Metastasen – vor allem in der Leber – erheblich erweitert, sondern auch die Bandbreite der systemischen Therapien: Zytostatika-Kombinationen werden häufig um genotypadaptierte Therapien wie Anti-EGFR-Antikörper und um antiangiogenetisch wirkende Substanzen wie Bevacizumab (Anti-VEGF) ergänzt. Ziel ist es, mit einer möglichst spezifischen Anpassung der Therapie an die Biologie des Tumors die Ergebnisse weiter zu verbessern.

So werden bei der Diagnostik von metastasierten KRK molekulargenetische Analysen auf aktivierende Mutationen im RAS-Gen allgemein empfohlen, an vielen Zentren wird auf weitere somatische Änderungen untersucht, zum Beispiel im BRAF-Gen. Bei RAS-Wildtyp ist eine EGFR-Inhibition mit Cetuximab oder Panitumumab zusätzlich zur Kombinationschemotherapie eine wichtige Option für die Erstlinie. Diese generelle, bisherige Empfehlung hat die Arbeitsgruppe Kolon-/Rektum-/Dünndarmtumoren in der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft (AIO) nun im Herbst letzten Jahres modifiziert: Eine Anti-EGFR-Behandlung bei Patienten mit metastasierten RAS-Wildtyp-Tumoren sollte abhängig gemacht werden davon, ob der Primarius im linken oder im rechten Teil des Kolons sitzt (4, 5).

Lokalisation von Darmtumoren und deren Häufigkeit
Lokalisation von Darmtumoren und deren Häufigkeit
Grafik
Lokalisation von Darmtumoren und deren Häufigkeit

Bei Primärtumoren im linksseitigen Kolon (splenische Flexur bis Rektum) wird eine Behandlung mit Anti-EGFR-Antikörpern empfohlen. Bei rechtsseitigem Primärtumor (Caecum, Colon ascendens, hepatische Flexur, Colon transversum) bestehe nach aktuellem Wissensstand kein Nutzen einer EGFR-Inhibition gegenüber Zytostatika oder gegenüber einer Bevacizumab-haltigen Therapie, sodass von einer Anti-EGFR-Behandlung in der Erstlinie abzusehen sei. Bei Lokalisation auf der rechten Seite sei eine Bevacizumab-Kombination vorzuziehen.

„Die Anpassungen der AIO-Empfehlungen an aktuelle Daten aus klinischen Studien sind ein weiterer Meilenstein auf dem Weg zur individualisierten Behandlung des kolorektalen Karzinoms“, sagte Prof. Dr. med. Michael Geißler, Chefarzt der Klinik für Allgemeine Innere Medizin, Onkologie/Hämatologie, Gastroenterologie und Infektiologie des Klinikums Esslingen, bei der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) im Oktober in Leipzig. Die Lokalisation des Primärtumors „rechts oder links“ sei offenbar ein Surrogatmarker für eine Summe von biologischen Unterschieden zwischen Tumoren in verschiedenen Darmabschnitten.

Schon jetzt lasse sich absehen, dass es weitere Diversifizierungen der systemischen Therapie nach molekularen Subtypen geben werde, vor allem bei den rechtsseitigen Primarien.

Aus Krebsregistern in skandinavischen Ländern und den USA gibt es seit Längerem Hinweise darauf, dass Patienten mit rechts- und linksseitigen Darmtumoren unterschiedliche Prognosen haben. Es sind Daten zum Beispiel aus dem amerikanischen Register SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) (6). Auf Basis von 53 801 Kolonkarzinompatienten ermittelten die Epidemiologen eine um 12 % erhöhte 5-Jahres-Sterblichkeit bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren und rechtsseitigem Primarius im Vergleich zu linksseitigem Primärherd.

Und eine aktuelle Metaanalyse aus 15 Studien zur Frage der prognostischen Bedeutung der Tumorlokalisation ergab, dass Dickdarmkrebs linksseitigen Ursprungs mit einem um 14 % verlängerten Gesamtüberleben im Vergleich zum rechtsseitigen assoziiert war (Hazard Ratio: 1,14; p < 0,01; [7]).

Die schlechtere Prognose bei rechtsseitigen Darmtumoren – sie machen zwischen 20 und 25 % der Erkrankungen aus – ist vor allem in höheren Stadien nachweisbar (6). Aus SEER-Daten von 42 642 Patienten ergibt sich ein medianes 3-Jahres-Überleben bei linksseitigen Karzinomen inklusive den rektalen von 70–71 % im Stadium 3, für rechtsseitige lag es bei 62 % (8). Im Stadium 4 hatten Patienten mit linksseitigen und rektalen Tumoren eine 26- bis 27-prozentige 3-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit; sie betrug aber nur 16 % bei Tumoren auf der rechten Seite.

Eine der Erklärungen für die Unterschiede bei der Prognose und beim Therapieansprechen könne sein, dass Malignome in linksseitigen Darmabschnitten früher diagnostiziert werden, da sie früher wahrnehmbar bluten und Beschwerden hervorrufen, so die Autoren. Als weitere Gründe werden Unterschiede in der Karzinogenese und in den Eigenschaften des Ursprungsgewebes vermutet, aus dem das Malignom entsteht. Während das rechtsseitige Kolon dem embryonalen Mitteldarm („midgut“) entstammt, bilden sich die linksseitigen Abschnitte aus dem embryonalen Enddarm („hindgut“). In Bezug auf die Molekularbiologie der KRK werden aktuell vier Subtypen beschrieben, die sich auch phänotypisch unterscheiden. Internationale Expertenteams haben diese „konsentierten molekularen Subtypen“ (CMS) aus großen Kohorten herausgearbeitet (9, 10; siehe Tabelle nächste Seite).

Eigenschaften der konsenierten molekularen Subtypen (CMS) des kolorektalen Karzinoms
Eigenschaften der konsenierten molekularen Subtypen (CMS) des kolorektalen Karzinoms
Tabelle
Eigenschaften der konsenierten molekularen Subtypen (CMS) des kolorektalen Karzinoms

Dabei gibt es nicht nur Unterschiede in Genexpressions- und -mutationsmustern wie bei RAS, BRAF, EGFR oder VEGFR2 (11), sondern auch in der epigenetischen Instabilität mit unterschiedlichem Methylierungsgrad (CIMP), in der chromosomalen Instabilität (CIN) und der Mikrosatelliten-Instabilität (MSI) (12). „Es gibt bei den molekularbiologischen und phänotypischen Merkmalen keine klare Grenze zwischen links- und rechtsseitigen KRK“, erläuterte Geißler. „Die molekularen Charakteristika der Tumoren variieren kontinuierlich, je nach Lokalisation in den verschiedenen Unterabschnitten wie dem Caecum, dem Colon ascendens und der hepatischen oder der splenischen Flexur. Molekulare Eigenschaften, die mit einer schlechteren Prognose einhergehen, sind rechts aber häufiger anzutreffen als links.“

Bedeutung für das Ansprechen auf monoklonale Antikörper

Die Lokalisation ist nicht nur prognostisch relevant. Sie hat auch prädiktive Bedeutung für das Ansprechen auf monoklonale Antikörper nicht aber auf die Chemotherapie. Das ist das Ergebnis von retrospektiven Analysen aus prospektiven Studien mit mKRK-Patienten. In Untergruppen waren RAS-Wildtyp-Tumore nachgewiesen worden.

In den prospektiven Phase-3-Studien FIRE-3, CRYSTAL und CALBG/SWOG-80405 wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Cetuximab oder Bevacizumab untersucht, jeweils kombiniert mit einer Chemotherapie (FOLFIRI oder FOLFOX), in der PRIME-Studie (Phase 3) und der PEAK-Studie (Phase 2) wurde die Chemotherapie (FOLFOX) mit dem Anti-EGFR-Antikörper Panitumumab kombiniert und entweder gegen Placebo (PRIME) oder Bevacizumab (PEAK) getestet.

Nach retrospektiven Analysen aus FIRE-3, CRYSTAL und CALBG/SWOG-80405 unter dem Aspekt des RAS-Mutationsstatus und der Tumorlokalisation (13, 14, 15, 16) ergaben sich deutliche Unterschiede im Gesamtüberleben (OS) zugunsten von systemisch nicht vorbehandelten Patienten mit linksseitigen Tumoren in den Cetuximab-Armen: 38,3 Monate medianes OS in FIRE-3 und 39,3 Monate in CALBG/SWOG versus 18,3 Monate und 13, 7 Monate medianes Überleben bei rechtsseitigen Tumoren unter Cetuximabtherapie. Die Bevacizumab-Arme schnitten bei linksseitigen Tumoren signifikant schlechter ab als die Cetuximab-Arme. Bei rechtsseitigen Tumoren hatte Bevacizumab in der Firstlinetherapie tendenziell Vorteile gegenüber Cetuximab, vor allem in der CALBG/SWOG-Untersuchung. Das mediane OS betrug unter Bevacizumab 24,5 Monate versus 16,4 Monate unter Cetuximab (16).

Retrospektiven Auswertungen der PRIME-Studie zufolge profitierten Patienten mit linksseitigen RAS/BRAF-Wildtyp-Tumoren von FOLFOX plus Panitumumab: Das mediane OS lag bei 32,5 Monaten mit dem Anti-EGFR-Antikörper verglichen zu 23,6 Monaten unter FOLFOX alleine (17). Bei rechtsseitigen Tumoren erreichten Patienten im Panitumumab/FOLFOX-Arm ein medianes OS von 22,5 Monaten versus 21,5 Monate unter FOLFOX alleine (Hazard Ratio: 0,94). In der PEAK-Studie, in der Patienten mit mKRK (RAS-Wildtyp) in eine Gruppe mit Panitumumab/FOLFOX und eine zweite mit Bevacizumab/FOLFOX randomisiert wurden, betrug das mediane OS unter Panitumumab plus FOLFOX in der Untergruppe mit linksseitigen Tumoren 43,4 Monate und bei Lage auf der rechten Seite 22,5 Monate (17). Für Bevacizumab waren die entsprechenden Werte 32,0 Monate (links) und 23,3 Monate (rechts). Daten zu Panitumumab bedürfen bei rechtsseitigen Tumoren aber wegen geringerer Patientenzahlen in diese Gruppe der weiteren Klärung.

Fazit aus den bisherigen Daten

  • Die Prognose bei Patienten mit mKRK vom RAS-Wildtyp ist bei Primarius auf der linken Seite generell besser als auf der rechten.
  • Bei linksseitigen Primärtumoren war der jeweilige EGFR-Antikörper-Arm der entsprechenden Bevacizumab-Kombination bezüglich des medianen Gesamtüberlebens signifikant überlegen.
  • Bei rechtsseitigen Tumoren waren die Unterschiede deutlich geringer. Derzeit ist kein Nutzen eines EGFR-Antikörpers gegenüber einer Chemotherapie erkennbar. Die Empfehlung für die Erstlinienbehandlung bei Lokalisation rechts ist daher, ein Bevacizumab-haltiges Regime zu geben (5).
  • Für Tumoren im linksseitigen Kolon (RAS-Wildtyp; linke Flexur bis Rektum) wird die Kombination aus EGFR-Inhibition plus Chemotherapie in der Erstlinie empfohlen.

Ausblick

Nach Meinung von Geißler könne sich im weiteren Verlauf und falls erforderlich eine Anti-VEGF-Therapie plus Zytostatika anschließen. „Die Sequenz ‚VEGF-Inhibition plus Chemotherapie‘ nach ‚EGFR-Inhibition plus Chemotherapie in der Erstlinie‘ ist den Daten der PRIME-Studie zufolge sehr gut wirksam“, sagte Geißler. Bei rechtsseitigen Kolonkarzinomen erwartet er, dass die Anzahl der Subtypen und die Bedeutung der Molekularpathologie weiter zunehmen werden. „Bei Lokalisation in Darmabschnitten auf der rechten Seite wird es außerdem künftig vermutlich weniger Chemo- und mehr Immuntherapie geben“, prognostiziert der Experte.

DOI: 10.3238/PersOnko/2017.02.03.05

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0517

1.
Krebs in Deutschland 2011/2012. Gesundheitsberichterstattung des Bundes, Berlin 2015.
2.
Fakih MG: Metastatic colorectal cancer: current state and future directions. J Clin Oncol 2015; 33: 1809–24 CrossRef MEDLINE
3.
Arnold D, Stein A: Kolorektales Karzinom: Innovationen bei den multimodalen Therapien. Dtsch Arztebl 2014, Perspektiven der Onkologie 1: 12–16 VOLLTEXT
4.
Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft e.V., Arbeitsgruppe Kolon-/Rektum-/Dünndarmtumoren: Statement der AIO-KRK-Leitgruppe zur Wahl der Erstlinientherapie bei Patienten mit mestastasiertem Koloraktalkarzinom ohne Nachweis einer RAS-Mutation unter Berücksichtigung der primären Tumorlokalisation. AIO-KRK-0306/FIRE-3- und CALGB 80405 vom 20. September 2016.
5.
Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft e.V., Arbeitsgruppe Kolon-/Rektum-/Dünndarmtumoren: Statement der AIO-KRK-Leitgruppe zur Wahl der Erstlinientherapie bei Patienten mit mestastasiertem Koloraktalkarzinom ohne Nachweis einer RAS-Mutation unter Berücksichtigung der primären Tumorlokalisation. Update vom 31. Oktober 2016.
6.
Weiss JM, Pfau PR, et al.: Mortality by stage for right- versus left- sided colon cancer: analysis of surveillance, epidemiology, and end results – Medicare data. J Clin Oncol 2011; 33: 4401–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central
7.
Yahagi M, Okabayashi K, Hasegawa H, et al.: The worse prognosis of right-sided compared with left-sided colon cancers: a systematic review and meta-analysis. J Gastrointest Surg 2016; 20: 648–55 CrossRef MEDLINE
8.
Schrag D, Weng S, et al.: The relationship between primary tumor sideness and prognosis in colorectal cancer. J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl.): Abstract 3505.
9.
Dienstmann R, Guinney J, et al.: Colorectal cancer subtyping consortium (CRCSC) identification of molecular subtypes. J Clin Oncol 2014; 32 (Suppl.): Abstract 3511.
10.
Guinney J, Dienstmann R, Wang X, et al.: The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med 2015; 21: 1350–6 plus Supplement.
11.
Maus MKH, Hanna DL, Stephens CL, et al.: Distinct gene expression profiles of proximal and distal colorectal cancer: implications for cytotoxic and targeted therapy. Pharmacogenomics J 2015; 15: 354–62 CrossRef MEDLINE PubMed Central
12.
Kocarnik JM, Shiovitz S, Phipps AI: Molecular subtypes of colorectal cancer and potential clinical applications. Gastroenterology Report 2015; 1–8.
13.
Heinemann V, von Weikersthal LF, et al.: FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 1065–75 CrossRef
14.
Van Cutsem, Lenz HJ, Köhne CH, et al.: Fluorouracil, leucovorin, and irinotecan plus cetuximab treatment and RAS mutations in colorectal cancer. J Clin Oncol 2015; 33: 692–700 CrossRef MEDLINE
15.
Tejpar S, Stintzing S, et al.: Prognostic and predicitve relevance of primary tumor location in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer. Retrospective analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 trials. JAMA Oncol 2016; DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.3797 CrossRef
16.
Venook AP, Niedzwiecki D, et al.: Impact of primary (1°) tumor location on overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): analysis of CALBG/SWOG 80405 (Alliance). J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl): Abstract 3504 und mündliche Präsentation.
17.
Boeckx N, Toler A, Op de Beeck K, et al.: Primary tumor sideness impacts on prognosis and treatment outcome: results from three randomized studies of panitumumab plus chemotherapy versus chemotherapy or chemotherapy plus bevacizumab in 1st and 2nd line RAS/BRAF WT mCRC. Ann Oncol 2016; 27 (Suppl.): Abstract 89P.
Lokalisation von Darmtumoren und deren Häufigkeit
Lokalisation von Darmtumoren und deren Häufigkeit
Grafik
Lokalisation von Darmtumoren und deren Häufigkeit
Eigenschaften der konsenierten molekularen Subtypen (CMS) des kolorektalen Karzinoms
Eigenschaften der konsenierten molekularen Subtypen (CMS) des kolorektalen Karzinoms
Tabelle
Eigenschaften der konsenierten molekularen Subtypen (CMS) des kolorektalen Karzinoms
1. Krebs in Deutschland 2011/2012. Gesundheitsberichterstattung des Bundes, Berlin 2015.
2. Fakih MG: Metastatic colorectal cancer: current state and future directions. J Clin Oncol 2015; 33: 1809–24 CrossRef MEDLINE
3. Arnold D, Stein A: Kolorektales Karzinom: Innovationen bei den multimodalen Therapien. Dtsch Arztebl 2014, Perspektiven der Onkologie 1: 12–16 VOLLTEXT
4.Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft e.V., Arbeitsgruppe Kolon-/Rektum-/Dünndarmtumoren: Statement der AIO-KRK-Leitgruppe zur Wahl der Erstlinientherapie bei Patienten mit mestastasiertem Koloraktalkarzinom ohne Nachweis einer RAS-Mutation unter Berücksichtigung der primären Tumorlokalisation. AIO-KRK-0306/FIRE-3- und CALGB 80405 vom 20. September 2016.
5. Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft e.V., Arbeitsgruppe Kolon-/Rektum-/Dünndarmtumoren: Statement der AIO-KRK-Leitgruppe zur Wahl der Erstlinientherapie bei Patienten mit mestastasiertem Koloraktalkarzinom ohne Nachweis einer RAS-Mutation unter Berücksichtigung der primären Tumorlokalisation. Update vom 31. Oktober 2016.
6. Weiss JM, Pfau PR, et al.: Mortality by stage for right- versus left- sided colon cancer: analysis of surveillance, epidemiology, and end results – Medicare data. J Clin Oncol 2011; 33: 4401–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central
7. Yahagi M, Okabayashi K, Hasegawa H, et al.: The worse prognosis of right-sided compared with left-sided colon cancers: a systematic review and meta-analysis. J Gastrointest Surg 2016; 20: 648–55 CrossRef MEDLINE
8. Schrag D, Weng S, et al.: The relationship between primary tumor sideness and prognosis in colorectal cancer. J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl.): Abstract 3505.
9. Dienstmann R, Guinney J, et al.: Colorectal cancer subtyping consortium (CRCSC) identification of molecular subtypes. J Clin Oncol 2014; 32 (Suppl.): Abstract 3511.
10.Guinney J, Dienstmann R, Wang X, et al.: The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med 2015; 21: 1350–6 plus Supplement.
11. Maus MKH, Hanna DL, Stephens CL, et al.: Distinct gene expression profiles of proximal and distal colorectal cancer: implications for cytotoxic and targeted therapy. Pharmacogenomics J 2015; 15: 354–62 CrossRef MEDLINE PubMed Central
12. Kocarnik JM, Shiovitz S, Phipps AI: Molecular subtypes of colorectal cancer and potential clinical applications. Gastroenterology Report 2015; 1–8.
13. Heinemann V, von Weikersthal LF, et al.: FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 1065–75 CrossRef
14.Van Cutsem, Lenz HJ, Köhne CH, et al.: Fluorouracil, leucovorin, and irinotecan plus cetuximab treatment and RAS mutations in colorectal cancer. J Clin Oncol 2015; 33: 692–700 CrossRef MEDLINE
15.Tejpar S, Stintzing S, et al.: Prognostic and predicitve relevance of primary tumor location in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer. Retrospective analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 trials. JAMA Oncol 2016; DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.3797 CrossRef
16.Venook AP, Niedzwiecki D, et al.: Impact of primary (1°) tumor location on overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): analysis of CALBG/SWOG 80405 (Alliance). J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl): Abstract 3504 und mündliche Präsentation.
17.Boeckx N, Toler A, Op de Beeck K, et al.: Primary tumor sideness impacts on prognosis and treatment outcome: results from three randomized studies of panitumumab plus chemotherapy versus chemotherapy or chemotherapy plus bevacizumab in 1st and 2nd line RAS/BRAF WT mCRC. Ann Oncol 2016; 27 (Suppl.): Abstract 89P.

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