ArchivDeutsches Ärzteblatt7/2017Kombinationstherapie bei Typ-2-Diabetes: Exenatid plus Dapagliflozin: Effektivität hat sich erhöht

MEDIZINREPORT: Studien im Fokus

Kombinationstherapie bei Typ-2-Diabetes: Exenatid plus Dapagliflozin: Effektivität hat sich erhöht

Dtsch Arztebl 2017; 114(7): A-323 / B-280 / C-276

Siegmund-Schultze, Nicola

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GLP-1 (Glucagon-like-peptide-1) -Rezeptoragonisten und SGLT2 (Sodium-glucose-co-transporter)-Inhibitoren können Blutzuckerkonzentration und Körpergewicht über unterschiedliche Wirkmechanismen reduzieren und die kardiovaskuläre Prognose der Patienten verbessern. Dies ist für Liraglutid und Empagliflozin belegt. In der DURATION-8-Studie sind Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination aus dem GLP-1-Rezeptoragonisten Exenatid und dem SGLT2-Inhibitor Dapagliflozin verglichen worden mit einer Monotherapie der jeweiligen Substanz. Eingeschlossen wurden Typ-2-Diabetiker, die nicht ausreichend auf Metformin (≥ 1 500 mg/Tag) angesprochen hatten (1). Der HbA1c-Wert musste trotz längerer Therapie zwischen 8–14 % (64–108 mmol/mol) liegen, im Durchschnitt betrug er 9,3 % (78 mmol/mol).

In die internationale Phase-3-Untersuchung wurden 695 Probanden aufgenommen und 1:1:1 in randomisiert: Eine Gruppe erhielt Exenatid (2 mg ein Mal pro Woche s.c. plus Dapagliflozin-Placebo), eine zweite Dapagliflozin (10 mg ein Mal täglich oral plus Exenatid-Placebo) und eine dritte Gruppe die Kombination der beiden Substanzen in derselben Dosierung wie in der Monotherapie. Es wurde über 28 Wochen behandelt. Primärer Endpunkt war die Änderung des HbA1c zum Ende der Behandlungsphase, sekundäre Endpunkte Nüchternplasmaglukosekonzentrationen zu Woche 2 und 28 und Änderungen der Plasmaglukose 2 Stunden postprandial zu Woche 28, außerdem der Anteil der Patienten mit HbA1c ≤ 7 % (≤ 53 mmol/mol) in Woche 28 und Änderungen von Körpergewicht und Blutdruck.

In der Kombinationsgruppe reduzierte sich der HbA1c um durchschnittlich 2 % (95-%-Konfidenzintervall [KI]: -2,1 bis -1,8), in der Exenatidgruppe um 1,6 % (95-%-KI: -1,8 bis -1,4) und in der Dapagliflozingruppe um 1,4 % (95-%-KI: -1,6 bis -1,2), jeweils zu Woche 28. Auch bei den sekundären Endpunkten hatte die Kombination größere Effekte als jede Substanz alleine (alle p-Werte ≤ 0,025). So reduzierte sich in der Gruppe mit dem GLP-1-Rezeptoragonisten das Körpergewicht in 4 Wochen um durchschnittlich 1,54 kg (95-%-KI: -2,11 bis -0,98), unter dem SGLT2-Inhibitor um 2,19 kg (95-%-KI: -2,75 bis -1,64) und bei der Kombination um 3,41 kg (95-%-KI: -3,97 bis -2,85). Hypoglykämie-Episoden traten nicht auf.

Unerwünschte Effekte waren etwas häufiger bei der Kombination: 57 % der Patienten unter dualer Behandlung waren betroffen, vor allem von Diarrhöe, Knötchen an den Injektionsstellen, Übelkeit und Harnwegsinfekten. Unter Exenatid oder Dapagliflozin betrug die Nebenwirkungsrate je 54 % und 52 %.

Fazit: „Mit dem Ergebnis der DURATION-8-Studie hat sich die Erwartung erfüllt, dass die parallel beginnende Kombination eines GLP-1-Rezeptoragonisten mit einem SGLT2-Inhibitor den HbA1c-Wert und das Körpergewicht stärker senkt als die Monotherapien“, kommentieren Prof. Dr. med. Michael Nauck und Prof. Dr. med. Juris Meier von der Ruhr-Universität Bochum (2). Ebenfalls bestätigt habe sich die Erwartung, dass keine hypoglykämischen Phasen auftreten, sofern die Substanzen nicht mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin koombiniert würden. Die durchschnittliche Senkung des HbA1c-Werts sei zwar bei der Kombination höher gewesen als bei den Monotherapien, allerdings nicht numerisch additiv. Möglicherweise vermindere die blutglukosesenkende Wirkung eines Antidiabetikums die Effekte eines weiteren.

Als „enttäuschend“ bewerten die beiden Diabetologen, dass nur 45 % der Patienten mit der Kombination einen HbA1c-Wert von < 7 % erreichten. Dennoch halten sie die Kombination von GLP-1-Rezeptoragonisten und SGLT2-Inhibitor für eine „aussichtsreiche Verbindung“. GLP-1-Rezeptoragonisten wirken über Hypthalamusregionen appetithemmend, SGLT2-Inhibitoren über eine Glukosurie kaloriensenkend.

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

  1. Frías JP, Guja C, Hardy E, et al.: Exenatide once weekly plus dapagliflozin once daily versus exenatide or dapagliflozin alone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy (DURATION-8): a 28 week, multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Diabetes-Endocrinology 2016; 4: 1004–16.
  2. Nauck MA, Meier JJ: GLP-1 receptor agonists and SGLT2 inhibitors: a couple at last? Lancet Diabetes-Endocrinology 2016; 4: 963–4.

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