ArchivDeutsches Ärzteblatt9/2017Arzneimittelsicherheit: Substanzinduzierte Dysfunktionen

MEDIZINREPORT

Arzneimittelsicherheit: Substanzinduzierte Dysfunktionen

Dtsch Arztebl 2017; 114(9): A-420 / B-364 / C-354

Olejniczak, Klaus; Bode, Gerd

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Mehr als 180 pharmakologisch unterschiedliche Arzneimittel können zu einer QT-Intervall-Verlängerung führen und damit Arrhythmien begünstigen.

Arzneimittel verschaffen gesundheitliche Vorteile, aber haben auch unerwünschte Nebenwirkungen. Die klinische Erfahrung zeigt, dass hierbei funktionelle Nebenwirkungen viel häufiger sind und früher auftreten als laborchemische oder morphologische Veränderungen. Gemäß dem Arzneimittelgesetz (AMG) müssen neue Wirkstoffe zunächst pharmakologisch und toxikologisch getestet werden, bevor sie in klinischen Prüfungen Menschen verabreicht werden.

Die experimentelle Sicherheitspharmakologie versucht, substanz-induzierte Dysfunktionen zu erfassen. Hierbei werden prioritär lebenswichtige physiologische Systeme (Core Battery) vor der Erstanwendung am Menschen untersucht. Das sind Funktionen:

  • des Herz-Kreislauf-Systems, unter anderem Verlängerung des QT-Intervalls am Elektrokardiogramm (EKG);
  • des Respirationssystems und
  • des Zentralnervensystems (ZNS).

Insbesondere die Untersuchungen auf potenzielle Veränderungen des EKGs durch Wirkstoffe in nichtkardialen Indikationen wiesen in der Vergangenheit Lücken auf. Daher mussten nach Auftreten von schweren Herzrhythmusstörungen einige Arzneimittel weltweit vom Markt genommen werden. Die Internationale Konferenz zur Harmonisierung (ICH) hat daraufhin beschlossen, Leitlinien zur Sicherheitspharmakologie zu erstellen. Daraufhin wurden zwei nichtklinische Dokumente (ICH S7A und S7B) (1, 2) und ein klinisches Dokument (ICH E14) publiziert.

Das Nebenwirkungsprofil von schweren Herzrhythmusstörungen ist nicht auf bestimmte Indikationen oder Arzneistoffe beschränkt. Antiallergika, Psychopharmaka und Antibiotika sind eine Auswahl der Palette von Arzneimitteln mit dem Potenzial, schwere Herzrhythmusstörungen zu verursachen.

Die Kenntnisse von kardialen Nebenwirkungen (Herzrhythmusstörungen, QT-Verlängerungen, Torsades de pointes, ventrikuläre Arrhythmien, Kammerflimmern, Synkopen) sind in den letzten Jahrzehnten rasant gestiegen und haben zur Entwicklung neuer Testsysteme zur Erfassung pathophysiologischer Mechanismen geführt.

Eine Verlängerung des Aktionspotenzials, das sich im EKG in einer Verlängerung des QT-Intervalls widerspiegelt, spielt für die therapeutische Wirkung von Antiarrhythmika eine wichtige Rolle. Allerdings können auch Arzneimittel mit nichtkardiovaskulären Indikationen eine Verlängerung des QT-Intervalls verursachen.

Ursache ist häufig eine Hemmung des Kaliumstromes (IKr), die das Aktionspotenzial verlängert (APD) oder in der frühen Repolarisationenphase zu Extrapeaks (EAD) führt und im EKG sich durch eine Verlängerung des QT-Intervalls auszeichnet. Diese Funktionsstörungen, besonders in Kombination mit zusätzlichen Risikofaktoren, begünstigen das Auftreten lebensbedrohlicher Rhythmusstörungen im Sinne der Torsades de pointes (TdP) (siehe Grafik). QT-Intervall-Verlängerungen sind häufig, Torsades de pointes selten. QT-Intervall-Verlängerungen sind aber Signale für das Risiko von TdPs.

Mechanismen der Entstehung von Torsades de pointes
Mechanismen der Entstehung von Torsades de pointes
Grafik
Mechanismen der Entstehung von Torsades de pointes

Dieses Risiko wächst durch die gleichzeitige Destabilisierung durch folgende Risikofaktoren:

  • Genetische Prädisposition (Ionenkanalmutation, Polymorphismus)
  • Komedikation mit Arzneimitteln mit QT-Intervall-Verlängerung
  • Elektrolytstörungen, zum Beispiel Hypokaliämie
  • Arzneimittelinteraktionen
  • Bradykardie
  • Weibliches Geschlecht
  • Korrigierte QT-Intervall-Verlängerung (QTc) von über 500 msec.

Die QT-Intervall-Verlängerung ist eine potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkung. Ein solches Risiko ist für Arzneimittel zur Behandlung nicht lebensgefährdender Erkrankungen nicht akzeptabel. Jede neue Testsubstanz sollte daher nach den Leitlinien ICH S7B und E 14 in präklinischen und klinischen Studien auf seine kardiovaskuläre Sicherheit hin untersucht werden. In der ICH-S7B-Leitlinie werden in-vitro- und in-vivo-Sicherheitsprüfungen vorgeschlagen, die vor der ersten Anwendung am Menschen erfolgt sein sollten. In-vitro- und in-vivo-Versuche sind hierbei als komplementäre Untersuchungen zu verstehen.

Bisher sind über 180 pharmakologisch unterschiedliche Arzneimittel bekannt, die zu einer QT-Intervall-Verlängerung führen können und in der Folge ein erhöhtes Arrhythmie-Risiko haben. Darunter sind unter anderem häufig verwendete Pharmaka wie Neuroleptika (z. B. Haloperidol) oder Antibiotika (z. B. Erythromycin) (3). Ursache ist in den meisten bekannten Fällen eine Blockade des Kalium-Kanals der Kardiomyozyten.

Das „human ether-à-go-go-related gene“ (hERG) ist ein Gen, das für die α-Untereinheit des hERG-Kalium-Kanals kodiert. Der eigentümliche Name beruht auf folgender Beobachtung: Das gleiche Gen bewirkt bei der Fruchtfliege Drosophila melanogaster unter Äthernarkose im Labor ein Zucken der Beine, wie beim Rock ʼnʼ Roll (à-go-go).

Der hERG-Kalium-Kanal besitzt einen hohen Stellenwert während der Repolarisationsphase der kardialen Erregungsabläufe. Er transportiert Kaliumionen in den extrazellulären Raum. Wenn der Kaliumkanal blockiert ist, verlängert sich das Aktionspotenzial. Aufgrund der Tatsache, dass kardiotoxische Nebenwirkungen wie TdPs überwiegend auf die Blockade von hERG-Kanälen zurückzuführen sind, sollten heute alle neuen Stoffe auf diese Eigenschaft getestet werden.

Die in-vivo-sicherheitspharmakologischen Prüfungen hinsichtlich potenzieller QT-Intervall-Verlängerungen von neuen Stoffen werden üblicherweise durch EKGs an Hunden oder Minischweinen durchgeführt (4). Bewährt haben sich telemetrische Verfahren, in denen EKG-Auswertungen über Tage vorgenommen werden können. In der Regel wird die QT-Zeit korrigiert, zum Beispiel mithilfe der Bazett-Formel. Die frequenzkorrigierte QTc-Zeit ist klinisch bedeutsam, um eine zu lange oder zu kurze QT-Zeit zuverlässig erkennen zu können.

In-vitro-(hERG-) und In-vivo-(QTc-)Untersuchungen, gestützt durch Literaturrecherchen, erlauben eine erste indikationsabhängige Risikoeinschätzung vor der ersten Anwendung des neuen Stoffes beim Menschen. Arzneimittel, die den hERG-Kanal blockieren oder sich durch QT-Verlängerung auszeichnen, werden in klinischen Prüfungen hinsichtlich potenzieller QT-Intervall-Verlängerungen intensiv überwacht.

Nach der Leitlinie ICH E14 sind intensive EKG-Untersuchungen und QTc-Auswertungen erforderlich; positive Kontrollen mit zum Beispiel Moxifloxacin sind vorgesehen.

Dr. Klaus Olejniczak (†)

Dr. med. Gerd Bode

Interessenkonflikt:
Beide Autoren waren in den International
Conferences on Harmonization (ICH) Topic Leader für die Leitlinien ICH S 7 A und S 7 B.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0917
oder über QR-Code.

Wegen QT-Verlängerung vom Markt genommen:

  • Terfenadin 1991
  • Grepafloxacin 1999
  • Astemizole 1999
  • Sparfloxacin 2001
  • Cisapride 2000
  • Dofetilide 2004
  • Clobutinol 2007

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1.
Olejniczak K, Bode G: ICH Topic: Note for guidance on safety pharmacology studies for human pharmaceuticals. Fundam Clin Pharmacol 2002; 16 (2): 79–81 CrossRef
2.
Bode G, Olejniczak K: ICH Topic: The draft ICH S7B step 2: Note for guidance on safety pharmacology studies for human pharmaceuticals. Fundam Clin Pharmacol 2002; 16 (2): 105–18 CrossRef
3.
Woosley RL, Romero KA: QTdrugs Lists. AZCERT. https://www.crediblemeds.org (last accessed on 7 December 2016).
4.
Bode G, et al.: The utility of the minipig as an animal model in regulatory toxicology. J Pharmacol Toxicol Methods 2010; 62: 196–220 CrossRef MEDLINE
Mechanismen der Entstehung von Torsades de pointes
Mechanismen der Entstehung von Torsades de pointes
Grafik
Mechanismen der Entstehung von Torsades de pointes
1.Olejniczak K, Bode G: ICH Topic: Note for guidance on safety pharmacology studies for human pharmaceuticals. Fundam Clin Pharmacol 2002; 16 (2): 79–81 CrossRef
2.Bode G, Olejniczak K: ICH Topic: The draft ICH S7B step 2: Note for guidance on safety pharmacology studies for human pharmaceuticals. Fundam Clin Pharmacol 2002; 16 (2): 105–18 CrossRef
3.Woosley RL, Romero KA: QTdrugs Lists. AZCERT. https://www.crediblemeds.org (last accessed on 7 December 2016).
4.Bode G, et al.: The utility of the minipig as an animal model in regulatory toxicology. J Pharmacol Toxicol Methods 2010; 62: 196–220 CrossRef MEDLINE

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