ArchivDeutsches Ärzteblatt11/2017Onkologische Studien: Ringen um „optimale“ Endpunkte

MEDIZINREPORT

Onkologische Studien: Ringen um „optimale“ Endpunkte

Dtsch Arztebl 2017; 114(11): A-532 / B-459 / C-449

Zylka-Menhorn, Vera

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Bei der Nutzenbewertung von Onkologika besteht Optimierungsbedarf. Dabei stehen Endpunktevielfalt und Messbarkeit der Lebensqualität im Fokus.

Seit Jahren wird international kontrovers diskutiert, welche Endpunkte in der Ära zielgerichteter Krebstherapien für klinische Studien sinnvoll sind: Welches Gewicht soll die Lebensqualität des Patienten im Verhältnis zur Verzögerung des Krankheitsprogresses oder der Lebensverlängerung haben? Per Gesetz sind als Endpunkte definiert: Mortalität, Morbidität, Lebensqualität sowie unerwünschte Ereignisse. „All diese Endpunkte sind gleichberechtigt“, sagte Dr. rer. nat. Beate Wieseler, Ressortleiterin Arzneimittelbewertung beim IQWiG, anläßlich eines Fachsymposiums* in Berlin. Zur Feststellung des seit 2011 geforderten Zusatznutzens eines Wirkstoffs reiche es, eine Verbesserung in mindestens einem Parameter aufzuzeigen.

Polytherapie erschwert die Beurteilung

Derzeit steht in der Nutzenbewertung das Gesamtüberleben (overall survival, OS) als Endpunkt im Vordergrund. Seine Analyse erfordert jedoch lange Nachbeobachtungszeiten. Hinzu kommt, dass insbesondere bei der Untersuchung von Substanzen in der Erstlinientherapie von Krebserkrankungen die Patienten später mit weiteren Arzneimitteln behandelt werden, was die Beurteilung des Effekts des zunächst eingesetzten Arzneistoffs auf das Gesamtüberleben erschwert. Deshalb werden zunehmend andere Endpunkte gewählt, wie progressionsfreies Überleben (PFS), krankheitsfreies Überleben (DFS), Ansprechrate (RR), klinischer Nutzen, Toxizität oder vom Patienten berichteter Nutzen.

Das PFS ist in Studien leicht zu erheben und ermöglicht kürzere Studiendauern. Und: Beim progressionsfreien Überleben als Endpunkt korreliert die Verbesserung der Symptomatik durch die Therapie in der Regel mit der Lebensqualität des Patienten. „Im Rahmen der Nutzenbewertung wird das PFS aber als nicht patientenrelevant erachtet und oft nur als Surrogatparameter des Gesamtüberlebens angesehen, da nicht gewährleistet ist, dass ein verlängertes progressionsfreies Überleben tatsächlich mit einem verbesserten Gesamtüberleben – dem obersten Ziel einer Therapie in der Onkologie – assoziiert ist“, sagte die Onkologin Prof. Dr. med. Diana Lüftner, Charité Campus Benjamin Franklin.

Aber ist das noch zeitgemäß? Im Fokus der Diskussion steht daher die Forderung, bei der Nutzenbewertung den Auswirkungen der Medikamente auf die Lebensqualität der Patienten mehr Gewicht zu verleihen. „Jedes Fortschreiten der Erkrankung ist eine psychische Belastung und wird von dem Patienten als Katastrophe erlebt. Aus diesem Grund wird eine verlängerte Zeit bis zur Progression von ihm als erheblicher Vorteil wahrgenommen“, betonte Prof. Dr. med. Michael Lux. Der Leitende Oberarzt der Frauenklinik des Universitätsklinikums Erlangen plädiert daher dafür, progressionsbasierte Endpunkte im Rahmen der Nutzenbewertung als eigenständig anzusehen.

Nach Angaben von Lüftner stünden für die Messung der Lebensqualität zwar einige Methoden zur Verfügung, allerdings bestehe aufgrund ihrer Komplexität weiterer Optimierungsbedarf. Kritischer äußerte sich der Vorsitzende der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO), Prof. Dr. med. Michael Hallek, Universität Köln: Eine Verbesserung der Lebensqualität sei in Studien oft schwer nachweisbar, und Lebensqualitätsmessungen seien zudem anfällig für Störfaktoren.

Prof. Dr. phil. Anja Mehnert, Leiterin der Abteilung für Medizinische Psychologie und Medizinische Soziologie am Universitätsklinikum Leipzig, betonte hingegen, dass bei der Erhebung der Lebensqualität in klinischen Studien die Subjektivität bewusst in Kauf genommen werde, denn die Lebensqualität sei die einzige vom Patienten erlebte Dimension der Wirklichkeit. Entscheidend sei die Auswahl der richtigen – also standardisierten und validierten – Messinstrumente sowie geeigneter Konzepte zum Umgang mit fehlenden Daten.

Deutschland: Absolutistische Anforderungen an Endpunkte

International standardisierte Anforderungen seitens der Zulassungsbehörden liegen noch nicht vor. Die Food and Drug Administration (FDA) berücksichtigt den Endpunkt Lebensqualität bisher nicht, die European Medicines Agency (EMA) unterstützt zwar das Konzept, priorisiert es aber bisher nicht. Allerdings hat die EMA kürzlich Empfehlungen zur Nutzung und Messung von „patient-reported outcomes“ herausgegeben; die European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) arbeitet seit Langem daran. „Deutschland nimmt im internationalen Kontext eine Sonderstellung in Bezug auf absolutistische Anforderungen an Endpunkte und formale Nachweisstandards ein. In einer sich enorm verändernden Welt darf man aber nicht in methodischer Starre verharren“, resümierte Hallek.

Dr. med. Vera Zylka-Menhorn

*Fachsymposium „Quo vadis: Patientenrelevante Endpunkte in der Onkologie“ im November 2016 in Berlin. Es diskutierten Vertreter aus Klinik und Forschung, Vertreter des Gemeinsamen Bundes­aus­schusses (G-BA), des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), der Pharmaindustrie sowie der Patienten.

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