Forschung mit nicht Einwilligungsfähigen: Nach dem Gesetz ist vor dem Gesetz

In Deutschland sind ausschließlich gruppennützige Arzneimitteltests an nicht einwilligungsfähigen Erwachsenen seit Kurzem in engen Grenzen erlaubt. Doch bei den wesentlich häufigeren nichtmedikamentösen Studien gibt es Regelungslücken.*

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Über die medizinische Forschung an nicht einwilligungsfähigen Erwachsenen wurde in Deutschland in den letzten Monaten viel diskutiert. Anlass dafür war die Umsetzung der EU-Verordnung über klinische Prüfungen (Nr. 536/2014) in nationales Recht. Nach kontroversen Debatten beschloss der Deutsche Bundestag am 11. November 2016 ein Gesetz, das Arzneimittelforschung an nicht einwilligungsfähigen Erwachsenen auch dann erlaubt, wenn sie für den Betroffenen selbst keinen Nutzen erwarten lässt, sondern lediglich für künftige Patienten mit derselben Krankheit (ausschließlich gruppennützige Forschung) (1). Zusätzlich zu den in der EU-Verordnung genannten Bedingungen für eine solche Forschung führten die deutschen Parlamentarier noch eine weitere Voraussetzung ein: der Betroffene muss vorab im einwilligungsfähigen Zustand nach ärztlicher Aufklärung schriftlich festgelegt haben, dass er in eine solche Forschung einwilligt. Was bedeutet die neue gesetzliche Regelung in der Praxis für Wissenschaftler, Ärzte, Patienten und deren gesetzliche Vertreter? Welche Bereiche bleiben ungeregelt und wie kann man damit umgehen?

Es geht nicht nur um Demenz

Die neue gesetzliche Regelung wurde vielfach auf den kurzen Nenner gebracht: „Bundestag erlaubt Forschung an Demenzkranken“ (2). Das ist einerseits viel zu eng, andererseits viel zu weit gefasst. Denn erstens geht es nicht nur um Demenzkranke, sondern um alle Volljährigen, die krankheitsbedingt nicht in der Lage sind, Wesen, Bedeutung und Tragweite einer Forschungsstudie zu verstehen, also „nicht einwilligungsfähig“ sind. Darunter fallen neben Menschen mit fortgeschrittener Demenz auch viele Patienten, die nicht bei (vollem) Bewusstsein sind, Patienten mit deliranten Zuständen, schweren Schlaganfällen sowie bestimmten psychischen Erkrankungen.

Zweitens betrifft die Regelung nicht jede Art der Forschung, sondern ausschließlich Arzneimittelstudien. Solche Studien testen aber im Regelfall Medikamente, die einen direkten (therapeutischen) Nutzen für die Betroffenen versprechen, was auch auf placebokontrollierte Studien zutrifft. Im Gesetz geht es jedoch um ausschließlich gruppennützige Arzneimittelstudien an nicht Einwilligungsfähigen – und solche Studien dürften rar sein. In der Regel untersucht man Medikamente zum Beispiel an Demenzkranken, die den Verlauf der Demenz positiv beeinflussen sollen, sodass die Betroffenen von der Studienteilnahme profitieren können. Gleiches gilt etwa bei der Prüfung eines neuen Antibiotikums bei intensivpflichtigen Patienten mit einer Sepsis. Auch wenn im Rahmen einer solchen Arzneimittelprüfung Patientendaten gewonnen werden, die ausschließlich wissenschaftlichen Zwecken dienen und nicht direkt dem Betroffenen nützen (beispielsweise die Messung von Biomarkern für eine Subgruppenanalyse), fällt die Studie insgesamt nicht unter die neue Regelung. Das heißt, eine Vorabeinwilligung nach dem neuen § 40 b Abs. 4 S. 2 des Arzneimittelgesetzes (AMG) ist in diesem Fall nicht erforderlich. Sie muss nur dann vorliegen, wenn die klinische Prüfung „ausschließlich einen Nutzen für die repräsentierte Bevölkerungsgruppe“ haben wird (3).

Was in der Debatte zudem kaum erwähnt wurde: Die nun in deutsches Recht übernommene EU-Verordnung sieht bereits strenge Bedingungen für eine solche Forschung vor (siehe Kasten), die von den Ethikkommissionen und dem Bundesinstitut für Arzneimittel doppelt geprüft werden. Häufig übersehen, aber ethisch und praktisch von herausragender Bedeutung ist die Bedingung, die sich auch in der Bioethikkonvention des Europarats und der Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes findet (4, 5), dass eine ausschließlich gruppennützige Prüfung nur dann zulässig ist, wenn die Risiken und Belastungen (im Vergleich zur Standardbehandlung) minimal sind. Dieselbe Bedingung sah das Arzneimittelgesetz im Übrigen bereits für gruppennützige Prüfungen an nicht einwilligungsfähigen Minderjährigen vor. Dabei wird die Risikoschwelle niedrig angesetzt: darunter fallen etwa die Nutzung persönlicher Daten, nicht invasive Untersuchungen wie Sonografie oder Elektrokardiografie, die Weiteruntersuchung klinisch ohnehin gewonnener Körperflüssigkeiten oder sozialempirische Erhebungen, nicht jedoch eine periphere Venenpunktion zur Blutentnahme oder gar noch invasivere Maßnahmen (6, 7). Ob die Prüfung eines Arzneimittels überhaupt die Bedingung des minimalen Risikos erfüllen kann, erscheint fraglich: Selbst relativ sichere Arzneimittel bergen in der Regel größere (wenngleich oft seltene) Risiken als eine Venenpunktion zur Blutentnahme, welche bereits die Schwelle des minimalen Risikos übersteigt.

Problem: Vorabverfügung

Nun hat der deutsche Gesetzgeber diesen Bedingungen noch zwei weitere hinzugefügt, nämlich den Studienabbruch bei jeder Art von „natürlichem Willen“, mit dem der Studienteilnehmer zum Ausdruck bringt, dass er an der Studie nicht teilnehmen möchte, sowie die Erfordernis einer vorherigen „Probandenverfügung“ (3). Letztere wurde analog zur Patientenverfügung konzipiert, jedoch mit einem Zusatz versehen: „Die betroffene Person ist (von einem Arzt) über sämtliche für die Einwilligung wesentlichen Umstände aufzuklären. Dazu gehören insbesondere die Aufklärung über das Wesen, die Ziele, den Nutzen, die Folgen, die Risiken und die Nachteile“ der klinischen Prüfung (3). Damit sollte, gerade vor dem Hintergrund der nationalsozialistischen deutschen Vergangenheit, jegliche Gefahr der Instrumentalisierung von Menschen für Forschung verhindert werden. Dieses Ziel ist ethisch zu begrüßen. Doch angesichts oben genannter weitreichender Vorsichtsmaßnahmen wäre eine Probandenverfügung mit ärztlicher Aufklärungspflicht nicht erforderlich gewesen. Zudem birgt sie zwei Probleme. Erstens ist damit jede rein gruppennützige Arzneimittelforschung mit Menschen ausgeschlossen, die nie einwilligungsfähig waren (zum Beispiel geistig Behinderte), die aber auch ein Recht auf evidenzbasierte medizinische Versorgung haben. Zweitens dürfte die neue Regelung kaum praktikabel sein, da frühestens einige Monate vor dem Beginn einer Arzneimittelprüfung die erforderlichen Informationen für eine solche konkrete Aufklärung vorliegen. Doch es gibt wenige Menschen, die in dieser kurzen Frist absehbar ihre Einwilligungsfähigkeit verlieren. Ärzte haben bereits angemerkt, dass sie sich kaum zu einer solchen Aufklärung in der Lage fühlen (8). Überdies erscheint eine solche Pflichtaufklärung wenig kohärent, wenn bei der Patientenverfügung, die weitreichende Entscheidungen über Leben und Tod enthält, eine solche Aufklärung nicht, jedenfalls nicht explizit in §§ 1901 a ff. des Bürgerlichen Gesetzbuches, gefordert wird. Der Gesetzgeber sollte deshalb die Relevanz und Praktikabilität der „Probandenverfügung“ zeitnah überprüfen und die Regelung gegebenenfalls im Arzneimittelgesetz korrigieren.

Außerhalb der Arzneimittelprüfung gibt es einen erheblichen Bedarf an ausschließlich gruppennützigen Studien mit nicht einwilligungsfähigen Erwachsenen. Dies betrifft nichtmedikamentöse Studien zu Diagnostik, Krankheitsverlauf, Prognosestellung, Pathomechanismen, Lebensqualität oder die retrospektive Erfassung der Behandlungsqualität. Auf Intensivstationen stellt sich etwa die Frage, ob aus Blutproben der Patienten erforscht werden darf, welche Rolle bestimmte Zytokine für den Krankheitsverlauf einer schweren Sepsis spielen. In der Psychiatrie gibt es ebenfalls Studien mit rein gruppennütziger Absicht, etwa wenn bei neurodegenerativen Demenzen neue Radiotracer (PET-Marker zum Beispiel für Amyloid, Tau-Protein) hinsichtlich ihrer diagnostischen Sensitivität und Spezifität getestet werden, die in Zukunft zur Früherkennung dieser Erkrankungen eingesetzt werden sollen (9). In der Palliativmedizin gibt es einen Forschungsbedarf im Hinblick auf physiologische Veränderungen im unmittelbaren Sterbeprozess, deren Erforschung jedoch ebenfalls gruppennützige Studien voraussetzt (10).

Bedingung: minimales Risiko

All diese nichtmedikamentösen Studien sind in Deutschland derzeit nicht gesetzlich geregelt, berufsethisch sind aber die Voraussetzungen der Deklaration von Helsinki (5) zu berücksichtigen, die im Übrigen den Anforderungen der EU-Verordnung entsprechen. Sie lassen die ausschließlich gruppennützige Forschung an nicht einwilligungsfähigen Personen unter bestimmten Bedingungen zu, insbesondere bei minimaler Belastung und minimalen Risiken. Die Einwilligung des gesetzlichen Vertreters nach Aufklärung ist ausreichend, eine schriftliche Vorabeinwilligung des Betroffenen, wie sie das AMG jetzt vorsieht, ist nicht erforderlich. Viele der genannten Nicht-Arzneimittel-Studien bergen nur minimale Risiken und Belastungen, können aber durchaus einen Nutzen für die betroffene Patientengruppe generieren, da das Krankheitsverständnis gefördert und damit die Voraussetzungen für neue Behandlungsstrategien geschaffen werden. Dabei muss die Teilnahme an einer gruppennützigen Studie nicht ausschließlich altruistisch sein, denn manche Patienten können bei längerem Krankheitsverlauf in der Zukunft doch noch von den gewonnenen Erkenntnissen profitieren. Unabhängig davon ist auch vielen Patienten und ihren rechtlichen Vertretern bekannt, dass selbst die Teilnahme an einer rein gruppennützigen Studie auch allgemeine Vorteile haben kann, etwa häufigere Arztkontakte, eine intensivere Verlaufskontrolle oder mehr Zuwendung und Gespräche. Unter den Bedingungen und Schutzmaßnahmen der Deklaration von Helsinki sind solche ausschließlich gruppennützigen Forschungen an nicht Einwilligungsfähigen ethisch nicht nur legitim, sondern im Interesse der betroffenen Patientengruppen geboten (5, 7).

Allerdings besteht das Problem, dass manche Ethikkommissionen und Juristen der Auffassung sind, dass die gesetzlichen Vertreter der nicht einwilligungsfähigen Patienten nicht in gruppennützige Studien einwilligen dürfen. Denn nach manchen Auslegungen im juristischen Schrifttum können Betreuer und Bevollmächtigte gemäß § 1901 Abs. 2 und 3 BGB nur in Maßnahmen einwilligen, die dem Wohl des Patienten dienen (11, 12). Andere Juristen halten dagegen, Betreuer und Bevollmächtigte könnten durchaus in gruppennützige Studien einwilligen, wenn man von einer mutmaßlichen Einwilligung des Betroffenen ausgehen könne. Die Auswirkungen auf das Wohlergehen seien aufgrund der minimalen Belastungen und Risiken gering. Zudem könnten die Betroffenen wenigstens einen späteren mittelbaren Nutzen haben, wenn sie erneut oder immer noch an derselben Erkrankung leiden sollten (13–15).

Angesichts der praktischen Relevanz solcher Studien und der nicht eindeutig geklärten Kompetenz des gesetzlichen Vertreters bei der Einwilligung wäre hier ein gesetzgeberisches Handeln dringender geboten als im Bereich der eingangs genannten, sehr seltenen gruppennützigen Arzneimittelstudien. In einem Humanforschungsgesetz, wie es etwa die Schweiz hat, könnten sämtliche Regelungen zur Forschung am und mit dem Menschen gebündelt und inhaltlich aufeinander abgestimmt werden. Zumindest sollte aber (im Falle einer Einzelregelung beispielsweise im Betreuungsrecht) klargestellt werden, dass Betreuer und Bevollmächtigter im Rahmen ihrer Befugnis zur Regelung von Gesundheitsangelegenheiten auch in gruppennützige Forschung auf der Basis der strengen Voraussetzungen der Deklaration von Helsinki sowie des mutmaßlichen Patientenwillens einwilligen dürfen.

Nutzen durch Forschung

Ganz unabhängig von jeder rechtlichen Regelung sind Studienleiter, rechtliche Vertreter und Ethikkommissionen stets aufgefordert, im Einzelfall eine sorgfältige ethische Abwägung vorzunehmen, um den erforderlichen Schutz der Studienteilnehmer zu gewährleisten, aber zugleich diejenige klinische Forschung zu ermöglichen, die einen Nutzen für die betroffenen Patientengruppen bietet, indem die Voraussetzungen für eine evidenzbasierte Gesundheitsversorgung geschaffen werden.

• Zitierweise dieses Beitrags:
  Dtsch Arztebl 2017; 114(11): A 520–2

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Dr. phil. Ralf J. Jox
Institut für Ethik, Geschichte und Theorie der Medizin
Ludwig-Maximilians-Universität München
Lessingstraße 2, 80336 München
E-Mail: [e-mail]

Literatur unter
www.aerzteblatt.de/lit1117
oder über QR-Code.

* Dieser Text basiert auf Diskussionen in der Arbeitsgemeinschaft „Forschung an nicht Einwilligungsfähigen“ des Münchner Kompetenzzentrums Ethik der LMU München (Mitglieder neben den Autoren: Claudia Bausewein, Josef Briegel, Wolfgang Eisenmenger, Hans Ulrich Gallwas, Eckhard Held, Beate Henrikus, Johannes Levin, Oliver Pogarell, Frank Saliger, Christof Breitsameter, Armin Nassehi, Wilhelm Vossenkuhl).

Bedingungen der Arzneimittelprüfung nach EU-Verordnung

Allgemeine Bedingungen (Art. 28 und 29)

• Nutzen rechtfertigt Risiken und Nachteile
• Wahrung von Persönlichkeitsrechten, unter anderem Datenschutz, Privatsphäre
• Möglichst wenig Risiken und Belastungen
• Qualifizierter Arzt für medizinische Versorgung des Studienteilnehmers
• Einwilligung nach Aufklärung des gesetzlichen Vertreters
• Keine unzulässige Beeinflussung in Richtung Prüfungsteilnahme
• Recht auf jederzeitigen Widerruf der Einwilligung durch Vertreter

Spezielle Bedingungen bei Nichteinwilligungsfähigen (Art. 31)

• Prüfungsziel nicht mit Einwilligungsfähigen/auf andere Art zu erreichen
• Prüfung hängt direkt mit klinischem Zustand des Patienten zusammen
• Prüfungsteilnehmer in für ihn verständlicher Weise informiert
• Patient so weit wie möglich in Einwilligungsprozess einbezogen
• Ablehnung einer Prüfungsteilnahme durch Patient wird beachtet
• Wissenschaftlich fundierte Erwartung entweder

(a) eines direkten Nutzens für den Patienten, der die Risiken und Belastungen überwiegt oder

b) eines Nutzens für die durch den Patienten repräsentierte Bevölkerungsgruppe, sofern die Prüfung direkt mit seinem klinischen Zustand zusammenhängt und die Risiken und Belastungen minimal sind

Literatur

1. Korzilius H: Forschung an nicht Einwilligungsfähigen: Bundestag stimmt für umstrittenes Gesetz zu klinischen Prüfungen. Dtsch Ärztebl 2016; 113: A-2078/ B-1728/ C-1712

2. ZEIT Online: Bundestag erlaubt Forschung an Demenzkranken. 11.11.2016 www.zeit.de/politik/deutschland/2016–11/arzneimittelrecht-bundestag-verabschiedet-medikamententest-demenzkranke

3. Deutscher Bundestag: Viertes Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften vom 20. Dezember 2016. BGBl Teil I Nr. 63, S. 3048.

4. Europarat: Übereinkommen zum Schutz der Menschenrechte und der Menschenwürde im Hinblick auf die Anwendung von Biologie und Medizin: Übereinkommen über Menschenrechte und Biomedizin. Strasburg: Europarat; 1997.

5. World Medical Association: Declaration of Helsinki – Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects http://www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/.

6. Magnus D: Medizinische Forschung an Kindern. Tübingen: Mohr Siebeck; 2006.

7. Zentrale Ethikkommission bei der Bundesärztekammer: Zum Schutz nicht einwilligungsfähiger Personen in der medizinischen Forschung. Dtsch Ärztebl 1997; 94: A-1011–5

8. Wendt T: Gefährlicher Unsinn. Dtsch Ärztebl 2016; 113: A-2325–6

9. Guo T, Brendel M, Grimmer T, Rominger A, Yakushev I: Predicting regional pattern of longitudinal beta-amyloid accumulation by baseline positron emission tomography. J Nucl Med 2016; pii: jnumed.116.176115.

10. Bruera S, Chisholm G, Dos Santos R, Crovador C, Bruera E, Hui D: Variations in vital signs in the last days of life in patients with advanced cancer. J Pain Symptom Manage 2014; 48: 510–7

11. Schwab D: Die janusköpfige Ost-West-Scheidung. In: Jayme E, Schwab D, Gottwald P (Hrsg.): Festschrift für Dieter Henrich. Bielefeld: Gieseking 2000; 511–521.

12. Duttge G: Landesbericht Deutschland. In: Deutsch E, Duttge G, Schreiber H-L, Spickhoff A, Taupitz J (Hrsg.): Die Implementierung der GCP-Richtlinie und ihre Ausstrahlungswirkungen2011; 77–130.

13. Taupitz J, Fröhlich U: Medizinische Forschung mit nicht einwilligungsfähigen Personen – Stellungnahme der Zentralen Ethikkommission. Versicherungsrecht 1997; 48: 911–8.

14. Spickhoff A: Forschung an nicht einwilligungsfähigen Notfallpatienten. Medizinrecht 2006; 24: 707–15

15. Rosenau H: Strafrechtliche Probleme bei der klinischen Prüfung von Humanarzneimitteln nach der neuen europäischen Richtlinie. Recht und Politik im Gesundheitswesen 2002: 94–103.