ArchivDeutsches Ärzteblatt12/2017Allergenspezifische Immuntherapie: Gute Praxis und innovative Ansätze

MEDIZINREPORT

Allergenspezifische Immuntherapie: Gute Praxis und innovative Ansätze

Dtsch Arztebl 2017; 114(12): A-587 / B-507 / C-493

Klimek, Ludger

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Diverse Weiterentwicklungen der allergenspezifische Immuntherapie zielen auf eine Steigerung der klinischen Wirksamkeit bei gleichzeitig erhöhtem Sicherheitsprofil. Die Effektivität muss für jedes einzelne Allergenpräparat nachgewiesen werden.

Foto: iStockphoto/vitanovski
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Die allergenspezifische Immuntherapie (AIT) – oder Hyposensibilisierung – ist derzeit die einzige krankheitsmodifizierende Behandlungsmöglichkeit bei Inhalationsallergien. Die hauptsächlichen Formen der AIT sind die subkutane (SCIT) und die sublinguale Immuntherapie (SLIT). In den letzten Jahren wurden diverse innovative Ansätze entwickelt wie

  • die Cluster- und Rush-SCIT,
  • die Anwendung von Immunmodulatoren und Adjuvanzien,
  • die Verwendung rekombinant hergestellter Allergenpräparate,
  • neue Applikationswege wie epikutane und intralymphatische Immuntherapie.

Ziel ist die Steigerung der klinischen Wirksamkeit bei gleichzeitig erhöhtem Sicherheitsprofil. In der deutschen Leitlinie (1) wird formuliert, dass eine Indikation zur AIT dann besteht, wenn das verursachende Allergen nicht gemieden werden kann oder die Meidung nicht ausreichend wirksam ist. Andere Voraussetzungen sind:

  • Sensibilisierung gegen ein Aeroallergen und Nachweis der klinischen Relevanz; für perenniale Al-lergene ist meist eine spezifische Provokation (nasal, konjunktival, ggf. bronchial) unabdingbar.
  • Die Wirkung der AIT muss für die zu behandelnde Erkrankung belegt sein; dies ist aufgrund der Studienlage in der Regel für die allergische Rhinokonjunktivitis und das allergische Asthma der Fall.
  • Es muss ein geeigneter Allergenextrakt verfügbar sein, dessen Wirksamkeit in klinischen Studien nachgewiesen wurde. Da dies für alle neu zugelassenen Präparate vorgeschrieben ist, wird die Auswahl leichter werden.
  • Die Bereitschaft des Patienten, die Therapie über einen Zeitraum von 3 Jahren regelmäßig durchzuführen.

Als Faustregel kann die Immuntherapie empfohlen werden, wenn Symptome bereits seit mindestens 2 Jahren bestehen und Allergenkarenz nicht möglich oder nicht ausreichend ist. Die früher gültige Altersgrenze von 5–50 Jahren hat ihre Gültigkeit verloren; bei der Entscheidung zu einer AIT bei Kindern muss die anzunehmende individuelle Compliance Berücksichtigung finden. In hohem Lebensalter spielen die Kontraindikationen der AIT eine zunehmend wichtige Rolle. Die Kontraindikationen der AIT lassen sich insbesondere aus dem möglichen Gefährdungspotenzial der Therapie ableiten:

  • Teil- oder unkontrolliertes Asthma mit einer FEV1 < 70 % des Sollwertes trotz adäquater Therapie.
  • Schwere Autoimmunerkrankungen und Immundefizienz.
  • Maligne neoplastische Erkrankungen mit aktuellem Krankheitswert.
  • Betablocker (auch als Augentropfen) sind nach der Leitlinie nur für die SCIT eine Kontraindikation, nicht aber für die SLIT. Zu beachten ist, dass bei verschiedenen sublingualen Hochdosispräparaten laut Beipackzettel Betablocker aber unter den Kontraindikationen genannt werden.

Prinzipiell muss immer zwischen dem Nutzen und einer möglichen Gefährdung der Gesundheit des Patienten durch die Therapie abgewogen werden. Unter juristischen Aspekten sollten die Formulierungen im Beipackzettel strikt beachtet werden.

Erfolgsprädiktoren

Als besonders erfolgreich gilt die AIT bei Patienten mit Monosensibilisierung, bei denen die Erkrankung noch nicht lange besteht. Unter diesem Gesichtspunkt ist die Therapie insbesondere bei Kindern und Jugendlichen in Erwägung zu ziehen. Aber auch bei Patienten mit moderater bis schwerer Symptomatik, die zu 50–80 % polysensibilisiert sind, ist die Wirksamkeit belegt (2).

Laut Leitlinie kann mit bis zu 3 Allergenextrakten gleichzeitig therapiert werden (1); die Auswahl richtet sich nach Ausprägung der Symptomatik, Beschwerdezeitraum, Einschränkung der Lebensqualität und Meidbarkeit der einzelnen Al-lergene. Zumindest 2 Allergene können am gleichen Tag verabreicht werden, wobei die Leitlinie einen Abstand von 15 Minuten zwischen den Injektionen vorschlägt, nach Beipackzettel werden in der Regel 30 Minuten empfohlen.

Eine sichere Vorhersage über das Ansprechen auf die AIT ist nicht möglich. In der Diskussion steht die Analyse von IgE-Antikörpern gegen Allergenkomponenten zur Prädiktion der Wirksamkeit. Dabei wird die Behandlung empfohlen, wenn eine Sensibilisierung insbesondere gegen Major-Allergene nachgewiesen werden kann (3, 4). In prospektiven Studien ist das Konzept aber nicht ausreichend belegt.

Durchführung: Empfehlungen zur AIT sind in nationalen und internationalen Leitlinien publiziert. Sie stützen sich auf klinische Studien und publizierte Metaanalysen (1, 58).

Für die spezifische Immuntherapie mit Aeroallergenen werden überwiegend Allergene in Depotform verwendet. Als Allergenträger dient meist Aluminium, gelegentlich Tyrosin. Der Allergenträger dient einerseits zur Verzögerung der Allergenfreisetzung, für Aluminium sind auch immunologische Effekte beschrieben.

Prinzipiell können für die SCIT native Allergene oder Allergoide verwendet werden. Allergoide sind in ihrer dreidimensionalen Struktur modifizierte Moleküle beziehungsweise Allergenmultimere. Ziel der Modifikation ist die Reduktion IgE-bindender Epitope (in der Regel Konformationsepitope) bei Erhalt der T-Zell-Epitope (in der Regel sequenzielle Epitope). Klinische Studien zur Wirksamkeit von Allergoiden liegen für Extrakte von Gräserpollen (911), Baumpollen (12) und Milben (13) vor.

Die gute Verträglichkeit von Allergoiden begründet die kurze Aufdosierungsphase; die Erhaltungsdosis kann bei manchen Präparaten bereits am ersten Tag der Therapie erreicht werden. Aufdosierungsschemata für native Allergene sind in der Regel deutlich länger und benötigen bei klassischer Therapie bis zu 3 Monate.

Je nach Präparat können Therapien ganzjährig oder präsaisonal durchgeführt werden, einzelne Allergoide sind für beide Therapieschemata zugelassen. Ein verwertbarer Vergleich der Wirksamkeit zwischen den unterschiedlichen Therapieschemata ist nicht publiziert.

Die Nebenwirkungen der SCIT umfassen insbesondere allergische Reaktionen bis zur schwerwiegenden Anaphylaxie. Die Injektion muss prinzipiell durch den Arzt erfolgen, Erfahrungen in der Behandlung allergischer Allgemeinreaktionen sind Voraussetzung. Offizielle Statistiken über schwere Reaktionen sind nicht publiziert, es ist aber bekannt, dass auch in den letzten Jahren tödliche Anaphylaxien aufgetreten sind.

Die sublinguale Immuntherapie wird entweder ganzjährig oder prä-/kosaisonal durchgeführt. Die erste Gabe erfolgt insbesondere bei Hochdosispräparaten unter ärztlicher Überwachung. Im Weiteren wird die Behandlung vom Patienten selbst durchgeführt. Bei dieser Therapieform ist darauf zu achten, dass die Mundschleimhaut intakt ist. Bei Vorliegen von Aphthen oder Verletzungen können Nebenwirkungen verstärkt auftreten. Nach Zahnextraktion oder Zahnfleischbehandlungen muss eine Therapiepause eingelegt werden. Die Therapie sollte nicht unmittelbar nach dem Zähneputzen erfolgen, im Anschluss kann der Mund- und Rachenraum gespült werden.

Zur Abschwächung lokaler Reaktionen, die gerade bei Verwendung von Hochdosispräparaten zu Beginn der Therapie häufig sind, ist in den ersten Wochen die Vorbehandlung mit oralen Antihistaminika hilfreich. Im Vergleich zur SCIT sind leichte Nebenwirkungen häufiger, schwerwiegende Nebenwirkungen aber seltener. Tödliche Nebenwirkungen sind nach unserem Kenntnisstand bei dieser Therapieform bislang nicht berichtet worden.

Unabhängig von der Art der Applikation sollte die AIT über einen Zeitraum von zumindest 3 Jahren durchgeführt werden. Für die SCIT konnte gezeigt werden, dass eine wesentliche Verlängerung statistisch gesehen keinen Zusatznutzen zeigt (14).

In einer retrospektiven Untersuchung hielt der Effekt nach einer 4-jährigen SLIT mit Milbenallergenen länger an als nach 3-jähriger Therapie. Ein 5. Behandlungsjahr erbrachte keinen weiteren Benefit für die Patienten (15).

Idealer Zeitpunkt für den Beginn einer AIT

In der Vergangenheit wurde empfohlen, die AIT mit Pollenextrakten früh genug vor der Allergensaison zu beginnen, sodass die Erhaltungsdosis vor Beginn des Beschwerdezeitraums erreicht wird. Zugrunde liegt das möglicherweise erhöhte Risiko für Nebenwirkungen bei Steigerung der Allergendosis innerhalb der Beschwerdesaison. Auf der anderen Seite garantiert nur eine ausreichend lange Behandlung einen signifikanten Therapieeffekt in der dem Therapiestart folgenden Pollensaison. Klinische Studien, in denen untersucht wurde, wie lang eine SCIT vor der Pollensaison begonnen werden muss, um einen signifikanten Effekt in der ersten Pollensaison zu erzielen, liegen allerdings nicht vor. Für die SLIT mit Gräserpollen-Tabletten gewährleistete der Beginn der Behandlung 8 Wochen vor Saisonbeginn eine relevante Wirksamkeit in der folgenden Pollensaison (16, 17).

Adjuvanzien: Der Zusatz von Adjuvanzien zielt auf eine Verstärkung der immunologischen Wirkung durch Modulation der allergenspezifischen T-Zell-Antwort in Richtung Toleranz ab. Unter dieser Prämisse ist auf dem deutschen Markt ein Präparat mit MPL als Adjuvans erhältlich. Die postulierte verstärkte immunologische Wirksamkeit durch das bakterielle Molekül ist wegen fehlender Wirksamkeitsstudien im Vergleich zum Allergenextrakt ohne das entsprechende Adjuvans aber nicht abzuschätzen.

Die Verwendung anderer Moleküle als Adjuvanzien befindet sich derzeit in der klinischen Prüfung.

Rekombinante Allergene: Die Major-Allergene der wichtigsten inhalativen Allergenquellen sind bekannt und können heute rekombinant hergestellt werden. Für die AIT kann damit das Problem der Standardisierung elegant gelöst werden, da solche Proteine in großen Mengen und immer gleichbleibender Qualität produziert werden können. Die Dosis kann exakt in µg angegeben werden. Erste klinische Studien, in denen rekombinante Gräserpollen-, Birkenpollen- und Katzenallergen-Proteine im Rahmen der spezifischen Immuntherapie verabreicht wurden, sind publiziert (1820).

Die Verwendung von Peptiden, die die notwendigen T-Zell-Epitope beinhalten, verspricht ebenfalls eine nebenwirkungsarme Therapie, wenn IgE-bindende Epitope eliminiert werden. Dieser Ansatz hat zur Behandlung von Patienten mit Katzenallergie Anwendung gefunden (21).

Applikationswege: Sowohl die subkutane wie auch die sublinguale Applikation von Allergenextrakten ist etabliert. Schon lange existieren Studien über nasale Allergengabe, die jedoch wegen nicht unerheblicher (nasaler) Nebenwirkungen nicht empfohlen werden kann.

Experimentelle Alternativen sind die in den letzten Jahren beschriebene intralymphatische und epikutane Allergenapplikation. Der intralymphatischen AIT liegt die Annahme zugrunde, dass injizierte Allergene von allergenpräsentierenden Zellen in Lymphknoten transportiert werden und dort mit dem Immunsystem interagieren. In einer Proof-of-concept-Studie war die 3-malige Gabe einer sehr geringen Allergenmenge in einen Leistenlymphknoten erfolgreich (22).

Von der gleichen Arbeitsgruppe wurde auch über die epikutane Applikation relativ hoher Allergenmengen berichtet, die ebenfalls eine immunologische Wirksamkeit aufwies (23). Ob Allergenpräparate zur intralymphatischen oder epikutanen Applikation Marktreife erreichen werden, ist nicht abschätzbar.

Weitere Betrachtungen

Die subkutane und sublinguale Immuntherapie sind die einzigen Behandlungsmöglichkeiten, die die Beschwerden und den Verlauf allergischer Erkrankungen dauerhaft beeinflussen können. Vor dem Hintergrund des therapeutischen Potenzials der AIT und deren tatsächlicher Anwendung besteht in Deutschland eine Unterversorgung allergischer Patienten. Die Bagatellisierung allergischer Erkrankungen ist problematisch und könnte vor dem Hintergrund des Wissens um eine mögliche Krankheitschronifizierung und Ausweitung des Allergenspektrums sowie der betroffenen Organsysteme zu schwerer betroffenen Patientenpopulationen führen.

Daher ist eine adäquate Diagnostik und zielgerichtete Therapie zu fordern. Insbesondere monosensibilisierten Patienten mit allergischer Rhinokonjunktivitis, bei denen ein klarer Bezug zwischen Allergenexposition und Krankheitssymptomen besteht, sollte die AIT als Standardtherapie angeboten werden. Aber auch für polysensibilisierte Patienten mit langer Krankheitsgeschichte ist diese Form der Therapie die einzige Behandlungsmöglichkeit mit Aussicht auf einen dauerhaften Erfolg.

Bei der Auswahl von Allergenextrakten sollten Präparate bevorzugt werden, deren Wirksamkeit und Sicherheit in methodisch adäquaten klinischen Studien belegt worden ist. Die TAV wird die Auswahl geeigneter Präparate in Zukunft vereinfachen, da für neu zugelassene Präparate ein entsprechendes Studienprogramm Voraussetzung ist.

Eine erfolgreiche Immuntherapie setzt eine ausreichend lange Behandlung (in der Regel über 3 Jahre) voraus. Nach aktuellen Erhebungen erhalten aber weniger als 50 % der Patienten eine Behandlung über diesen Zeitraum. Zukünftig müssen daher auch Maßnahmen entwickelt werden, die die Compliance/Adhärenz der Patienten an die AIT steigern (Recall-Systeme, intensive Aufklärung über Durchführung und Ziele dieser aufwendigen Therapie).

Zusammenfassung

  • Die Gabe von hohen Allergendosen induziert regulatorische T-Zellen und eine immunologische Toleranz gegenüber den auslösenden Allergenen.
  • Die Effektivität der subkutanen Immuntherapie (SCIT) wurde in klinischen Studien für verschiedene Allergenpräparate bezüglich Dauer des Therapieerfolges, Vermeidung von Asthma bronchiale (Etagenwechsel), Reduktion von Kosensibilisierungen und Verträglichkeit belegt.
  • Die Wirksamkeit der sublingualen Immuntherapie (SLIT) ist insbesondere mit Gräserpollen- und Milbenallergen dokumentiert.
  • Gefordert wird heute der Wirksamkeitsnachweis für jedes einzelne Allergenpräparat.

Prof. Dr. med. Ludger Klimek
Zentrum für Rhinologie und Allergologie
Wiesbaden

Dieser Beitrag unterliegt nicht dem Peer-Review-Verfahren.


Interessenkonflikt
Prof. Dr. med. Ludger Klimek erhielt Gelder für die Durchführung von klinischen Studien von Cirassia, Stallergenes, LETI, Roxall, Allergopharma, HAL, Lofarma, Bencard, EU und ALK.

Er erhielt zudem Erstattungen von Teilnahmegebühren und Reise- bzw. Übernachtungskosten für einen Kongress sowie Vortragshonorare vom Deutschen Allergiekongress, European Academy for Allergy, Clinical Immunology, Ärzteverband Deutscher Allergologen, European Rhinologic Society, ALK, HAL, Bencard, Allergopharma, Stallergenes, Lofarma, Roxall und LETI.

Der Autor ist Mitglied von AeDA, ERS, GPA, DGAKI und EAACI.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1217
oder über QR-Code.

1.
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Annerle
am Sonntag, 16. April 2017, 22:23

Allergien

Meine Tochter hat leider auch mehrere Allergien, darunter gegen Frühblüher und Gräser. Für sie ist die Frühjahrszeit, bis in den Sommer hinein teils schon recht mühsam. Allergien führen ja nicht nur zu Juckreiz, sondern erschöpfen einen auch. Eine Hyposensibilisierung dauert leider lange und da sie oft verreist, ging das bei ihr nur schwer. Mittlerweile nimmt sie Alleovite Immun. Das sind Wachtelei-Kapseln, die den Körper natürlich desensibilisieren. Bis jetzt scheint es gut zu wirken, da sie den Frühling nicht so viele Beschwerden hatte wie sonst.
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