ArchivDeutsches Ärzteblatt15/2017Diabetesrisiko bei PCsK9-Genpolymorphismen: LDL-Cholesterin niedriger, Diabetesrisiko leicht erhöht

MEDIZINREPORT: Studien im Fokus

Diabetesrisiko bei PCsK9-Genpolymorphismen: LDL-Cholesterin niedriger, Diabetesrisiko leicht erhöht

Dtsch Arztebl 2017; 114(15): A-746 / B-633 / C-619

Eckert, Nadine

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PCSK9-Hemmer sind eine vergleichsweise neue Arzneimittelklasse zur Senkung des LDL-Cholesterins (LDL-C). Für die traditionellen Cholesterinsenker, die Statine, ist eine leichte Erhöhung des Diabetesrisikos bekannt. In der JUPITER-Studie konnten zum Beispiel durch eine Statintherapie über 5 Jahre bei Personen mit einem oder mehreren Diabetesrisikofaktoren (Metabolisches Syndrom, gestörte Nüchternglukose, BMI > 30 kg/m2 oder HbA1c> 6 %) 134 kardiovaskuläre Ereignisse oder Todesfälle vermieden werden, während 54 neue Diabetesfälle diagnostiziert wurden. Bei Personen ohne Diabetesrisikofaktoren wurden 86 kardiovaskuläre Ereignisse und Todesfälle vermieden. In Studien zeigte sich, dass genetische Varianten der HMG-CoA-Reduktase, der molekularen Zielstruktur der Statine, eine analoge Wirkung auf das Diabetesrisiko haben.

Um schon vor Veröffentlichung der großen Outcome-Studien abzuschätzen, wie sich die neue Arzneimittelklasse der PCSK9-Hemmer auf das Diabetesrisiko auswirkt, untersuchten Wissenschaftler LDL-C-senkende Genvarianten von PCSK9 (rs11583680, rs11591147, rs2479409 und rs11206510). Die Analyse umfasste mehr als 550 000 Personen und 51 623 Diabeteserkrankungen. Die 4 Genvarianten waren mit Reduktionen des LDL-C um 0,02–0,34 mmol/L assoziiert, jeweils pro LDL-C-senkendem Allel. Pro 1 mmol/L niedrigerem LDL-C stieg die Nüchternglukose um 0,09 mmol/L (95-%-Konfidenzintervall [KI]: 0,02–0,15), das Körpergewicht um 1,03 kg (95-%-KI: 0,24–1,82) und das Taille-Hüft-Verhältnis um 0,006 (95-%-KI: 0,003–0,010). Ein um 1 mmol/L niedrigeres LDL-C war außerdem mit einer Odds Ratio für Typ-2-Diabetes von 1,29 assoziiert (95-%-KI: 1,11–1,50). Für den HbA1c-Wert (0,03%; 95-%-KI: –0,01– 0,08), Nüchterninsulin (0,00 %; 95-%-KI: –0,06–0,07) und BMI (0,11 kg/m2; 95-%-KI: –0,09–0,30) wurden keine entsprechenden Assoziationen gefunden.

Fazit: „Die Studie zu genetischen Varianten im PCSK9-Gen und erhöhtem Diabetesrisiko erinnert an die Veröffentlichung über Mutationen im HMG-CoA-Reduktase-Gen“, kommentiert Prof. Dr. med. Wilhelm Krone von der Poliklinik für Endokrinologie, Diabetologie und Präventivmedizin am Universitätsklinikum Köln. „Analogieschlüsse einer Statin- und PCSK9-Antikörpertherapie sind jedoch schwierig, da Statine intrazellulär das Schlüsselenzym der Cholesterinbiosynthese, die HMG-CoA-Reduktase, hemmen. Im Gegensatz dazu entfalten PCSK9-Antikörper ihre Wirkung extrazellulär, indem sie sich mit PCSK9 im Plasma verbinden und so deren Wirkung blockieren.“ Daraus, dass die untersuchten LDL-C-senkenden Genvarianten von PCSK9 mit einem leicht erhöhten Diabetesrisiko einhergingen, lasse sich also nicht einfach schlussfolgern, dass dies auch für PCSK9-Hemmer gelte. „Trotzdem müssen in zukünftigen Studien sorgfältig Nutzen und Risiken einer PCSK9-Antikörpertherapie untersucht werden.“ Nadine Eckert

  1. Schmidt AF, Swerdlow DI, Holmes MV, et al.: PCSK9 genetic variants and risk of type 2 diabetes: a mendelian randomisation
    study. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;
    5: 97–105.
  2. Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG, et al.: Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet 2012; 380: 565–71.

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