MEDIZINREPORT
Lieferengpässe von Impfstoffen: Einblick in Zahlen und Hintergründe
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Lieferengpässe bei Humanimpfstoffen sind keine Ausnahme. Im Alltag ist diese Situation für Patient und Arzt ein Ärgernis.
Bei komplexen Arzneimitteln wie Impfstoffen kam es auch in der Vergangenheit immer wieder zu Problemen bei Herstellung und Verteilung. Neu ist, dass die Impfstoffhersteller seit Oktober 2015 auf Basis einer Selbstverpflichtung über 2 Wochen hinausgehende Lieferengpässe an das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) melden (1). Sie beziehen sich entweder auf ein Impfstoffprodukt oder einzelne Verpackungsgrößen. Die Lieferengpässe werden bezüglich des Risikos, einen Versorgungsengpass nach sich zu ziehen, 3 Risikoklassen zugeordnet (Tabelle).
Die Lieferunfähigkeit wird auf der PEI-Webseite nach Indikation sortiert (www.pei.de/lieferengpaesse-impfstoffe-human). Falls vorhanden werden dort alternative Impfstoffprodukte angegeben. Sind solche nicht verfügbar, erstellen das Robert Koch-Institut (RKI) und die Ständige Impfkommission (STIKO) Handlungsempfehlungen, die auf der RKI-Webseite veröffentlicht werden (www.rki.de/impfstoffknappheit).
Im Zeitraum von Oktober 2015 bis Dezember 2016 gingen 74 Meldungen über Lieferengpässe bei Humanimpfstoffprodukten am PEI ein (Grafik: C). Davon betrafen 42 einzelne Abverpackungen und 32 Meldungen bezogen sich auf einen echten Produktlieferengpass:
- Bei 10 Produktlieferengpässen konnten alternative Impfstoffprodukte benannt werden (Risikoklasse 2),
- während bei 22 Produkten Handlungsempfehlungen erstellt werden mussten (Risikoklasse 3).
Die Dauer der Produktlieferengpässe lag im Mittel bei 62,3 ± 92,7 Tagen. Die Mehrheit (n = 18; 56 %) dauerte zwischen 31 und 100 Tagen (Grafik: A).
Die Verteilung der Meldungen zeigte nur geringe quartalsweise Schwankungen (Grafik: B).
Einfluss auf die Versorgung
Die Impfstoffversorgung kann in der Regel über mehrere Wochen aufrechterhalten werden, bis die Vorräte ausgeschöpft sind und der Großhandel auch unter Einbeziehung des Parallelimports aus dem europäischen Ausland nicht mehr ausreichend Impfstoff nachliefern kann. Unterschiedliche Vorratshaltung in Apotheken und Impfzentren bedingt natürlich Unterschiede in der regionalen Marktversorgung, die dadurch nur schwer kalkulierbar ist.
Sind die Lieferschwierigkeiten beim Hersteller behoben, folgt in der Regel ein rascher Abverkauf der neuen Ware. Offene Bestellungen müssen bedient und Vorräte aufgefüllt werden. So kann es passieren, dass die nächste Lieferengpassmeldung schon am ersten Tag der neuen Auslieferung erfolgen muss. Ähnlich verhält es sich mit den Produktalternativen, die als gleichwertige Impfstoffe benannt werden.
Durch einen Lieferengpass entsteht ein Mehrbedarf für das Konkurrenzprodukt; daher kann es passieren, dass auch das Alternativprodukt nach einigen Wochen nicht mehr verfügbar ist. Diese Gefahr besteht insbesondere dann, wenn das nicht lieferbare Produkt den größeren Marktanteil hat. Im Rahmen unserer Auswertung entstand in 10 % der Fälle aus Meldungen der Risikoklasse 2 ein Produktlieferengpass der Risikoklasse 3.
Per Definition sollten vom PEI als Alternative benannte Impfstoffe in ihrer Zusammensetzung und der Zulassung vergleichbar sein. Zum einen sollen Impfantigene und Impfstoffart (z. B. Sechsfach-Kombinationsimpfstoff oder Inaktivatimpfstoff) übereinstimmen. Zum Zweiten müssen die Zulassungsbedingungen kongruent sein, das heißt, Verwendungsart, Alters- beziehungsweise Zielgruppe und Impfschema sollten vergleichbar sein. Beispiele sind Hexyon und Infanrix Hexa, Boostrix Polio und Repevax sowie Typherix und Typhim Vi.
Selbstverständlich können als Ersatz Impfstoffe mit mehr Komponenten eingesetzt werden; bei Kombinationsimpfstoffen mit weniger Komponenten ist eine spätere Nachholimpfung für die fehlenden Antigene notwendig. Das kann insofern nachteilig sein, als es nur wenige monovalente Impfstoffe gibt. Dazu zählt auch der Polio-Einzelimpfstoff IPV Merieux, der wiederholt nicht lieferbar war (Grafik: C), obwohl er in Kombination mit Dreifach-Kombinationsimpfstoffen (Diphtherie-Tetanus-azelluläre Pertussis, DTaP) eine sehr gute Alternative zu den häufig fehlenden Vierfach-Kombinationsimpfstoffen (DTaP+Polio) darstellt.
Eine weitere Frage ist, ob die für die gleiche Indikation vorgesehenen Impfstoffe unterschiedlicher Hersteller bezüglich ihrer Zusammensetzung gleich sind. Ein Vergleich der Angaben in den Fachinformationen der DTaP-Impfstoffe zeigt, dass sich die Impfstoffe in der Antigenzusammensetzung und den Adjuvanzien unterscheiden (eTabelle 1). Darüber hinaus gibt es unterschiedliche Möglichkeiten, die enthaltenen Toxinantigene zu inaktivieren. Folglich kann nicht von gleichen Produkten ausgegangen werden, lediglich von gleichen Indikationen und vergleichbaren Zulassungen.
Im Rahmen der Zulassung wird beurteilt, ob ein Impfstoff sicher und wirksam ist. Auf dieser Basis geht man davon aus, dass bei 2 Impfstoffen gegen die gleiche Infektionserkrankung beide Wirksamkeit zeigen. Unterschiede in der Wirksamkeit werden nicht erfasst. Sie können nur aufgezeigt werden, wenn Impfstoffprodukte in großen klinischen Studien verglichen und/oder produktspezifische Wirksamkeiten nach der Zulassung gemeldet und analysiert werden.
Insbesondere dann, wenn eine Impfserie fortgesetzt werden soll, sind medizinische Entscheidungen schwierig, zumal keine wissenschaftlichen Daten zur Kompatibilität unterschiedlicher Impfstoffprodukte vorliegen. Selbstverständlich kann nicht davon ausgegangen werden, dass Impfprotektion gegen das Antigen A aus Impfstoff A mit Impfstoff B erreicht werden kann, wenn Antigen A in Impfstoff B fehlt. Daher präferiert man, die Serie mit Impfstoff A fertigzustellen, riskiert aber durch die Verzögerung der Impfung einen unzureichenden Impfschutz. Stimmen andere Antigene gegen den Krankheitserreger in den Impfstoffen überein, ist das Warten möglicherweise nicht gerechtfertigt (eTabelle 1).
Unterschiede in der Altersindikation ergeben sich durch das Probandenkollektiv, das in die Zulassungsstudien aufgenommen wurde (eTabelle 1). Sie können zu Versorgungsproblemen führen, wenn die verfügbaren Alternativprodukte für eine spezifische Altersgruppe oder Anwendung nicht zugelassen sind. Die Anwendung stellt in diesen Fällen einen Off-Label-Gebrauch dar, was abrechnungstechnische und haftungsrechtliche Konsequenzen hat.
Die Mitarbeiter des PEI bemühen sich aktiv um die Harmonisierung der Zulassungsindikationen und führen wissenschaftliche Untersuchungen durch, die die Vergleichbarkeit von Impfstoffen in unterschiedlichen Alterskohorten prüfen. eTabelle 1 verdeutlicht, dass von den Herstellern beantragte Änderungen in den Zulassungen von einigen DTaP-Impfstoffen in 2016 genehmigt wurden. Dadurch konnten wichtige Lücken in der Impfstoffversorgung geschlossen werden: In 2017 gab es im Vergleich zu 2015 mehr zugelassene Produkte für
1. Nachholimpfungen bei fehlender Grundimmunisierung bei Kindern von 3–5 Jahren und
2. Erstimmunisierung von Jugendlichen/Erwachsenen mit fehlendem oder unbekanntem Impfstatus.
Häufigkeit und Dauer
Die Grafik (C) zeigt, dass DTaP-Auffrischimpfstoffe von den Lieferschwierigkeiten besonders betroffen waren. Dieser Trend setzt sich auch in 2017 fort. Die Lieferengpässe sind auf limitierte Produktionskapazitäten bei der Herstellung von Pertussisantigenen zurückzuführen.
Die daraus entstehenden Lieferschwierigkeiten stellen ein weltweites Problem dar und ziehen Überlegungen zur Flexibilisierung der Impfschemata und Priorisierung von Risikopersonen nach sich, wie ein reduziertes Impfschema für die Grundimmunisierung von Säuglingen mit pertussisantigenhaltigen Kombinationsimpfstoffen (2+1- statt 3+1-Dosen) (2). Auch die STIKO hat in ihren aktuellen Empfehlungen eine Priorisierung nach Risikogruppen vorgenommen (3).
Zu den Produktlieferengpässen über 100 Tage fallen die Säuglingsimpfstoffe Infanrix und Infanrix-Hexa. Hintergrund war ein Produktionsstopp aufgrund einer auffälligen Qualitätskontrolle in einer Herstellungsstätte. Auch andere Impfstoffe, die die dort hergestellte Antigenkomponente enthalten, waren betroffen. Das offenbart ein charakteristisches Problem der Kombinationsimpfstoffe: Verzögerungen in einer Produktionsstätte oder Probleme mit einer Einzelkomponente haben Auswirkungen auf die Produktion eines oder sogar mehrerer Impfstoffe und können damit die weltweite Versorgung gefährden.
Um den Engpass zu überbrücken, konnten zusätzliche Dosen des Konkurrenzprodukts Hexyon auf den deutschen Markt gebracht werden. Durch die Bekanntmachung des Versorgungsmangels mit Sechsfach-Kombinationsimpfstoffen im Bundesanzeiger konnte zusätzliche fremdsprachlich gekennzeichnete Ware importiert und ein Versorgungsmangel abgewendet werden. Die STIKO veröffentlichte auch hier eine Priorisierungsempfehlung (4).
Auch Reisende sind von Lieferengpässen über 100 Tage betroffen: Beispielsweise fehlten Impfstoffe gegen Typhus (Typherix), Typhus und Hepatitis A (Viatim) und Gelbfieber (Stamaril). Obwohl nur Einzelpersonen betroffen sind, kann das Fehlen der Impfstoffe die Reisenden einem nicht unerheblichen Risiko aussetzen; ohne Impfung kann ihnen auch die Einreise in bestimmte Länder verwehrt werden.
Ursachen für Lieferengpässe
Die Gründe für Lieferengpässe sind vielfältig (eTabelle 2). In der Pharmabranche gibt es attraktivere Produkte, die weniger aufwendig in der Herstellung, Qualitätskontrolle und Logistik sind. Die Gewinnmargen sind bei Impfstoffen zudem niedriger, weil sie nur ein- bis viermal im Leben und nicht mehrmals täglich verabreicht werden. Die wenigen Produkte, die zur Verfügung stehen, werden weltweit von wenigen, spezialisierten Herstellern produziert und eingesetzt. Die Globalisierung eröffnet den Herstellern zudem neue, manchmal finanziell attraktivere Absatzmärkte. Der Herstellerkonzern geht daher immer mehr Abgabeverpflichtungen ein.
Die Impfstoffproduktion und die dazugehörigen Qualitätskontrollen erfolgen mehrstufig. Bei einem globalen pharmazeutischen Unternehmen werden Vakzinantigene an unterschiedlichen Standorten gefertigt und geprüft und für die Formulierung und Abfüllung an andere Standorte transportiert. Da biologische Prozesse wie die Impfstoffherstellung schlecht zu standardisieren sind, ist die Überwachung der gleichbleibenden Produktionsbedingungen und die Chargenprüfung durch den Hersteller und die Behörde wichtig. Diese erfolgen parallel, um zeitliche Verzögerungen zu vermeiden. Jedoch können auffällige Chargen nicht für den Markt freigegeben werden; das kann Lieferengpässe zur Folge haben.
Viele Unternehmen streben daher heute an, von der chargenbasierten auf eine kontinuierliche Produktion („continuous manufacturing“) umzustellen. Trotz aller Hürden erhofft man sich dadurch auch in der Impfstoffproduktion, Engpässen entgegenzuwirken (5).
Planung läuft Jahre im Voraus
Impfstoffhersteller kalkulieren den Bedarf anhand der Absatzzahlen und ihnen bekannten Faktoren. Sie fordern verbindliche Aussagen über mittel- bis längerfristig vorhersehbaren Mehrbedarf und gegebenenfalls eine Abnahmegarantie, damit die Produktion entsprechend angepasst werden kann. Die Planung des Bedarfs und der Kapazitäten geschieht bedingt durch den langwierigen Produktionsprozess circa 2–4 Jahre im Voraus und ist daher nicht geeignet, um einen akuten Mehrbedarf zu decken.
Kapazitätssteigerungen sind zudem mit Veränderungen im Herstellungsprozess verbunden. Das können neue Produktionsstätten, Verfahrenstechniken oder einfach nur unterschiedliche Einsatzvolumina sein. Jede Änderung im Herstellungsprozess muss von den zuständigen Behörden genehmigt werden, weil sie die Produktqualität beeinträchtigen könnte. In der Praxis bedeutet das jedoch eine Verzögerung, weil die Behörden vieler unterschiedlicher Staaten jeder Veränderung zustimmen müssen.
Akuter Mehrbedarf entsteht durch geänderte Empfehlungen, Impfkampagnen oder Migrantenströme. In der EU entstand durch die große Zahl an Asylanten in 2015/2016 ein Mehrbedarf an DTaP-Impfstoffen. Solche Ereignisse sind unvorhersehbar und bergen das Risiko, dass es zu Lieferengpässen kommen kann.
Aber auch Änderungen der nationalen Impfempfehlungen können Lieferengpässe nach sich ziehen. Die aktuelle STIKO-Empfehlung für die Impfung von älteren Menschen mit Pneumovax (6) zog einen Lieferengpass nach sich: Am 1. November 2016 fehlte die Einzelpackung des Impfstoffs und am 4. Januar 2017 auch die Zehnerpackung.
Die Auswertung zeigt, dass dies nicht ungewöhnlich ist: Auf einen Lieferengpass der Risikoklasse 1 (eine Verpackungsgröße fehlt) folgte in 55 % der Fälle ein Engpass der Klasse 2 oder 3. Allerdings steht für Pneumovax kein alternativer Impfstoff zur Verfügung. Dementsprechend war die im Februar 2017 erhältliche Ware so schnell verkauft, dass der Lieferengpass nahtlos in den nächsten überging.
In solchen Fällen versucht der Hersteller auch, durch Umverteilung von Ware aus anderen Regionen der EU oder global den entstandenen Bedarf zu decken. Demzufolge ist die genaue Kontrolle von Vertrieb und Warenströmen für den Hersteller das wichtigste Werkzeug, um auf akute Engpässe zu reagieren. Auch deshalb erscheint eine Kollaboration von Herstellern und pharmazeutischem Großhandel zielführend (7).
Produktvielfalt anstreben
Der Versuch einer nationalen Vorratshaltung in anderen Ländern ist daran gescheitert, dass Lagerbedingungen und Logistik nicht eingehalten werden konnten. Darüber hinaus schützt auch ein zentraler Einkauf eines festen Impfstoffkontingents nicht vor Engpässen, die auf Herstellungsprobleme zurückzuführen sind. Vielmehr ermöglicht das deutsche System die Flexibilität, im Falle eines Engpasses auf andere Produkte auszuweichen. Das bedeutet, dass Produktvielfalt anzustreben ist.
Die Ausführungen zeigen, dass Lieferengpässe bei Humanimpfstoffen keine Ausnahme darstellen. Demnach besteht immer wieder die Notwendigkeit, Priorisierungen vorzunehmen. Impfende Ärzte sollten entsprechend geschult werden.
Ein zentraler Aspekt ist auch, dass der Impfstoffbedarf für die pharmazeutischen Unternehmer vorhersehbar sein sollte. Für prospektive Vorhersagen werden neben den Verkaufszahlen auch Abrechnungsdaten der Krankenkassen herangezogen. Es ist demnach wichtig, dass Impfungen vollständig dokumentiert und abgerechnet werden.
Im Alltag ist der Impfstofflieferengpass für Patient und Arzt ein Ärgernis. Häufen sich Verzögerungen oder gar Auslassungen von Impfungen, kann das zu empfindlichen Impflücken führen und den Schutz der Bevölkerung gefährden. Arzt und Patient sind demnach dazu aufgefordert, darauf zu achten, dass die Impfung nachgeholt wird.
Darüber hinaus hilft es, wenn bei der Verschreibung vermehrt auf die Verfügbarkeit des Impfstoffprodukts geachtet wird. Flexibilität bei der Wahl des Impfstoffprodukts ist demnach in Anbetracht der Aufrechterhaltung der Impfraten förderlich, auch wenn selbstverständlich weiterhin die Entscheidung beim behandelnden Arzt liegt.
Aufgrund der fehlenden Evidenz sollten zudem klinische Studien angestoßen werden, die reduzierte oder alternative Impfschemata mit den für die Zulassung eingereichten Standardschemata vergleichen und/oder die Kompatibilität unterschiedlicher Impfstoffe in der begonnenen Impfserie testen. Nur auf Basis dieser Daten können evidenzbasierte Entscheidungen bei Gebrauch alternativer Impfstoffprodukte getroffen werden.
Dr. med. Maria Auxiliadora Miranda-Garcia
Dr. med. Karen Brigitta Götz
Dörte Ruhaltinger
Prof. Dr. rer. nat. Klaus Cichutek
Priv.-Doz. Dr. med. Isabelle Bekeredjian-Ding
Paul-Ehrlich-Institut, Langen
Interessenkonflikt: Autor Cichutek erhielt Autoren-honorare im Rahmen der Publikation „Impfkompendium“ von Spiess et al. Die Autorinnen Miranda-Garcia, Götz, Ruhaltinger und Bekeredjian-Ding erklären, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.
Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1717
oder über QR-Code.
| 1. | Bekeredjian-Ding I: Lieferengpässe bei Impfstoffen – Meldungen, Gründe und Auswirkungen. Bulletin zur Arzneimittelsicherheit 2016; 4: 30–6. |
| 2. | ECDC: Rapid Risk Assessment: Shortage of acellular pertussis-containing vaccines and impact on immunisation programmes in the EU/EEA (first update); 2 February 2016. http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/RRA-shortage-of-aP-containing-vaccines.pdf (last accessed on 5 April 2017). |
| 3. | Robert Koch-Institut: Stellungnahme der Ständigen Impfkommission (STIKO): Handlungsempfehlungen bei Nicht-Verfügbarkeit von TdaP- bzw. IPV-haltigen Impfstoffen. Epidemiologisches Bulletin 2016; 14: 114. |
| 4. | Robert Koch-Institut: Mitteilungen der Ständigen Impfkommission (STIKO): Vorübergehend eingeschränkte Verfügbarkeit von hexavalenten Impfstoffen (DTaP-IPV-Hib-HepB) für die Grundimmunisierung von Säuglingen. Epidemiologisches Bulletin 2016; 26: 225. |
| 5. | Frensing T, Heldt FS, Pflugmacher A, et al.: Continuous influenza virus production in cell culture shows a periodic accumulation of defective interfering particles. PLoS One 2013; 8 (9): e72288 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 6. | Robert Koch-Institut: Mitteilungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert Koch-Institut. Empfehlungen der Ständigen Impfkommission am Robert Koch-Institut – 2016/2017. Epidemiologisches Bulletin 2016; 34: 309. |
| 7. | AESGP, EAHP, EAEPC, EFPIA, EIPG, GIRP, Medicines for Europe, PGEU: Joint Supply Chain Actors Statement on Information and Medicinal Products Shortages. 2017. |
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