ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Infektiologie 1/2017Arzneimitteltherapiesicherheit: Interaktionspotenzial der Azol-Antimykotika

SUPPLEMENT: Perspektiven der Infektiologie

Arzneimitteltherapiesicherheit: Interaktionspotenzial der Azol-Antimykotika

Dtsch Arztebl 2017; 114(17): [22]; DOI: 10.3238/PersInfek.2017.04.28.08

Petri, Holger

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Die Überprüfung der klinischen Relevanz von Wechselwirkungen mithilfe einer Interaktionsdatenbank ist obligat.

Azol-Antimykotika sind Arzneimittel zur innerlichen und äußerlichen Behandlung von Pilzinfektionen wie Fußpilz, Nagelpilz, Candidamykosen, Scheidenpilz, Schuppen, Pityriasis versicolor, Kryptokokkose, Aspergillosen. Bei einer innerlichen Anwendung können selten schwere unerwünschte Wirkungen auftreten. Zudem interagieren sie mit vielen verschiedenen Arzneimitteln.

Das hohe pharmakokinetische Interaktionspotenzial der Azol-Antimykotika Fluconazol, Isavuconazol, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol erfordert bei einer Kombinationstherapie die Anwendung eines Interaktionsprogramms. Das Wissen über den Cytochrom-P450-(CYP-)Isoenzym-abhängigen Metabolismus fördert das Verständnis für mögliche Interaktionen und deren klinische Relevanz. In der Interaktionstabelle (Tabelle 1) wird das Verhalten der Substanzen zu den Cytochrom-P450-Isoenzymen dargestellt.

Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der Azol-Antimykotika
Tabelle 1
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der Azol-Antimykotika

Fluconazol

Fluconazol unterliegt minimalen metabolischen Reaktionen. Über 80 % von oral eingenommenem Fluconazol werden unverändert renal ausgeschieden (1). Als starker CYP2C9- und CYP2C19-Hemmer erfordert es, zahlreiche Wechselwirkungen zu beachten (2, 3). Zu den CYP2C9-Substraten gehören die nichtsteroidalen Antirheumatika Celecoxib, Ibuprofen und Naproxen, die Antidiabetika Glibenclamid und Glimepirid, die Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon und Warfarin sowie Fluvastatin und Phenytoin (4). In der Fachinformation wird eine engmaschige Überwachung der Patienten auf dosisabhängige Nebenwirkungen empfohlen (5).

Unter einer Phenytoin-Therapie ist ein therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) obligat (6). Bei den CYP2C19-Substraten sind unter anderem Interaktionen mit dem Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel und bei den Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) Citalopram/Escitalopram von klinischer Relevanz. Clopidogrel ist ein Prodrug. Fluconazol kann dessen Bioaktivierungsschritt mindern und folglich die Wirksamkeit verringern (7). Das Risiko für eine Serotonin-Intoxikation ist bei Komedikation mit Citalopram erhöht (8).

Die CYP3A4-hemmende Potenz ist, verglichen mit anderen Azol-Antimykotika, geringer (9). Die Anwendung von Fluconazol ist mit CYP3A4-Substraten, die QTc-Zeit-verlängernde Eigenschaften besitzen – wie Amiodaron und Erythromycin –, kontraindiziert (5). Fluconazol hat selbst ein hohes Potenzial, Torsade de pointes zu verursachen (10). Die Kombination mit den beiden SSRI Citalopram und Escitalopram ist schon aus diesem Grund kontraindiziert (11).

Isavuconazol

Isavuconazol ist Substrat von CYP3A4. Ketoconazol erhöht die Exposition von Isavuconazol um 422 %, Lopinavir/Ritonavir um das Doppelte (12, 13). Mit Ausnahme von Ketoconazol dürfen andere starke CYP3A4-Inhibitoren ohne Dosisanpassung mit Isavuconazol kombiniert werden (14). Der starke CYP3A4-Induktor Rifampicin senkt die Plasmaspiegel des Antimykotikums auf ein Zehntel (12). Starke und mittelstarke CYP3A4-Induktoren (Grafik) sind unter Isavuconazol-Therapie kontraindiziert (14). Es sollte beachtet werden, dass selbst nach deren Absetzen die induktiven Effekte noch bis zu 2 Wochen anhalten können (Deinduktionszeit) (15).

Schwache CYP3A4-Induktoren sollten gemieden werden, sofern der potenzielle Nutzen nicht die Risiken überwiegt (14). Isavuconazol ist als mittelstarker CYP3A4-Hemmer einzustufen (14). In einer Phase-I-Studie erhöhte das Azol-Antimykotikum die AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) des oral eingenommen CYP3A4-Modellsubstrats Midazolam um das Doppelte (12).

Itraconazol

Itraconazol wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Es werden sequenziell die 3 Itraconazol-Metabolite Hydroxy-Itraconazol (OH-ITZ), Keto-Itraconazol (keto-ITZ) und N-Desalkyl-Itraconazol (ND-ITZ) gebildet. Diese Metaboliten tragen signifikant zur starken CYP3A4-Hemmung unter Itraconazol-Anwendung in vivo bei (16, 17). Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol mit CYP3A4-Substraten, die die QTc-Zeit verlängern können, ist kon-traindiziert (18). Tabelle 2 enthält eine Auswahl an CYP3A4-Substraten, die zusammen mit potenten CYP3A4-Inhibitoren nicht oder nur mit Vorsicht anwendbar sind. Selbst bei Inhalation von Budesonid wird dessen Abbau durch Itraconazol so stark gehemmt, dass trotz lokaler Anwendung mit systemischen Glucocorticoid-Wirkungen zu rechnen ist (19).

CYP3A4-Substrate (Beispiele)
Tabelle 2
CYP3A4-Substrate (Beispiele)

Die Plasmaspiegel von Itraconazol werden durch CYP3A4-Induktoren erniedrigt. Bei gesunden Probanden sanken die Itraconazol-AUC-Werte unter Phenytoin- und Rifampicin-Therapie um etwa 90 % (20, 21). Somit sollte Itraconazol nicht früher als 2 Wochen nach Absetzen einer Behandlung mit CYP3A4-induzierenden Wirkstoffen angewendet werden. Die gemeinsame Anwendung von Itraconazol mit diesen Wirkstoffen kann zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen von Itraconazol und damit zum Therapieversagen führen (18).

Posaconazol

Posaconazol wird in nur geringem Umfang über CYP-Enzyme metabolisiert. Das Potenzial für CYP-bedingte Veränderungen der Plasmaspiegel ist gering (22). Posaconazol unterliegt primär Phase-II-Reaktionen, wobei der Hauptmetabolit über die Uridin-5’-diphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A4 gebildet wird (23). Die UGT-Induktion durch Efavirenz, Phenytoin und Rifabutin beschleunigt die Clearance von Posaconazol, die zu einer Abnahme der AUC auf die Hälfte führt (2426). Posaconazol ist ein starker Inhibitor von CYP3A4 (27).

Voriconazol

Voriconazol wird primär über das polymorphe Enzym CYP2C19 und nachgeordnet über CYP2C9 und CYP3A4 abgebaut. Personen mit nicht oder eingeschränkt funktionsfähigen CYP2C19-Enzymen („poor“ und „intermediate metabolizer“, PM und IM) haben gegenüber normalen Verstoffwechslern („extensive metabolizer“, EM) 3-fach (PM-Status) bzw. 2-fach (IM-Status) erhöhte AUC-Werte (28, 29). Personen mit gesteigerter Enzymaktivität („ultrarapid metabolizer“, UM) zeigen eine erhöhte Voriconazol-Clearance und es drohen subtherapeutische Wirkstoffspiegel (3032). Der CYP2C19-Genotyp ist auch von Relevanz für potenzielle Interaktionen.

Die Pharmakokinetik des CYP2C19-Modellsubstrats S-Mephenytoin blieb unverändert bei Probanden mit einem PM-Status, die über einen Zeitraum von 14 Tagen den CYP2C19-Induktor Johanniskraut (Grafik) einnahmen (33). Daher gewinnt die Interaktion mit CYP3A4-Modulatoren bei Patienten mit dem PM-Phänotyp an Bedeutung, weil ein größerer Anteil von Voriconazol über diesen Nebenweg abgebaut wird. Beispielsweise sinkt die Clearance durch die CYP3A4-Inhibitoren Erythromycin und Ritonavir bei CYP2C19-„poor-metabolizer“ stärker als bei „extensive metabolizer“ (34, 35).

Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 2C19 und 3A4
Grafik
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 2C19 und 3A4

Die Interaktionstabelle enthält Angaben zur Häufigkeit von CYP2C19-Polymorphismen, auch in Abhängigkeit von der ethnischen Herkunft. Voriconazol ist ein starker CYP3A4-Inhibitor (36).

Alternativen

  • Bei oberflächlichen Mykosen ist Terbinafin eine Alternative. Terbinafin hemmt als CYP2D6-Inhibitor den Metabolismus von CYP2D6-Substraten wie Metoprolol, Fluoxetin, Tamoxifen und anderen (37).
  • Bei systemischen Mykosen kommen Echinocandine infrage, die jedoch für eine orale Einnahme nicht zur Verfügung stehen.

DOI: 10.3238/PersInfek.2017.04.28.08

Holger Petri

Fachapotheker für Arzneimittelinformation und Klinische Pharmazie
Werner Wicker Klinik, Bad Wildungen-Reinhardshausen

Interessenkonflikt: Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1717

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Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 2C19 und 3A4
Grafik
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 2C19 und 3A4
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der Azol-Antimykotika
Tabelle 1
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