ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenInfektiologie 1/2017Hepatitis-C-Virusinfektion: Status der Impfung

Supplement: Perspektiven der Infektiologie

Hepatitis-C-Virusinfektion: Status der Impfung

Dtsch Arztebl 2017; 114(17): [15]; DOI: 10.3238/PersInfek.2017.04.28.05

Böttler, Tobias; Thimme, Robert

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Das Immunsystem ist prinzipiell in der Lage, eine protektive Immunität gegen HCV auszubilden. Erste Impfstoffe befinden sich in der klinischen Testung.

Das Hepatitis-C-Virus (HCV) stellt mit weltweit rund 150 Millionen chronisch infizierten Menschen ein globales Gesundheitsproblem dar. Als Folge einer chronischen HCV-Infektion können sich bei infizierten Personen eine Leberzirrhose sowie ein Leberzellkarzinom entwickeln (1). Für die chronisch infizierten Patienten stehen mittlerweile effektive Therapien zur Verfügung, die innerhalb von 12 Wochen bei > 95 % der Patienten zu einer dauerhaften Virusausheilung führen. Diese sind jedoch sehr teuer und schützen auch nicht vor einer Re-Infektion.

Hinzu kommt, dass viele chronisch infizierte Patienten sich ihrer Infektion nicht bewusst sind, da die Infektion als solche meist asymptomatisch verläuft und es erst durch die Folgen der chronischen Leberschädigung zu Symptomen kommt. Diese Personen kommen somit leichter als Überträger infrage. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, eine prophylaktische HCV-Impfung zu etablieren, um die weltweite Verbreitung des Virus nachhaltig und dauerhaft einzudämmen (2).

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Foto: Kateryna_Kon stock.adobe.com
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Rolle des adaptiven Immunsystems

Alle bisher für andere Pathogene verfügbaren prophylaktischen Impfungen basieren auf der Induktion von pathogenspezifischen Antikörpern, die dann im Falle einer Infektion rasch das eindringende Pathogen neutralisieren können. Dieses Phänomen wird als sterilisierende Immunität bezeichnet, die auf einem guten Gedächtnis des Immunsystems basiert. Die genaue Analyse der HCV-spezifischen zellulären und humoralen Immunantwort liefert unterschiedliche Gründe, warum dieses erfolgreiche Impfmodell bei der HCV-Infektion bislang nicht umgesetzt werden konnte. Nach einer HCV-Infektion sind lediglich circa 30 % der Infizierten in der Lage, das Virus selbstständig zu eliminieren, während sich bei circa 70 % der Infizierten eine chronische Infektion ausbildet.

Die Personen, die eine primäre HCV-Infektion erfolgreich eliminiert haben, können jedoch prinzipiell eine Re-Infektion erleiden, entwickeln also trotz erfolgreich eliminierter Primärinfektion keine sterilisierende Immunität (3). Die Tatsache, dass diese Re-Infektionen dann jedoch kürzer und mit niedrigeren Virustitern verlaufen und zu circa 80 % erneut eliminiert werden, spricht für das Vorhandensein eines immunologischen Gedächtnisses (4). Welche Rolle bei der Elimination von HCV allerdings neutralisierenden Antikörpern zukommt, ist nicht abschließend geklärt. Gegen eine zentrale Rolle bei der spontanen Elimination sprechen die Beobachtungen, dass Personen mit Immundefekten ohne Nachweis von HCV-spezifischen Antikörpern die Infektion erfolgreich eliminieren können und dass ein antikörperbasiertes Produkt bei HCV-infizierten Patienten nach einer Lebertransplantation die Re-Infektion des Transplantates nicht verhindern konnte (5, 6).

Auf der anderen Seite konnte in HCV-Kohorten gezeigt werden, dass Personen, die die Infektion selbstständig eliminieren konnten, frühzeitig nach der Infektion signifikant höhere Titer neutralisierender Antikörper gegen HCV aufwiesen als solche, die eine chronische Infektion entwickelten (7). Zusätzlich gibt es zunehmende Evidenz aus experimentellen Modellen, die Antikörpern eine entscheidende Rolle in der antiviralen Immunität gegen HCV zusprechen (8). Ohne Zweifel ist jedoch die zelluläre, also die T-Zell-vermittelte Immunantwort von zentraler Bedeutung bei der antiviralen Immunität. So konnte in Studien mit Schimpansen gezeigt werden, dass die Präsenz von HCV-spezifischen T-Zellen für die Kontrolle und Elimination der Infektion unabdingbar ist (9, 10).

Bei HCV-infizierten Personen konnte in der akuten Phase, also kurz nach der Infektion, eine starke und multispezifische (gegen unterschiedliche Virus-antigene gerichtete) Immunantwort mit einer spontanen Viruselimination korreliert werden, wohingegen sich bei Personen mit schwacher Immunantwort meist eine chronische Infektion ausbildete (11, 12). Darüber hinaus sind spezialisierte CD4-T-Zellen, sogenannte follikuläre T-Helferzellen, an der Entstehung HCV-spezifischer Antikörper beteiligt (13).

Stand der Impfentwicklung

HCV ist durch eine enorme Diversität gekennzeichnet, selbst innerhalb eines Virusgenotyps. Es gibt 7 Hauptgenotypen mit jeweils einigen Untergruppen. Aufgrund der hohen Replikationsrate und der kurzen Lebensdauer der Viren entstehen laufend Veränderungen im viralen Genom, die eine Veränderung der Aminosäurestruktur der Virusproteine zur Folge haben. Verändert sich das virale Protein nun an einer Position, die dem Immunsystem als antivirale Zielstruktur dient, kann es der Immunantwort entkommen. Somit verschafft sich das Virus einen Selektionsvorteil, vorausgesetzt die Veränderungen im viralen Genom beeinflussen nicht die Funktionalität der viralen Proteine und damit die Replikationskompetenz (14). In dieser Diversität liegt auch die Schwierigkeit bei der Impfstoffentwicklung.

Foto: Kateryna_Kon stock.adobe.com
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Es existieren jedoch vielversprechende Daten aus unterschiedlichen Modellsystemen, die verdeutlichen, dass eine HCV-Impfung prinzipiell möglich ist. Bereits 1994 konnte gezeigt werden, dass ein Impfstoff, basierend auf dem viralen Hüllprotein, zu einer Ausbildung von HCV-spezifischen Antikörpern bei Schimpansen führt. 5 von 7 geimpften Schimpansen konnten so erfolgreich vor einer HCV-Infektion geschützt werden. Die übrigen beiden Tiere bildeten nur geringe Antikörpertiter nach der Impfung aus und entwickelten eine chronische Infektion (15).

Der protektive Effekt von Antikörpern konnte auch in einem humanisierten Mausmodell nachgewiesen werden (8). Erste Impfstoffe befinden sich außerdem schon in der Phase der klinischen Testung. Bei gesunden Kontrollprobanden konnte bereits gezeigt werden, dass ein Impfstoff, basierend auf den viralen Nichtstrukturproteinen, eine starke HCV-spezifische T-Zell-Antwort auslöst (16). Die Wirksamkeit dieser Vakzine wird derzeit durch das National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) bei Drogenabhängigen getestet (https://cli nicaltrials.gov/ct2/show/NCT01436357).

Fazit

  • Die spontane Elimination einer HCV-Infektion durch circa 30 % der infizierten Personen und die dabei entstehende HCV-spezifische Immunantwort zeigen, dass das Immunsystem prinzipiell in der Lage ist, eine protektive Immunität gegen HCV auszubilden.
  • Den HCV-spezifischen CD4- und CD8-T-Zellen kommt hierbei eine zentrale Rolle zu, wenngleich auch neutralisierende Antikörper in der Lage sind, eine Infektion zu verhindern.
  • Diese Beobachtungen dienen als Grundlage für die Entwicklung einer prophylaktischen Impfung, die folglich idealerweise eine nachhaltige CD4- und CD8-T-Zell-Antwort sowie die Ausbildung neutralisierender Antikörper bewirken müsste (Grafik).
Rolle des adaptiven Immunsystems bei der Impfung gegen HCV
Rolle des adaptiven Immunsystems bei der Impfung gegen HCV
Grafik
Rolle des adaptiven Immunsystems bei der Impfung gegen HCV

DOI: 10.3238/PersInfek.2017.04.28.05

Dr. med. Tobias Böttler

Prof. Dr. med. Robert Thimme

Klinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum Freiburg

Interessenkonflikt: Dr. Böttler erhielt Gelder für Forschungsvorhaben
von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG). Prof. Thimme erhielt
Beraterhonorare von den Firmen Gilead und MSD.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1717

1.
Westbrook RH, Dusheiko G: Natural history of hepatitis C. J Hepatol 2014; 61: S58–68 CrossRef MEDLINE
2.
Cox AL: MEDICINE. Global control of hepatitis C virus. Science 2015; 349: 790–1 CrossRef MEDLINE
3.
Farci P, Alter HJ, Govindarajan S, Wong DC, Engle R, Lesniewski RR, Mushahwar IK, et al.: Lack of protective immunity against reinfection with hepatitis C virus. Science 1992; 258: 135–40 CrossRef MEDLINE
4.
Osburn WO, Fisher BE, Dowd KA, Urban G, Liu L, Ray SC, Thomas DL, et al.: Spontaneous control of primary hepatitis C virus infection and immunity against persistent reinfection. Gastroenterology 2010; 138: 315–24 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.
Christie JM, Healey CJ, Watson J, Wong VS, Duddridge M, Snowden N, Rosenberg WM, et al.: Clinical outcome of hypogammaglobulinaemic patients following outbreak of acute hepatitis C: 2 year follow up. Clin Exp Immunol 1997; 110: 4–8 CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.
Davis GL, Nelson DR, Terrault N, Pruett TL, Schiano TD, Fletcher CV, Sapan CV, et al.: A randomized, open-label study to evaluate the safety and pharmacokinetics of human hepatitis C immune globulin (Civacir) in liver transplant recipients. Liver Transpl 2005; 11: 941–9 CrossRef MEDLINE
7.
Pestka JM, Zeisel MB, Blaser E, Schurmann P, Bartosch B, Cosset FL, Patel AH, et al.: Rapid induction of virus-neutralizing antibodies and viral clearance in a single-source outbreak of hepatitis C. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 6025–30 CrossRef MEDLINE PubMed Central
8.
de Jong YP, Dorner M, Mommersteeg MC, Xiao JW, Balazs AB, Robbins JB, Winer BY, et al.: Broadly neutralizing antibodies abrogate established hepatitis C virus infection. Sci Transl Med 2014; 6: 254ra129 CrossRef MEDLINE PubMed Central
9.
Grakoui A, Shoukry NH, Woollard DJ, Han JH, Hanson HL, Ghrayeb J, Murthy KK, et al.: HCV persistence and immune evasion in the absence of memory T cell help. Science 2003; 302: 659–62 CrossRef MEDLINE
10.
Shoukry NH, Grakoui A, Houghton M, Chien DY, Ghrayeb J, Reimann KA, Walker CM: Memory CD8+ T cells are required for protection from persistent hepatitis C virus infection. J Exp Med 2003; 197: 1645–55 CrossRef MEDLINE PubMed Central
11.
Schulze Zur Wiesch J, Ciuffreda D, Lewis-Ximenez L, Kasprowicz V, Nolan BE, Streeck H, Aneja J, et al.: Broadly directed virus-specific CD4+ T cell responses are primed during acute hepatitis C infection, but rapidly disappear from human blood with viral persistence. J Exp Med 2012; 209: 61–75 CrossRef MEDLINE PubMed Central
12.
Thimme R, Oldach D, Chang KM, Steiger C, Ray SC, Chisari FV: Determinants of viral clearance and persistence during acute hepatitis C virus infection. J Exp Med 2001; 194: 1395–406 CrossRef
13.
Raziorrouh B, Sacher K, Tawar RG, Emmerich F, Neumann-Haefelin C, Baumert TF, Thimme R, et al.: Virus-specific CD4+ T cells have functional and phenotypic characteristics of follicular T-helper cells in patients with acute and chronic HCV infections. Gastroenterology 2016; 150: 696–706e693.
14.
Dazert E, Neumann-Haefelin C, Bressanelli S, Fitzmaurice K, Kort J, Timm J, McKiernan S, et al.: Loss of viral fitness and cross-recognition by CD8+ T cells limit HCV escape from a protective HLA-B27-restricted human immune response. J Clin Invest 2009; 119: 376–86 CrossRef
15.
Choo QL, Kuo G, Ralston R, Weiner A, Chien D, Van Nest G, Han J, et al.: Vaccination of chimpanzees against infection by the hepatitis C virus. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 1294–8 CrossRef MEDLINE PubMed Central
16.
Swadling L, Capone S, Antrobus RD, Brown A, Richardson R,
Newell EW, Halliday J, et al.: A human vaccine strategy based on chimpanzee adenoviral and MVA vectors that primes, boosts, and sustains functional HCV-specific T cell memory. Sci Transl Med 2014; 6: 261ra153 CrossRef MEDLINE PubMed Central
Rolle des adaptiven Immunsystems bei der Impfung gegen HCV
Rolle des adaptiven Immunsystems bei der Impfung gegen HCV
Grafik
Rolle des adaptiven Immunsystems bei der Impfung gegen HCV
1.Westbrook RH, Dusheiko G: Natural history of hepatitis C. J Hepatol 2014; 61: S58–68 CrossRef MEDLINE
2.Cox AL: MEDICINE. Global control of hepatitis C virus. Science 2015; 349: 790–1 CrossRef MEDLINE
3.Farci P, Alter HJ, Govindarajan S, Wong DC, Engle R, Lesniewski RR, Mushahwar IK, et al.: Lack of protective immunity against reinfection with hepatitis C virus. Science 1992; 258: 135–40 CrossRef MEDLINE
4.Osburn WO, Fisher BE, Dowd KA, Urban G, Liu L, Ray SC, Thomas DL, et al.: Spontaneous control of primary hepatitis C virus infection and immunity against persistent reinfection. Gastroenterology 2010; 138: 315–24 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.Christie JM, Healey CJ, Watson J, Wong VS, Duddridge M, Snowden N, Rosenberg WM, et al.: Clinical outcome of hypogammaglobulinaemic patients following outbreak of acute hepatitis C: 2 year follow up. Clin Exp Immunol 1997; 110: 4–8 CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.Davis GL, Nelson DR, Terrault N, Pruett TL, Schiano TD, Fletcher CV, Sapan CV, et al.: A randomized, open-label study to evaluate the safety and pharmacokinetics of human hepatitis C immune globulin (Civacir) in liver transplant recipients. Liver Transpl 2005; 11: 941–9 CrossRef MEDLINE
7.Pestka JM, Zeisel MB, Blaser E, Schurmann P, Bartosch B, Cosset FL, Patel AH, et al.: Rapid induction of virus-neutralizing antibodies and viral clearance in a single-source outbreak of hepatitis C. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 6025–30 CrossRef MEDLINE PubMed Central
8.de Jong YP, Dorner M, Mommersteeg MC, Xiao JW, Balazs AB, Robbins JB, Winer BY, et al.: Broadly neutralizing antibodies abrogate established hepatitis C virus infection. Sci Transl Med 2014; 6: 254ra129 CrossRef MEDLINE PubMed Central
9.Grakoui A, Shoukry NH, Woollard DJ, Han JH, Hanson HL, Ghrayeb J, Murthy KK, et al.: HCV persistence and immune evasion in the absence of memory T cell help. Science 2003; 302: 659–62 CrossRef MEDLINE
10.Shoukry NH, Grakoui A, Houghton M, Chien DY, Ghrayeb J, Reimann KA, Walker CM: Memory CD8+ T cells are required for protection from persistent hepatitis C virus infection. J Exp Med 2003; 197: 1645–55 CrossRef MEDLINE PubMed Central
11.Schulze Zur Wiesch J, Ciuffreda D, Lewis-Ximenez L, Kasprowicz V, Nolan BE, Streeck H, Aneja J, et al.: Broadly directed virus-specific CD4+ T cell responses are primed during acute hepatitis C infection, but rapidly disappear from human blood with viral persistence. J Exp Med 2012; 209: 61–75 CrossRef MEDLINE PubMed Central
12.Thimme R, Oldach D, Chang KM, Steiger C, Ray SC, Chisari FV: Determinants of viral clearance and persistence during acute hepatitis C virus infection. J Exp Med 2001; 194: 1395–406 CrossRef
13.Raziorrouh B, Sacher K, Tawar RG, Emmerich F, Neumann-Haefelin C, Baumert TF, Thimme R, et al.: Virus-specific CD4+ T cells have functional and phenotypic characteristics of follicular T-helper cells in patients with acute and chronic HCV infections. Gastroenterology 2016; 150: 696–706e693.
14.Dazert E, Neumann-Haefelin C, Bressanelli S, Fitzmaurice K, Kort J, Timm J, McKiernan S, et al.: Loss of viral fitness and cross-recognition by CD8+ T cells limit HCV escape from a protective HLA-B27-restricted human immune response. J Clin Invest 2009; 119: 376–86 CrossRef
15.Choo QL, Kuo G, Ralston R, Weiner A, Chien D, Van Nest G, Han J, et al.: Vaccination of chimpanzees against infection by the hepatitis C virus. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 1294–8 CrossRef MEDLINE PubMed Central
16.Swadling L, Capone S, Antrobus RD, Brown A, Richardson R,
Newell EW, Halliday J, et al.: A human vaccine strategy based on chimpanzee adenoviral and MVA vectors that primes, boosts, and sustains functional HCV-specific T cell memory. Sci Transl Med 2014; 6: 261ra153 CrossRef MEDLINE PubMed Central

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