ArchivDeutsches Ärzteblatt19/2017Urogenitale Infektionen als Risiko für männliche Infertilität

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Urogenitale Infektionen als Risiko für männliche Infertilität

Urogenital infection as a risk factor for male infertility

Dtsch Arztebl Int 2017; 114(19): 339-46; DOI: 10.3238/arztebl.2017.0339

Schuppe, Hans-Christian; Pilatz, Adrian; Hossain, Hamid; Diemer, Thorsten; Wagenlehner, Florian; Weidner, Wolfgang

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Hintergrund: Bei männlichen Fertilitätsstörungen werden Infektionen des Genitaltraktes mit einer Prävalenz von 6–10 % zu den häufigsten Ursachen gerechnet. Die Mehrzahl der betroffenen Patienten ist asymptomatisch. Die Diagnostik stützt sich primär auf Laboranalysen. Bedingt durch uneinheitliche diagnostische Kriterien gibt es kontroverse Diskussionen zu den Auswirkungen von Infektionen/Entzündungen im Genitaltrakt. Das Risiko irreversibler Fertilitätsstörungen darf nicht unterschätzt werden.

Methode: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche in PubMed unter Bezug auf nationale und internationale Leitlinien sowie systematische Übersichtsarbeiten.

Ergebnisse: Wesentliche Ursache von Entzündungsreaktionen im männlichen Genitaltrakt sind aszendierende sexuell übertragbare Infektionen (STI) oder Uropathogene. Der Einfluss der chronischen Prostatitis auf Ejakulatvariablen ist begrenzt. Nach akuter Epididymitis kommt es in circa 10 % der Fälle zu einer persistierenden Azoospermie und in 30 % zu einer Oligozoospermie. Neben Obstruktionen der Samenwege sind auch entzündliche Spermatogeneseschäden möglich. Differenzialdiagnostisch werden hier Hodenvolumina, Hormon- sowie Ejakulatparameter erhoben. Zur Infertilität nach infektiös bedingter, primärer Orchitis fehlen epidemiologische Daten, in circa 25 % der wegen Infertilität entnommenen Hodenbiopsien finden sich jedoch fokale Entzündungsreaktionen. Verschiedene Studien sprechen für einen negativen Einfluss von Leukozyten/Entzündungsmediatoren auf Spermienparameter, der Stellenwert einer Bakteriospermie ist hingegen unklar.

Schlussfolgerung: Bei Verdacht auf infektiös-entzündlich bedingte Erkrankungen im männlichen Genitaltrakt ist ein systematisches diagnostisch-therapeutisches Vorgehen zu empfehlen. Bei obstruktiver Azoospermie ist die ätiologische Abklärung sowie Lokalisation der Obstruktion entscheidend für die Planung einer operativen Therapie. Die Aufklärung zugrunde liegender Pathomechanismen sowie die Entwicklung geeigneter Biomarker könnten neue konservative Therapiestrategien ermöglichen.

Weltweit sind etwa 15 % der Paare im reproduktionsfähigen Alter von Infertilität betroffen, wobei erhebliche regionale Unterschiede bestehen (1, 2). In mindestens der Hälfte der Fälle finden sich Fertilitätsstörungen auf Seiten des Mannes, zu deren häufigsten Ursachen mit einer Prävalenz von 6–10 % Infektionen und hieraus resultierende Entzündungen des Genitaltraktes gerechnet werden (35). Ätiopathogenetisch spielen aszendierende Infektionen mit sexuell übertragbaren Erregern wie Chlamydia (C.) trachomatis oder typischen Uropathogenen wie Escherichia (E.) coli eine zentrale Rolle, daneben ist eine hämatogene Ausbreitung systemischer, insbesondere viraler Infektionen zu berücksichtigen (57). Nosologisch sind Urethritis, Prostatitis/Prostatovesikulitis, Epididymitis/Epididymo-Orchitis und Orchitis zu unterscheiden. Mit Blick auf die Einwirkung von Erregern oder Erregerbestandteilen sowie Entzündungszellen und ihren Mediatoren muss insbesondere in Hoden und Nebenhoden mit irreversiblen Schäden gerechnet werden (Tabelle 1) (79).

Organabhängige Exposition von Keimzellen bzw. Spermien gegenüber Erregern oder Erregerbestandteilen sowie an Entzündungsprozessen beteiligten Zellen und ihren Mediatoren
Organabhängige Exposition von Keimzellen bzw. Spermien gegenüber Erregern oder Erregerbestandteilen sowie an Entzündungsprozessen beteiligten Zellen und ihren Mediatoren
Tabelle 1
Organabhängige Exposition von Keimzellen bzw. Spermien gegenüber Erregern oder Erregerbestandteilen sowie an Entzündungsprozessen beteiligten Zellen und ihren Mediatoren

Die mit akuten Infektionen einhergehenden Krankheitsbilder lassen sich eindeutig diagnostizieren, entsprechende Empfehlungen zur Therapie und zum Umgang mit Komplikationen sind etabliert (e1, e2). Die Mehrzahl der Patienten mit Fertilitätsstörungen und Hinweisen auf Infektionen/Entzündungen des Urogenitaltraktes ist jedoch asymptomatisch, was eine hohe Rate chronischer Verläufe nahelegt (7, 8). Hier stützt sich die Diagnostik hauptsächlich auf den Erregernachweis, erhöhte Leukozytenzahlen und/oder Entzündungsmediatoren in Ejakulat, Prostatasekret und Urinproben. Eine kompartimentspezifische Differenzialdiagnostik ist schwierig, weshalb pathologische Befunde gemäß Welt­gesund­heits­organi­sation (WHO) zumeist unter der Bezeichnung „Samenwegsinfektion“ („male accessory gland infection“, MAGI) zusammengefasst werden (eTabelle) (10). Kritisch ist hierbei die fehlende Unterscheidung zwischen „Infektion“ und „Entzündung“, da auch primär nichterregerbedingte Entzündungsreaktionen vorkommen (Kasten) (11). Ebenso bleiben asymptomatische testikuläre Entzündungsreaktionen in den WHO-Kriterien unberücksichtigt (7). Dementsprechend kontrovers werden mögliche Auswirkungen urogenitaler Infektionen auf die männliche Fertilität und ihre Therapie diskutiert (5). Vor diesem Hintergrund erscheint es praxisrelevant, den aktuellen Kenntnisstand zusammenzufassen und Empfehlungen zum diagnostisch therapeutischen Vorgehen zu formulieren.

Pathogenese männlicher Fertilitätsstörungen infolge urogenitaler Infektionen
Pathogenese männlicher Fertilitätsstörungen infolge urogenitaler Infektionen
Kasten
Pathogenese männlicher Fertilitätsstörungen infolge urogenitaler Infektionen
WHO-Kriterien zur Diagnose einer „male accessory gland infection“ (MAGI) (modifiziert nach [10])
WHO-Kriterien zur Diagnose einer „male accessory gland infection“ (MAGI) (modifiziert nach [10])
eTabelle
WHO-Kriterien zur Diagnose einer „male accessory gland infection“ (MAGI) (modifiziert nach [10])

Methode

Die Übersicht basiert auf einer selektiven Literaturrecherche in PubMed mit den Suchbegriffen: „male infertility“, „bacteriospermia“, „leukocytospermia“, „urogenital infection“, „male accessory gland infection + MAGI“, „inflammation“, „chronic urethritis“, „chronic prostatitis + CP/CPPS“, „epdidymitis, orchitis“. Darüber hinaus wurden aktuelle Leitlinien einbezogen.

Krankheitsbilder

Chronische Prostatitis

Circa 10 % aller Männer leiden an Symptomen eines Prostatitissyndroms wie Beckenschmerz und irritativen Miktionsbeschwerden (12). Unter diesen Patienten beträgt die Häufigkeit einer chronisch bakteriellen Prostatitis allerdings lediglich 5–10 %. Nach der Klassifikation des National Institute of Health (NIH) ist die chronisch bakterielle Prostatitis (Kategorie II) vom entzündlichen (Kategorie IIIA) oder nichtentzündlichen Beckenschmerzsyndrom (Kategorie IIIB) zu unterscheiden (e3).

Definitionsgemäß finden sich bei der chronisch bakteriellen Prostatitis in der 2-Gläser-Probe mindestens 10-fach höhere Keimzahlen im Urin nach Prostatamassage als im Anfangsurin, in 50 % der Fälle findet man auch eine signifikante Keimzahl des gleichen Erregers im Ejakulat (Bakteriospermie) (Grafik 1) (12). Neben dem Erregerspektrum komplizierter Harnwegsinfektionen können auch atypische und Erreger sexuell übertragbarer Infektionen (STI, „sexually transmitted infections“) eine Rolle spielen (6, e4, e5). Darüber hinaus gehen Erkrankungen der NIH-Kategorien II und IIIA mit erhöhten Leukozytenzahlen in Prostatasekret beziehungsweise Urin nach Prostatamassage und Ejakulat einher (Grafik 1) (12). Als Entzündungsmarker wurde insbesondere Interleukin 8 (IL-8) herausgestellt, der diagnostische Stellenwert der klassischen biochemischen Ejakulatparameter ist dagegen gering (e6, e7) (Tabelle 2).

Fraktionierte Gewinnung und Untersuchung urogenitaler Sekrete: Kombination der „2-Gläser-Probe“ mit einer nachfolgenden Ejakulatanalyse (modifiziert nach [e8])
Fraktionierte Gewinnung und Untersuchung urogenitaler Sekrete: Kombination der „2-Gläser-Probe“ mit einer nachfolgenden Ejakulatanalyse (modifiziert nach [e8])
Grafik 1
Fraktionierte Gewinnung und Untersuchung urogenitaler Sekrete: Kombination der „2-Gläser-Probe“ mit einer nachfolgenden Ejakulatanalyse (modifiziert nach [e8])
Ejakulatveränderungen bei chronisch entzündlichen Prozessen im männlichen Genitaltrakt
Ejakulatveränderungen bei chronisch entzündlichen Prozessen im männlichen Genitaltrakt
Tabelle 2
Ejakulatveränderungen bei chronisch entzündlichen Prozessen im männlichen Genitaltrakt

Angesichts der Prävalenz der Erkrankung auch bei jüngeren Männern stellt sich die Frage nach dem möglichen Einfluss einer chronischen Prostatitis auf die Fertilität. Ergebnisse bisheriger Studien sind kontrovers. Kürzlich publizierte Metaanalysen legen einen negativen Einfluss auf die Spermienmotilität und -morphologie nahe (13, e8e10) (Tabelle 2). Die Aussagekraft eines Basisspermiogramms ist jedoch limitiert, wie Veränderungen der Spermienfunktion und epigenetischer Marker bei Patienten mit chronischer Prostatitis verdeutlichen (14, e11).

Epididymitis, Epididymo-Orchitis und Orchitis

Die jährliche Inzidenz der akuten Epididymitis beträgt circa 400/100 000 Männer (15). Die Leitsymptome Schmerz und Schwellung des Nebenhodens manifestieren sich zumeist unilateral. Bei bis zu 60 % der Patienten liegt eine Hodenbeteiligung vor, sodass viele Autoren primär von einer Epididymo-Orchitis sprechen (7). Ätiologisch ist die Aszension bakterieller Erreger von der Urethra in den Nebenhoden von zentraler Bedeutung. Am häufigsten sind typische Uropathogene wie E. coli oder STI-Erreger nachzuweisen (16).

Ein Zusammenhang zwischen Epididymitis/Epididymo-Orchitis infolge einer durch STI-Erreger ausgelösten Urethritis und einer gestörten Fertilität ist ätiopathogenetisch plausibel (e12, e13). Die in der akuten Erkrankungsphase beobachtete Abnahme der Spermienkonzentration im Ejakulat ist meist im Verlauf von 3–6 Monaten reversibel, in einer gepoolten Analyse wiesen jedoch circa 10 % der Patienten eine persistierende Azoospermie und weitere 30 % eine Oligozoospermie auf (13). Proteomanalysen legen nahe, dass trotz erregergerechter antimikrobieller Therapie zusätzlich zur Reduktion der Spermienkonzentration qualitative Veränderungen der Spermien auftreten (e14). Auch Virulenzfaktoren der Erreger wie zum Beispiel Hämolysine können den Krankheitsverlauf beeinflussen (e15).

Wenngleich epidemiologische Daten zur Chronifizierung der Epididymo-Orchitis fehlen, gilt die Hodenatrophie mit dauerhaftem Verlust der Spermatogenese als gefürchtete Komplikation (7, e16). Eine aktuelle Sonographiestudie mit 80 Patienten mit unilateraler Epididymitis/Epididymo-Orchitis konnte allerdings zeigen, dass sich das Hodenvolumen verglichen mit der gesunden Gegenseite nach initialer Zunahme wieder normalisiert, ohne in eine Hodenatrophie zu münden (17). Diese Daten sprechen dafür, dass Obstruktionen der Samenwege als Ursache persistierender Einschränkungen der Ejakulatqualität eine wichtige Rolle spielen.

Primäre Hodenentzündungen werden zumeist infolge einer hämatogenen Ausbreitung systemischer, viraler Infektionen (zum Beispiel Mumps) beobachtet, chronisch granulomatöse Orchitiden können im Rahmen einer Tuberkulose, lepromatösen Lepra, Syphilis oder Brucellose auftreten (7, 18). Epidemiologische Daten zur Häufigkeit einer Azoospermie beziehungsweise Infertilität nach infektiös bedingter Orchitis fehlen weitgehend. Eine mongolische Studie belegt das erhöhte Risiko für Einschränkungen der Ejakulatqualität nach Mumps-Orchitis beziehungsweise Orchitiden anderer Genese (Odds Ratios [OR]: 3,4 beziehungsweise 2,3) (19).

Bemerkenswerterweise finden sich bei circa 25 % der Männer, die sich wegen Infertilität einer Hodenbiopsie unterziehen, asymptomatische testikuläre Entzündungsreaktionen. Die meist fokalen, lymphozytären Infiltrate korrelieren mit dem Schädigungsgrad der Spermatogenese und klinisch endokrinologischen Parametern der Hodenfunktion (7). Anamnestisch geben allerdings nur circa 2 % dieser Patienten eine frühere (Epididymo-)Orchitis an.

Infektiös-entzündlich bedingte Obstruktionen der Samenwege

Die Verlaufsbeobachtungen nach akuter Epididymitis weisen auf das Risiko einer infektiös-entzündlich bedingten Azoospermie hin (13). Verglichen mit Obstruktionen des Ductus epididymidis oder Ductus deferens sind Verschlüsse der Ductus ejaculatorii selten (20, e17). Bei einer Gesamtprävalenz der Azoospermie in andrologischen Sprechstunden von 5–15 % liegt in circa 40 % der Fälle eine sogenannte obstruktive Azoospermie vor, der Anteil infektiös-entzündlich bedingter Verschlüsse hieran reicht in Studien von 18–47 % (21, e18, e19).

Die Differenzialdiagnose der obstruktiven Azoospermie stützt sich neben normalen Hodenvolumina sowie FSH-Spiegeln (FSH, follikelstimulierendes Hormon) im Serum als Ausdruck einer erhaltenen Spermatogenese auf Volumen, pH-Wert und biochemische Parameter des Ejakulats (Tabelle 1) (22, e1). Die Abgrenzung infektiös-entzündlich erworbener von kongenitalen Formen der obstruktiven Azoospermie sowie die Lokalisation des Verschlusses sind entscheidend, um gegebenenfalls operative Therapieoptionen wie die Vasoepididymostomie nutzen zu können (20, e18, e20).

Asymptomatische Patienten mit Kinderwunsch

Die Prävalenzangaben von Infektionen und Entzündungen des Genitaltraktes als Ursache männlicher Sub- beziehungsweise Infertilität beziehen sich zumeist auf eine „male accessory gland infection“ (MAGI) gemäß der WHO-Klassifikation (eTabelle) (10). Aufgrund fehlender nichtinvasiver diagnostischer Marker bleiben asymptomatische testikuläre Entzündungsreaktionen unberücksichtigt (7). Während aus andrologischen Sprechstunden in Deutschland Häufigkeiten von circa 9 % berichtet werden (4, 5), kann der Anteil in Ländern ohne ausreichende medizinische Versorgung über 30 % betragen (23). Diese regionalen Unterschiede legen einen direkten Zusammenhang zwischen dem Vorkommen von STI und sekundärer Infertilität nahe (2, e21).

Eine Bakteriospermie spiegelt aufgrund der Kontamination von Ejakulatproben mit urethralen Kommensalen nicht unbedingt eine Genitalinfektion wider (6, 24). Zur Differenzierung einer „signifikanten“ Bakteriospermie wurde für uropathogene Bakterien ein Grenzwert von ³ 103 koloniebildenden Einheiten/mL vorgeschlagen (5, e22). In einer kanadischen Studie mit fast 5 000 subfertilen Männern fand sich allerdings nur bei gleichzeitig erhöhten Leukozytenzahlen im Ejakulat ein Zusammenhang zwischen einer bei 15 % der Untersuchten festgestellten Bakteriospermie und Spermiogrammvariablen (25). Trotz einer hohen Prävalenz positiver Befunde bei der Polymerasekettenreaktion (PCR) für C. trachomatis und Mycoplasma spp. sind die Studienergebnisse in Bezug auf einen Zusammenhang mit der Ejakulatqualität widersprüchlich, jedoch wurden signifikante Effekte auf Spermienfunktion und -qualität gezeigt (26, e23e26). Der Einfluss humaner Papillomviren, für die eine Prävalenz von 10–36 % im Ejakulat berichtet wurde (27), lässt sich noch nicht abschließend bewerten. Trichomonas-vaginalis-Infektionen kommt nach heutigem Kenntnisstand keine Bedeutung bei Fertilitätsstörungen des Mannes zu (5).

Die pathologische Relevanz einer Leukozytospermie, das heißt der von der WHO vorgeschlagene Grenzwert für Peroxidase-positive Zellen im Ejakulat von 106/mL, wird kontrovers diskutiert (9, 22, e27, e28). Bei subfertilen Männern wurde jedoch ein negativer Zusammenhang zwischen Leukozytenzahl und Spermienkonzentration, -motilität sowie -morphologie gezeigt (e27, e29, e30). Eine negative Assoziation fand sich auch zwischen der Anzahl neutrophiler Granulozyten im Ausstrichpräparat und Variablen des Basisspermiogramms sowie der Spermien-DNA-Integrität (25). Die Vorhersagekraft einer Leukozytospermie in Bezug auf den Nachweis relevanter Bakterien oder Viren ist dagegen gering (25, 28).

Infektionen beziehungsweise Entzündungen des männlichen Genitaltrakts können neben Einschränkungen der Spermienmotilität auch Störungen weiterer, essenzieller Spermienfunktionen nach sich ziehen (Tabelle 2) (14, e31). Bereits unterhalb des WHO-Grenzwertes von 106 Leukozyten/mL ist eine oxidative Schädigung der Spermien einschließlich DNA-Fragmentierung durch erhöhte Spiegel reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) im Ejakulat möglich (e32, e33). Eine Assoziation besteht auch zwischen Granulozytenelastase beziehungsweise Zytokinen im Ejakulat und DNA-Fragmentierung der Spermien (e34). Als Quelle proinflammatorischer Zytokine spielen Makrophagen eine vorherrschende Rolle (29, 30, e35, e36).

Für die sogenannte immunologisch bedingte Infertilität, den Nachweis spermienimmobilisierender beziehungsweise -agglutinierender Autoantikörper im Ejakulat, wird eine Prävalenz von 4–6 % angegeben (4, e37, e38). Während nach einer Vasektomie über 50 % der Betroffenen Spermienautoantikörper aufweisen, gilt die Induktion infolge von Infektionen/Entzündungen im Genitaltrakt nicht als gesichert (31, 32). Eine Kreuzreaktivität erregerspezifischer Antikörper mit Spermienantigenen als Ursache einer Assoziation zwischen Helicobacter-pylori-Infektionen und männlicher Infertilität wird diskutiert (e39).

Diagnostik urogenitaler Infektionen und Entzündungen

Klinische Diagnostik

Neben fertilitätsrelevanten Aspekten gilt anamnestisch die besondere Aufmerksamkeit Vorerkrankungen wie STI sowie anderen urogenitalen und systemischen Infektionen. Zur Erfassung von Sexualfunktionsstörungen und prostatitisassoziierten Symptomen existieren validierte Fragebögen (e1, e40).

Die klinische Untersuchung der Genitalorgane sollte grundsätzlich durch eine Sonographie des Skrotalinhalts ergänzt werden (33). Mittels farbkodierter Duplexsonographie lassen sich Vaskularisation und Perfusion der Organe darstellen (17). Die transrektale Sonographie ist bei Verdacht auf eine abszedierende Prostatitis unerlässlich, die Relevanz der häufig anzutreffenden Prostatakalzifikationen dagegen fraglich (e8).

Bei akuten urogenitalen Infektionen/Entzündungen sind Blutbild sowie die CRP- und Serum-PSA-Bestimmung (als Hinweis auf eine Begleitprostatitis) hilfreich (CRP, C-reaktives Protein; PSA, prostataspezifisches Antigen). Zur Beurteilung der endokrinen Hodenfunktion sollte ein Hormonstatus erhoben werden (basal: follikelstimulierendes Hormon [FSH], luteinisierendes Hormon [LH], Gesamttestosteron; erweitert: Estradiol, sexualhormonbindendes Globulin [SHBG], Inhibin B).

Fraktionierte Gewinnung und Untersuchung urogenitaler Sekrete

In Kombination mit Ejakulatuntersuchungen wurde zur Lokalisation von Entzündungen/Infektionen im männlichen Genitaltrakt, insbesondere zur Diagnostik der Prostatitis, die sogenannte 4-Gläser-Probe etabliert (12). Hierbei erfolgen vergleichende, quantifizierende Untersuchungen von Urinportionen vor und nach Prostatamassage sowie Prostataexprimat. Als vereinfachte Vorgehensweise hat sich eine 2-Gläser-Probe bewährt (Grafik 1) (12).

Untersuchung des Ejakulats

Die Untersuchung des Ejakulats nach WHO-Empfehlungen (22) ist ein zentraler Bestandteil der Diagnostik von Infektionen und Entzündungsprozessen im männlichen Genitaltrakt. Für die Beurteilung der Fertilität stellen Spermienkonzentration/-gesamtzahl, -motilität und -morphologie allerdings lediglich Surrogatparameter dar. Auch im Hinblick auf pathologische Veränderungen infolge von Infektionen/Entzündungen sind sie nicht spezifisch. Ejakulatvolumen, pH-Wert und biochemische Parameter spiegeln die sekretorische Funktion der akzessorischen Drüsen wider (Tabelle 1). Spermienagglutinationen können ein Hinweis auf membrangebundene Autoantikörper sein (IgG, IgA; Nachweis mittels „mixed antiglobulin reaction“-Test) (22).

Die Quantifizierung von Leukozyten als Entzündungsmarker im Ejakulat stützt sich auf den Nachweis Peroxidase-positiver Granulozyten (5, 22). Darüber hinausgehende Analysen werden von der WHO derzeit noch als fakultativ/experimentell eingestuft. Im Vergleich zur Peroxidase-Methode weist die immunzytochemische Detektion beziehungsweise Flowzytometrie von Leukozyten eine deutlich höhere Sensitivität auf und ermöglicht die Differenzierung von Leukozyten-Subpopulationen im Ejakulat (22, 29). Als weitere Entzündungsindikatoren dienen Granulozyten-Elastase und proinflammatorische Zytokine (8, e8, e34, e41).

Mikrobiologische Untersuchungen

Bei Verdacht auf urogenitale Infektionen werden Urinproben und Sekrete beziehungsweise Abstriche mikrobiologisch untersucht (Grafik 1). Allerdings können urogenitale Proben durch die physiologische Flora der Urethra verunreinigt werden, zum Beispiel durch S. epidermidis und vergrünende Streptokokken (Viridans-Gruppe). Diese Bakterien sind in der Regel als apathogen einzustufen. Bei gesunden Männern sind nur etwa 10 % der urogenitalen Proben keimfrei (5, 24). Dagegen können fakultativ pathogene Bakterien wie Enterobakterien (zum Beispiel E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp.), Enterokokken, Ureaplasmen, Mycoplasmen und Staphylococcus (S.) saprophyticus sowie obligat pathogene Bakterien wie Neisseria (N.) gonorrhoeae und C. trachomatis eine Infektion auslösen (6).

Gemäß mikrobiologisch infektiologischen Qualitätsstandards (MiQ) muss daher bei der Untersuchung urogenitaler Proben zur Bewertung der ätiologischen Relevanz sowohl der Keim als auch die Keimzahl bestimmt werden (e42). Ebenfalls entscheidend sind die sachgemäße Probenabnahme, -transport und -verarbeitung innerhalb von 2–4 Stunden nach Gewinnung (e43). Zu den präanalytischen Fehlern zählt die fehlende Reinigung der Harnröhrenöffnung und ihrer Umgebung; eine mikrobiologische Untersuchung des Ejakulats ist nur nach vorheriger Miktion sinnvoll (22, e42).

Zwecks Erregernachweis in urogenitalen Sekreten ist eine Kombination aus Kultur und Nukleinsäure-Amplifikationstechniken (NAT) vorteilhaft (3436). Mittels kultureller Verfahren werden schnell wachsende Bakterien nachgewiesen (e42), mittels kulturunabhängiger NAT schwer kultivierbare und sehr empfindliche Bakterien (zum Beispiel STI-PCR) (e44). Bei negativer Kultur und negativer STI-PCR kann zusätzlich eine universelle Bakterien-PCR eingesetzt werden, die als Zielsequenz das in allen Bakterien hochkonservierte 16S rDNA-Gen benutzt. Die hochsensitive universelle Bakterien-PCR mit nachfolgender Sequenzierung erkennt 99 % der humanpathogenen Bakterien (16, 36, e45). Hierdurch können Bakterien nachgewiesen werden, die kulturellen Methoden oder STI-PCR entgehen.

Therapieoptionen

Therapieziele sind die Reduktion beziehungsweise Eradikation pathogener Bakterien im Ejakulat beziehungsweise Prostatasekret, die Normalisierung von Entzündungsparametern sowie eine Verbesserung eingeschränkter Spermienparameter. Die antibiotische Behandlung asymptomatischer, bezüglich ihrer Akuität nicht sicher zuzuordnender Genitaltraktinfektionen bei unerfülltem Kinderwunsch erfolgt nach den primär für akute beziehungsweise symptomatische Krankheitsbilder formulierten Empfehlungen (16, e1, e2) (Grafik 2). Bei Nachweis von STI ist eine leitliniengerechte antimikrobielle Therapie unter Einbeziehung der Partnerin obligat (37, 38, e46). Bei Uropathogenen richtet sich die Therapie nach Keimzahlen und Resistenzbestimmung; liegt keine chronisch bakterielle Prostatitis oder symptomatische Epididymitis vor, sollte der mikrobiologische Befund zunächst in einer Verlaufsuntersuchung bestätigt werden. Bei Notwendigkeit einer ad-hoc-Therapie symptomatischer Patienten gelten Fluorchinolone mit Aktivität gegen C. trachomatis aufgrund ihrer guten lokalen Gewebepenetration als Mittel der Wahl (e2, 12, 16).

Algorithmus zum Management urogenitaler Infektionen/Entzündungen bei Männern mit Fertilitätsstörungen
Algorithmus zum Management urogenitaler Infektionen/Entzündungen bei Männern mit Fertilitätsstörungen
Grafik 2
Algorithmus zum Management urogenitaler Infektionen/Entzündungen bei Männern mit Fertilitätsstörungen

Am Beispiel der Epididymitis/Epididymo-Orchitis wird deutlich, dass die Entwicklung einer persistierenden Sub- oder Infertilität trotz Erreger-eradizierender antibiotischer Akuttherapie nicht vorhersagbar ist (13, 16, e47). Ebenso bewirkt eine antibiotische Behandlung bei MAGI nicht notwendigerweise eine verbesserte Konzeptionsrate (e48, e49). Obwohl negative Effekte von Antibiotika, wie zum Beispiel Sulfonamiden oder Tetrazyklinen, auf die Spermatogenese beziehungsweise Spermienfunktion beschrieben wurden, sind irreversible Therapiefolgen hier äußerst unwahrscheinlich (e50). Vielmehr ist von einer Induktion zellulärer und humoraler Immunantworten im Genitaltrakt auszugehen (Kasten) (39). Trotz der diagnostischen Unzulänglichkeiten kommt somit bei Entzündungszeichen im Ejakulat (ohne Erreger beziehungsweise nach antibiotischer Therapie) die Gabe nichtsteroidaler Antiphlogistika in Betracht, für die in einigen offenen Studien eine Verbesserung der Ejakulatqualität unter Rückgang der Leukozytenzahlen gezeigt wurde (e51, e52) (Grafik 2). Ähnliche Ergebnisse finden sich für Mastzellblocker (e53, e54). Schwache Evidenz besteht für die therapeutische Wirksamkeit adjuvanter Medikationen wie Antioxidanzien (e55). Bei Nachweis von Spermien-Autoantikörpern wird heute der assistierten Reproduktion anstelle einer Immunsuppression mit Glukokortikosteroiden der Vorzug gegeben (e8, e56).

(Re-)fertilisierende Eingriffe betreffen Verschlüsse am Nebenhoden und im Verlauf des Ductus deferens (mikrochirurgische Vasoepididymo- beziehungsweise Vasovasostomie) sowie die zentralen Areale der Prostata (transurethrale Resektion des Ductus ejaculatorius) (20). Bei nichtobstruktiver Azoospermie infolge einer Epididymo-Orchitis beziehungsweise Orchitis verbleibt lediglich die Möglichkeit einer multilokulären Hodenbiopsie zur testikulären Spermienextraktion (20, 40).

Resümee

Erregergerechte antibiotische Therapien führen nicht immer zur Restitution von Spermienparametern beziehungsweise Fertilität. Neue diagnostische Verfahren (zum Beispiel Transkriptom- und Proteomanalysen) eröffnen die Möglichkeit, Entzündungsreaktionen infolge persistierender Infektionen von postinfektiösen, primär nichtinfektiösen sowie autoimmunologischen Prozessen zu differenzieren, gegebenenfalls auch kompartimentspezifische Marker zu identifizieren. Diese Verfahren sowie die Erforschung der zugrunde liegenden Pathomechanismen bilden die Grundlage für die Etablierung neuer Therapiestrategien.

Förderung
Die Autoren wurden als Mitglieder des Schwerpunkts „Männliche Infertilität bei Infektion und Entzündung (MIBIE)“ der Landesoffensive zur Entwicklung wissenschaftlich-ökonomischer Exzellenz (LOEWE) durch das Land Hessen gefördert.

Interessenkonflikt

Prof. Schuppe erhielt Vortragshonorare von den Firmen Merck-Serono und Ferring.

PD Dr. Diemer unterhält Aktien der Firma Lilly Deutschland GmbH. Er erhielt Honorare für Beratertätigkeit von den Firmen AMS, Jenapharm, Bayer Vital, Cheplapharm und Pfizer.

Prof. Wagenlehner wurde honoriert für Beratertätigkeit und erhielt Studienunterstützung (Drittmittel) von den Firmen Achaogen, Astellas, AstraZeneca, Bionorica, Calixa Pharmaceuticals, Cerexa Pharmaceuticals, Cubist Pharmaceuticals, LEO, MSD, Pfizer, Rempex Pharmaceuticals, Rosen Pharma, Shionogi und Vifor Pharma.

Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 13. 7. 2015, revidierte Fassung angenommen: 13. 3. 2017

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Hans-Christian Schuppe
Sektion Konservative Andrologie
Klinik und Poliklinik für Urologie, Kinderurologie und Andrologie
Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH – Standort Gießen
Gaffkystraße 14, 35392 Gießen
Hans-Christian. Schuppe@derma.med.uni-giessen.de

Zitierweise
Schuppe HC, Pilatz A, Hossain H, Diemer T, Wagenlehner F, Weidner W: Urogenital infection as a risk factor for male infertility. Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 339–46. DOI: 10.3238/arztebl.2017.0339

The English version of this article is available online:
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Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
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eTabelle:
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Institut für Medizinische Mikrobiologie, Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH – Standort Gießen, Justus-Liebig-Universität Gießen: Dr. med. Hossain
Fraktionierte Gewinnung und Untersuchung urogenitaler Sekrete: Kombination der „2-Gläser-Probe“ mit einer nachfolgenden Ejakulatanalyse (modifiziert nach [e8])
Fraktionierte Gewinnung und Untersuchung urogenitaler Sekrete: Kombination der „2-Gläser-Probe“ mit einer nachfolgenden Ejakulatanalyse (modifiziert nach [e8])
Grafik 1
Fraktionierte Gewinnung und Untersuchung urogenitaler Sekrete: Kombination der „2-Gläser-Probe“ mit einer nachfolgenden Ejakulatanalyse (modifiziert nach [e8])
Algorithmus zum Management urogenitaler Infektionen/Entzündungen bei Männern mit Fertilitätsstörungen
Algorithmus zum Management urogenitaler Infektionen/Entzündungen bei Männern mit Fertilitätsstörungen
Grafik 2
Algorithmus zum Management urogenitaler Infektionen/Entzündungen bei Männern mit Fertilitätsstörungen
Pathogenese männlicher Fertilitätsstörungen infolge urogenitaler Infektionen
Pathogenese männlicher Fertilitätsstörungen infolge urogenitaler Infektionen
Kasten
Pathogenese männlicher Fertilitätsstörungen infolge urogenitaler Infektionen
Organabhängige Exposition von Keimzellen bzw. Spermien gegenüber Erregern oder Erregerbestandteilen sowie an Entzündungsprozessen beteiligten Zellen und ihren Mediatoren
Organabhängige Exposition von Keimzellen bzw. Spermien gegenüber Erregern oder Erregerbestandteilen sowie an Entzündungsprozessen beteiligten Zellen und ihren Mediatoren
Tabelle 1
Organabhängige Exposition von Keimzellen bzw. Spermien gegenüber Erregern oder Erregerbestandteilen sowie an Entzündungsprozessen beteiligten Zellen und ihren Mediatoren
Ejakulatveränderungen bei chronisch entzündlichen Prozessen im männlichen Genitaltrakt
Ejakulatveränderungen bei chronisch entzündlichen Prozessen im männlichen Genitaltrakt
Tabelle 2
Ejakulatveränderungen bei chronisch entzündlichen Prozessen im männlichen Genitaltrakt
WHO-Kriterien zur Diagnose einer „male accessory gland infection“ (MAGI) (modifiziert nach [10])
WHO-Kriterien zur Diagnose einer „male accessory gland infection“ (MAGI) (modifiziert nach [10])
eTabelle
WHO-Kriterien zur Diagnose einer „male accessory gland infection“ (MAGI) (modifiziert nach [10])
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