Diabetes und Herz: Kardiovaskuläres Risiko trotz Symptomfreiheit

Das Herz des Diabetikers ist durch einen frühen Energie-Mismatch charakterisiert. Das komplexe Geschehen induziert Schädigungen auf mehreren Ebenen. Die rechtzeitige Diagnostik ist für die Patienten entscheidend.

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Diabetes mellitus (DM) gilt unverändert als Treiber von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, der die Prognose und Lebenszeit bestimmt. Plaque, Blut und Myokard sind besonders vulnerabel. Der kardiale Metabolismus ist verändert. Das macht das diabetische Herz anfällig für Probleme. Neben koronarer Herzkrankheit (KHK) sind Herzinsuffizienz („heart failure“, HF) und plötzlicher Herztod („sudden cardiac death“, SCD) prognostisch bedeutsam. Letztgenannte liefern möglicherweise Erklärungen, warum die Mortalität bei Diabetikern nach Myokardinfarkt hoch ist.

Hohe Ereignisrate

Etwa drei Viertel der Patienten mit DM sterben an einer Gefäßkomplikation, wobei der Myokardinfarkt für 50 % der Todesfälle verantwortlich ist (1). Dabei sind Frauen deutlich häufiger vom Infarkt betroffen als Männer. Sie haben eine schlechtere Prognose, wenn ergänzend Diabetes diagnostiziert wird (2, 3).

Das Infarktrisiko bei DM Typ 2 ist vergleichbar mit dem nach einem erfolgten Ereignis ohne DM. Die Wahrscheinlichkeit für ein Re-Ereignis ist etwa doppelt so hoch wie bei Stoffwechselgesunden (4, 1). Trotz Korrektur der Risikofaktoren Übergewicht, Rauchen, Dyslipoproteinämie und Hypertonie ist die Prognose bei Patienten mit DM ungünstig.

Die kardiale autonome Neuropathie („cardiac autonomic neuropathy“, CAN) lässt Erstereignisse häufig symptomfrei erscheinen. Dadurch fehlen typische Angina-pectoris-Symptome, mit denen sich der Infarkt ankündigt. Äquivalent bei Patienten mit DM ist häufig die plötzliche Dyspnoe. Das Krankheitsbild bei herzkranken Diabetikern ist komplex:

• endotheliale Dysfunktion,
• Mikro- und Makroangiopathie,
• Insulinresistenz,
• linksventrikuläre Hypertrophie,
• Myokardfibrose,
• beschleunigte Koronarsklerose,
• elektrophysiologische Funktionsstörungen,
• Kalziumüberladung,
• Aktivierung von Renin-Angiotensin-System und Sympathikus sowie
• eingeschränkte Adaption der Energiebereitstellung.

Das diabetische Herz ist durch einen frühen Energie-Mismatch charakterisiert, das heißt durch ein Missverhältnis von Energiebedarf und -angebot. Die Gefäßereignisse laufen fulminanter ab. Grundsätzlich raten Leitlinien bei der Diagnose DM (5, 6) zur kardiologischen Basisdiagnostik mit:

• Ruhe- und Belastungs-EKG,
• Echokardiografie und
• 24-Stunden-EKG.

Erst im Anschluss sollte über das weitere nichtinvasive oder invasive Vorgehen entschieden werden.

Kardiale autonome Neuropathie

Die kardiale autonome Neuropathie beginnt meist, bevor Diabetes diagnostiziert ist. Deshalb sollte das Screening bei DM Typ 2 zum Diagnosezeitpunkt erfolgen, bei DM Typ 1 fünf Jahre nach Manifestation der Stoffwechselerkrankung. Frühe Anzeichen sind die Verringerung der Herzfrequenzvariabilität („heart rate variability“, HRV) sowie eine in Ruhe erhöhte Herzfrequenz. Die CAN korreliert mit einer verminderten oder fehlenden Durchblutung eines Herzmuskelbezirks (stille Ischämie bei Neuropathie), sie ist assoziiert mit:

• diastolischer Herzfunktionsstörung,
• verlängertem QT-Intervall,
• Blutdruck „non-dipping“ und
• linksventrikulärer Hypertrophie.

Klinische Symptome sind Tachykardie, Belastungsintoleranz und orthostatische Hypotonie.

HRV und gestörte autonome Kontrolle des kardiovaskulären Systems können am besten durch Reflexteste (HRV bei tiefen Atemzügen und Valsalva; orthostatischer Test, RR-Abfall durch Valsalva) dokumentiert werden.

Insgesamt sollten alle Risikofaktoren gut eingestellt und das Vorliegen einer KHK angemessen, gegebenenfalls nichtinvasiv abgeklärt werden.

Substanzen, die zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, sind zu vermeiden. Trizyklische Antidepressiva, Diuretika, Alpha-Rezeptoren-Blocker können hypotensive Krisen provozieren. Ihr Einsatz ist engmaschig zu überprüfen. Pathophysiologisch helfen Alpha-Liponsäure und Vitamin E die Herzfrequenzvariabilität zu verbessern.

Zur Modulation werden ACE-Inhibitoren, Angiotensin-Rezeptor-Blocker und Beta-Rezeptoren-Blocker (kardioselektiv, bei erhöhter Herzfrequenz) eingesetzt; neuerdings auch Ivabradin, wenn gleichzeitig eine Herzinsuffizienz vorliegt.

Nach Ischämieanzeichen fahnden

Noch unterschätzt wird der plötzliche Herztod bei Diabetes. Im 4-Jahres-Follow-up der Auswertung von MRFAT und ISAR-Risk (7) konnte eine 3-fach höhere Mortalität durch Herztod bei DM gezeigt werden. Insbesondere bei reduzierter EF im linken Ventrikel (LVEF ≤ 35 %) war das Risiko hoch. Die CHARM-Studie (8) bestätigte Diabetikern neben erhöhter Gesamtmortalität eine höhere Inzidenz des plötzlichen Herztods bei erhaltener und eingeschränkter LVEF.

Zu den Mechanismen, die beteiligt sind, gehören die CAN, gestörte Repolarisation (QT-Zeit-Verlängerung) und Sympathikusaktivierung durch Hypoglykämien, was zusätzlich eine elektrische Instabilität begründet. Nach Anzeichen der Ischämie sollte aktiv gefahndet werden.

ST-Strecken- und T-Wellen-Veränderungen und Q-Zacken können Hinweise für einen stummen Infarkt sein. Langzeit-EKG, Echokardiografie und Ergometrie ergänzen die Diagnostik. Mit Langzeit-EKG können Herzfrequenz und HRV zur Abklärung der kardialen autonomen Neuropathie bestimmt werden.

Ungünstige Prognose bei Herzinsuffizienz

Besonders ungünstig ist die Prognose bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz. Von ihr sind vermutlich mehr Patienten mit DM Typ 2 betroffen als mit 40 % bisher angenommen.

In PARADIGM-HF (9) wurde bei fast drei Viertel der Patienten im NYHA-Stadium III und IV eine gestörte Glukoseregulation (35 % bekannter DM, 13 % neuer DM, 25 % Vorstufe zu DM) mit schlechter Überlebensrate nachgewiesen. Trotz normaler Koronarperfusion war die Sterblichkeit bei DM höher als ohne die metabolische Erkrankung.

Der Zusammenhang von Herzinsuffizienz und Diabetes lässt sich durch die metabolische Gesamtstörung mit Hyperglykämie und Insulinresistenz, die veränderte myokardiale Binnenstruktur mit Verlust von Flexibilität bei der Energiegewinnung im Herzen erklären.

Je weniger Glukose verstoffwechselt wird, umso höher ist die Inzidenz für Herzinsuffizienz. Je höher das HbA_1c, desto schlechter ist die klinische Prognose. Bei bis zur Hälfte der Patienten mit Zeichen einer Herzinsuffizienz zeigt sich eine diastolische Dysfunktion. Sie kann auch in 75 % der asymptomatischen Fälle nachgewiesen werden. Dabei sind Patienten mit DM Typ 2 häufiger betroffen als Patienten mit DM Typ 1.

Hypertrophie der Myozyten und interstitielle Fibrosierung gehen mit reduzierter Mikrozirkulation einher. Dies führt zu Compliance-Verlust und Einbußen in der systolischen Funktion.

Eine diastolische Dysfunktion mit erhaltener linksventrikulärer Auswurfleistung („heart failure with preserved ejection fraction“, HFPEF) ist meist noch klinisch unauffällig. Sie geht der systolischen Herzinsuffizienz („heart failure with reduced ejection fraction“, HFREF) oft voraus. Dabei handelt es sich am ehesten um eine Störung der Herzbeweglichkeit mit der Folge von gestörter Relaxation und suboptimaler linksventrikulärer Füllung (10).

Solche frühen Stadien können über echokardiografischen Gewebe-Doppler nachgewiesen werden. Dies ermöglicht eine rechtzeitige Diagnostik, die durch Bestimmung von „brain natriuretic peptide“ (BNP) und „N terminal pro BNP“ (NT-proBNP) sowie invasiver Hämodynamik-Messung ergänzt werden kann. Bei Diabetes gelten, obwohl nicht direkt untersucht, ähnliche Prinzipien der HF-Behandlung wie bei Menschen ohne das Stoffwechselproblem.

Therapeutischer Nutzen

Die Wahl der Antidiabetika sollte gut überlegt sein:

• Glitazone sind kontraindiziert.
• Metformin muss im Fall einer kardialen Dekompensation abgesetzt werden.
• Sulfonylharnstoffe und Mischinsuline schneiden schlechter als DPP4-(Dipeptidylpeptidase-4-) und SGLT2-(Sodium-dependent-glucose-cotransporter-2-)Inhibitoren ab.
• Bei endogener Insulinverfügbarkeit sollte resistenzvermindernd behandelt werden.

Der Nutzen von Empagliflozin in Bezug auf kardiovaskulären Tod, nichttödlichen Myokardinfarkt und nichttödlichen Schlaganfall wurde erstmals in EMPA-REG OUTCOME (11) bestätigt. Auch Hospitalisierung und Tod wegen HF konnten durch den SGLT2-Hemmer (AddOn-Therapie) reduziert werden. Vermutlich mildern diuretische Effekte der Substanz die Folgen der Herzinsuffizienz ab.

In LEADER (12) verbesserte sich mit dem GLP1- (Glucagon-like-peptide-1-)Rezeptor Liraglutid das kardiovaskuläre Outcome.

Aktuell werfen die CVD-Real-Ergebnisse (13) die Diskussion auf, ob bei SGLT2-Hemmern von Substanzklasseneffekten gesprochen werden kann.

Die rechtzeitige Diagnose und Therapie sind entscheidend, sie bestimmen Prognose und Krankheitsverlauf. Bei kardialer autonomer Neuropathie führt der verminderte Anstieg der Herzfrequenz dazu, dass Kriterien in Belastungstests nicht immer erreicht werden. Bei symptomatischen Diabetikern mit stabiler Angina pectoris kann die invasive Koronarangiografie eher direkt erfolgen.

Nach einem Gefäßereignis sollten Patienten mit DM aggressiver als Stoffwechselgesunde antithrombotisch versorgt werden. ADP-(Adenosindiphosphat-)Rezeptorantagonisten, direkte Thrombin-Inhibitoren und Faktor-Xa-Hemmer sind im Allgemeinen wirkstärker und mit geringerem Risiko für Blutungen verbunden (14–16). Der präventive Einsatz von Acetylsalicylsäure wird erst ab einer kalkulierten jährlichen Ereignisrate von 1–2 % empfohlen.

In jedem Fall müssen die Therapieziele bei herzkranken Diabetikern individuell abgestimmt werden. Auch Hypoglykämien sollten vermieden werden. Eine zu straffe Senkung des HbA_1c-Wertes wirkt sich besonders bei älteren, multimorbiden Patienten ungünstig aus. ▄

DOI: 10.3238/PersDia.2017.05.19.01

Prof. Dr. med. Diethelm Tschöpe^1,2

Dr. med. Young Hee Lee-Barkey¹

Katrin Hertrampf^1,2

¹ Herz- und Diabeteszentrum NRW,
Universitätsklinik Ruhr-Universität Bochum, Bad Oeynhausen

² Stiftung „Der herzkranke Diabetiker“ (DHD)
in der Deutschen Diabetes-Stiftung

Interessenkonflikt: Prof. Tschöpe erhielt Beraterhonorare von Amgen, Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Lilly, Novo und Servier sowie Vortragshonorare, Kongressgebühren und Reisekosten von Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Lilly, MSD, Novo, Sanofi, Servier. Als Honorarverantwortlicher erhielt er Gelder für klinische Studien von Astra Zeneca, Bayer, Lilly, Novo und Sanofi. Dr. Lee-Barkey erhielt Vortragshonorare von Astra Zeneca, BMS, Boehringer Ingelheim, Lilly, MSD und Sanofi sowie Kongressgebühren von Boehringer Ingelheim und Lilly. Autorin Hertrampf erklärt, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2017

Diabetes macht Herzgefässe instabil

Eine Diabeteserkrankung erhöht das Herzinfarktrisiko deutlich. Einen der Gründe dafür hat jetzt ein Team der Technischen Universität München (TUM) identifiziert: Bei Diabetes lösen sich kleine Blutgefäße um das Herz auf. Dadurch wird das gesamte Myokard in Mitleidenschaft gezogen. Für ihre Arbeit verglichen die Wissenschaftler Koronargefäße von Transplantationspatienten mit und ohne Diabetes. Das Ergebnis: Bei den Proben von Diabetikern war die Anzahl der kleinen Gefäße um das Herz deutlich verringert. Im Labor konnte das Team zeigen, dass bei hohem Blutzuckerspiegel die Perizyten abgebaut werden. „Diese Zellen bilden normalerweise eine Schicht, die kleine Blutgefäße umgibt“, erläutert Dr. Rabea Hinkel.

„Wir gehen davon aus, dass diese Schicht die Gefäße stabilisiert. Wenn sie angegriffen ist, wird das gesamte Gefäß instabil und löst sich schließlich auf.“ Untersuchungen am transgenen Tiermodell bestätigten diese Annahme.

Der Auflösungsprozess ist jedoch nicht unumkehrbar, wie eine Gentherapie-Studie belegt. Dadurch wurden die Kardiozyten angeregt, verstärkt Thymosin Beta 4 zu bilden. Dieses Protein sorgt unter anderem dafür, dass mehr Perizyten gebildet werden. Auf diese Weise gelang
es dem Team der TU München, stabile und funktionstüchtige Gefäße wachsen zu lassen. Bis solch eine Therapie für Menschen anwendbar ist, wird allerdings noch einige Zeit vergehen. Allerdings verdeutlichen die Erkenntnisse, wie wichtig es ist, Diabetes früh zu erkennen.

Hinkel R, Hoewe A, Renner S, et al.: Diabetes Mellitus-Induced Microvascular Destabilization in the Myocardium. J Am Coll Cardiol 2017; 69: 2. doi: 10.1016/j.jacc.2016.10.058.

Literatur

1. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M: Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: 229–34

2. Gitt AK: Hohe Prävalenz des unbekannten Diabetes bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt in Deutschland – Ergebnisse des SWEETHEART-Registers. Diabetes, Stoffwechsel und Herz 2004; 19: 383.

3. Doerr R, Hoffmann U, Otter W, et al.: Oral glucose tolerance test and HbA(1)c for diagnosis of diabetes in patients undergoing coronary angiography: [corrected] the Silent Diabetes Study. Diabetologia 2011; 54: 2923–30

4. Tschoepe D, Towae F, Papp A, Deeg E, Senges J, Zeymer U, et al.: High 3-year-mortality rates in females with newly diagnosed diabetes after acute STEMI and NSTEMI: results of the SWEETHEART registry. Diabetologia 2012; 55: 30–31.

5. Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF): Nationale VersorgungsLeitlinie Chronische KHK – Langfassung. Version 1. 2016. http://www.khk.versorgungsleitlinien.de (last accessed on 27 April 2017).

6. Rydén L, Grant PJ, Anker SD, et al.: ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with EASD: The Task Force on diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2013; 34 (39): 3035–87

7. Junttila MJ, Barthel M, Myerburg RJ, et al.: Sudden cardiac death after myocardial infarction in patients with typ 2 diabetes. Heart Rhythm 2010; 7: 1396–403

8. Cubbon RM, Wheatcroft SB, Grant PJ, et al.; Evaluation of Methods and Management of Acute Coronary Events Investigators: Temporal trends in mortality of patients with diabetes mellitus suffering acute myocardial infarction: a comparison of over 3000 patients between 1995 and 2003. Eur Heart J 2007; 28: 540–5

9. Kristensen SL, Preiss D, Jhund PS, et al.; PARADIGM-HF Investigators and Committees: Risk related to pre-diabetes mellitus and diabetes mellitus in heart failure with reduced ejection fraction: insights from prospective comparison of ARNI with ACEI to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure trial. Circ Heart Fail 2016; 9 (1). pii: e002560

10. Halle M, Gitt AK, Hanefeld M, Kellerer M, Marx N, Meier JJ, Schumm-Draeger PM, Bramlage P, Tschöpe D: Diabetes und Herzinsuffizienz: eine praxisorientierte, kritische Bestandsaufnahme. Dtsch Med Wochenschr 2012; 137: 437–41

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