MEDIZINREPORT

TRUST-Studie: Differenzierte Betrachtung führt zu anderer Interpretation

Dtsch Arztebl 2017; 114(21): A-1052 / B-874 / C-856

Scherbaum, Werner; Führer, Dagmar

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Die Studienergebnisse sind nach Ansicht der Autoren nicht geeignet, die geltenden Diagnostik- und Therapieempfehlungen der Hypothyreose zu ändern. Sie sehen darin vielmehr eine Bestätigung der bekannten Schilddrüsenhormon-Homöostase.

TSH-Erhöhungen oberhalb des jeweiligen Laborreferenzbereichs sind im Alltag sehr häufig und werden oft automatisch mit einer Schilddrüsenfunktionsstörung im Sinne einer subklinischen/latenten Hypothyreose gleichgesetzt. Daraus entsteht dann die Frage, ob eine Levothyroxinsubstitution angezeigt ist. Besonders relevant ist diese Frage bei älteren Menschen, da die TSH-Konzentration physiologischerweise mit höherem Lebensalter ansteigt und dies bei der Interpretation der Laborwerte berücksichtigt werden muss. Zudem ist der Übergang von biochemisch definierter subklinischer in manifeste Hypothyreose im klinischen Bild variabel, zumal die Symptomatik auch noch durch Komorbiditäten beeinflusst werden kann.

Umso mehr bedarf es also der Studien, welche gezielt den Einfluss des Lebensalters auf den Behandlungsbenefit einer Schilddrüsenhormonsubstitution untersuchen. Mit dieser Intention wurde von der EU die groß angelegte Studie (TRUST) finanziert. Hierbei sollte placebokontrolliert der Nutzen einer Levothyroxin-Substitution in Bezug auf klinische Ereignisse, die für die Patienten relevant sind, beurteilt werden. Eingeschlossen wurden initial 3 000 Erwachsene mit erhöhten TSH-Werten im Alter von ≥ 65 Jahren, die 5 Jahre lang beobachtet wurden.

Am 3. April wurden die Ergebnisse im New England Journal of Medicine (2017 DOI: 10.1056/ NEJMoa1603825) publiziert. Die Studie zeigte, dass die TSH-Werte unter der Levothyroxin-Therapie abfallen. Das Befinden der Patienten änderte sich hingegen nicht. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass ältere Menschen von einer Behandlung einer subklinischen Hypothyreose nicht profitieren und forderten – wie im Deutschen Ärzteblatt referiert (1) – neue Empfehlungen. Eine differenzierte Analyse der Studie führt jedoch zu einer anderen Interpretation:

Eine wichtige Botschaft der placebokontrollierten, randomisierten multizentrischen Studie von Stott und Kollegen für die Praxis ist zunächst der Ausgangsbefund, dass es nämlich bei gering erhöhten TSH-Werten und ohne Antikörper gegen die Thyreoperoxidase (TPO) eine hohe Rate an spontanen Normalisierungen gibt: In der TRUST-Studie hatten etwa 60 % der 2 647 Personen, die initial biochemisch als latent hypothyreot definiert waren, bei der Wiederholungsuntersuchung zu einem späteren Zeitpunkt normale Schilddrüsenwerte (2).

Spontane Normalisierung

Es wurde auch bisher schon allgemein empfohlen, bei gering erhöhten TSH-Werten zunächst die Werte nochmals zu kontrollieren, um die Diagnose einer subklinischen/latenten Hypothyreose zu sichern (3). Diese Empfehlung basiert auf einer Reihe von früheren Studien, die zeigen, dass sich insbesondere leicht erhöhte TSH-Werte häufig spontan normalisieren. In einer Untersuchung von über 65-Jährigen in den USA waren zum Beispiel bei Probanden mit einem anfänglichen TSH-Wert von 4,5–6,9 mIU/l bei der Nachfolgeuntersuchung nach 2 Jahren 46 % und bei einem anfänglichen TSH-Wert zwischen 7,0 und 9,9 mIU/l 10 % spontan normalisiert (4).

In einer anderen Untersuchung von über 55-jährigen Männern und Frauen mit einem anfänglichen TSH-Wert zwischen 5,0 und 9,9 mIU/l und normalem fT4 lag die Spontanremission nach 72 Monaten bei 52 %. Bei einem zusätzlichen Vorliegen von TPO-Antikörpern lag die Remissionsrate nur bei 15 % (5, 6).

Schilddrüsenantikörper

Die potenziellen Risiken und Vorteile einer Behandlung der subklinischen Hypothyreose sind in einem kürzlich publizierten Review zusammengestellt worden (7). Die latente Hypothyreose ist insbesondere beim Vorhandensein von Schilddrüsenantikörpern, höherem Lebensalter und Frauen ein Risikofaktor für die Entwicklung einer manifesten Hypothyreose (8, 9).

Dieses Risiko beträgt nach den Daten des Whickham-Surveys über einen Zeitraum von 20 Jahren zum Beispiel bei einer 50-jährigen Frau mit einem TSH von 6 mIU/l 57 % und bei einem TSH von 9 mIU/l 71 % im Vergleich zu nur 4 % bei Frauen mit einem normalen TSH-Wert (8). Bei 80 % der Menschen mit der Labordiagnose der latenten/subklinischen Hypothyreose liegt der TSH-Wert unter 10 mIU/l (10).

Die Evidenzlage für andere Vorteile der Behandlung einer subklinischen Hypothyreose im höheren Lebensalter war bisher denkbar schlecht und daran ändert sich durch die TRUST-Studie wenig.

Die Probanden der TRUST-Studie waren im Mittel 74,4 Jahre alt, 54 % waren Frauen. Wichtig ist aber zu wissen, dass der mittlere TSH-Wert der Probanden zu Beginn lediglich bei 6,40 ± 2,01 mIU/l lag. Gleichzeitig ist seit Langem bekannt und in großen epidemiologischen Kohorten (NHANES, TEARS, Busselton Health Study unter anderem) gezeigt, dass die TSH-Konzentrationen mit dem Lebensalter ansteigen, sodass die in der TRUST-Studie als „erhöht“ klassifizierten TSH-Werte bei einem Teil der Probanden eher das Lebensalter als einen pathologischen Laborwert abbilden dürften. Schilddrüsenautoantikörper wurden in der Kohorte nicht untersucht.

Primäre Outcome-Parameter waren eine Verbesserung der speziellen Lebensqualität und eines Müdigkeits-Scores innerhalb von 12 Monaten. Für Aussagen zu weiteren klinisch relevanten Outcome-Parametern wie kardiovaskulären Ereignissen und Mortalität war die Kohortengröße (737 Patienten mit Levothyroxin versus Placebo) zu klein. Von speziellem Interesse war auch die Inzidenz unerwünschter Ereignisse wie Neuauftreten eines Vorhofflimmerns, Herzinsuffizienz, Fraktur und Neuauftreten einer Osteoporose als Folgen einer unbeabsichtigten Übertherapie mit Levothyroxin, welche vor wenigen Jahren in einer großen britischen Erhebung ein Thema waren (11).

Alter beeinflusst TSH-Wert

Die Thyroxin-Gruppe wurde im Mittel mit 50 mcg L-Thyroxin behandelt. Nach 12 Monaten lag der mittlere TSH-Wert in der Placebo-Gruppe bei 5,48 +/+ 2,48 mIU/l und in der Verum-Gruppe bei 3,63 ± 2,11 mIU/l (p < 0,001). Das ist zwar ein statistisch signifikanter Unterschied, der aber numerisch sehr klein ist. Zwischen den beiden Gruppen zeigte sich kein Unterschied in den primären und sekundären Endpunkten und auch den Nebenwirkungen. Die Autoren folgern, dass eine Behandlung mit L-Thyroxin bei latenter Hypothyreose beim älteren Menschen keine Vorteile bietet.

Unter Berücksichtigung des Alterseinflusses auf die TSH-Konzentrationen war dies auch nicht zu erwarten. Stott und Kollegen weisen in der Diskussion ihrer Arbeit darauf hin, dass dies möglicherweise bei Menschen mit einem TSH-Wert > 10 mIU/l der Fall sein könnte, und dass die Power der Studie (Fallzahl, Laufzeit, Eventzahl und so weiter) nicht ausreichte, um kardiovaskuläre Effekte zu belegen oder auszuschließen. Immerhin gibt es gute epidemiologische Daten, die auf einen Zusammenhang zwischen einer subklinischen Hypothyreose und einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und kardiovaskuläre Mortalität hinweisen, insbesondere bei TSH-Werten ≥ 10 mIU/L (12).

Substitution empfohlen

Dies wird auch in den bereits 2013 publizierten Leitlinien der European Thyroid Association (ETA) so formuliert, die weiterhin Gültigkeit besitzen und durch die TRUST-Studie sogar noch bestätigt werden (3): Obwohl es dazu keine kontrollierten Interventionsstudien gibt, wird bei einem TSH-Wert ≥ 10 mIU/l trotz „normalem“ fT4 eine Substitution mit Schilddrüsenhormon empfohlen, wenn Symptome oder ein vaskuläres Risiko vorliegen. Bei TSH-Werten ≥ 10 mIU/l ist eine Remission seltener und das Risiko für eine Progression in eine manifeste Hypothyreose steigt an (5).

Wenn bei Patienten mit erhöhtem TSH-Wert < 10 mU/l zusätzlich Symptome vorliegen, die auf eine Hypothyreose hinweisen, so kann eine Substitution mit Schilddrüsenhormonen in Erwägung gezogen werden, vor allem wenn die Ursache der TSH-Erhöhung geklärt ist.

Damit konkordant sind im Übrigen auch die Empfehlungen der American Thyroid Association (ATA) aus 2014 (13), welche sogar bei älteren Patienten (> 70 Jahre) unter Levothyroxin-Substitution eine Einstellung auf TSH-Zielwerte von 4–6 mU/l empfehlen, damit in einen Bereich, der als Eingangskriterium für die TRUST-Studie gewählt wurde.

Die Schlussfolgerungen, die man als klinischer Endokrinologe aus der TRUST-Studie ziehen sollte, sind wie folgt:

  • Ein gering erhöhter TSH-Wert muss zunächst bestätigt werden, pragmatisch heißt dies zunächst eine Kontrolle nach mindestens 3 Monaten. Bei Patienten > 65–70 Jahre ist der Einfluss des Alters auf die TSH-Konzentration zu berücksichtigen, bevor die Diagnose einer subklinischen/latenten Hypothyreose gestellt wird (3, 14).
  • Bei einer subklinischen Hypothyreose sollten immer auch die TPO-Antikörper bestimmt werden, um das Risiko für das Fortschreiten in eine manifeste Hypothyreose abschätzen zu können. Bei einem positiven Befund sind Verlaufskontrollen einschließlich der Bestimmung von TSH (und fT4) angebracht.
  • Wenn bei der Laborkonstellation einer subklinischen Hypothyreose der TSH-Wert > 10 mIU/l liegt und die Ursache geklärt ist, so sollte bei älteren Menschen vor allem mit metabolischem/vaskulärem Risiko oder Symptomen mit einer niedrigen Dosis von L-Thyroxin substituiert werden, beginnend mit 25 mcg/Tag, gegebenenfalls nach 4 Wochen Steigerung auf 50 mcg/Tag. Der TSH-Wert sollte dann altersbezogen eingestellt werden, also durchaus auf TSH-Konzentrationen von 4–6 mU/l.
  • Bei einer durch Kontrolluntersuchung bestätigten subklinischen Hypothyreose mit einem TSH-Wert < 10 mIU/L sollte außerhalb der Schwangerschaft eine Substitution mit Schilddrüsenhormonen dann in Betracht gezogen werden, wenn Befunde vorliegen, die auf eine Hypothyreose hinweisen.
  • Im Fazit sollte die seit 2013/ 2014 von den internationalen Fachgesellschaften vorgeschlagene Verfahrensweise (3, 13) auch in Deutschland berücksichtigt und umgesetzt werden. „TRUST“ ist also nicht neu, sondern eine Bestätigung der seit Langem bekannten Schilddrüsenhormon-Homöostase.

Prof. Dr. med. Werner Scherbaum

Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

Prof. Dr. Dr. med. Dagmar Führer, Essen

Klinik für Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungen, Zentrallabor –
Bereich Forschung und Lehre

Dieser Beitrag unterliegt nicht dem Peer-Review-Verfahren.

Interessenkonflikt: Prof. Scherbaum gibt
Reisekostenerstattungen und Vortragshonorare von Med Update GmbH an.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2117
oder über QR-Code.

1.
Meyer R: Subklinische Hypothyreose. Therapie lediglich „Laborkosmetik“. Deutsches Ärzteblatt 2017; 15: A742 VOLLTEXT
2.
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N Engl J Med 2017; doi: 10.1056/NEJMoa1603825 CrossRef
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