ArchivDeutsches Ärzteblatt37/1999Hamartomatöse Polyposis-Syndrome: Peutz-Jeghers-Syndrom, familiäre juvenile Polyposis und Cowden-Syndrom

MEDIZIN: Aktuell

Hamartomatöse Polyposis-Syndrome: Peutz-Jeghers-Syndrom, familiäre juvenile Polyposis und Cowden-Syndrom

Friedl, Waltraut; Propping, Peter; Kruse, Roland; Jungck, Matthias; Back, Walter; Loff, Steffan; Jenne, Dieter E.

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LNSLNS Hamartomatöse Polypen des Gastrointestinaltrakts sind Gewebsneubildungen, die sowohl sporadisch als auch im Rahmen von autosomal-dominant erblichen Syndromen auftreten können. Die molekulargenetischen Grundlagen der hamartomatösen Polyposis-Syndrome wurden erst kürzlich aufgedeckt. Patienten mit PeutzJeghers-Syndrom weisen Keimbahnmutationen im STK11-Gen auf; bei Patienten mit der familiären juvenilen Polyposis wurden Veränderungen im MADH4-Gen (SMAD4, DPC4) festgestellt. Für das Cowden-Syndrom, auch als multiples Hamartoma-Syndrom bekannt, sind Keimbahnmutationen im PTEN-Gen verantwortlich. Die Identifizierung der genetischen Ursachen ermöglicht jetzt auch eine molekulargenetische Früherkennung von Anlageträgern in Familien mit diesen Syndromen, die alle mit einem erhöhten Krebsrisiko einhergehen.
Schlüsselwörter: Peutz-Jeghers-Syndrom, familiäre juvenile Polyposis, Cowden-Syndrom, hamartomatöser Polyp, Keimbahnmutation

Hereditary Hamartomatous Tumors of the Gastrointestinal Tract
Hamartomatous gastrointestinal polyps may occur as isolated tumors or as part of autosomal-dominant polyposis syndromes. The molecular basis of the hamartomatous polyposis syndromes has recently been elucidated. Patients with Peutz-Jeghers syndrome harbour germline mutations in the serine-threonine kinase STK11, while mutations in the MADH4 gene (SMAD4, DPC4) are involved in familial juvenile polyposis. The multiple hamartoma syndrome, also known as Cowden disease, is caused by germline mutations in the tumor suppressor gene PTEN. The identification of the underlying molecular defects permits a predictive diagnosis in persons at risk. All these syndromes are associated with an increased risk for tumors both in the gastrointestinal tract and at other sites.
Key words: Peutz-Jeghers syndrome, familial juvenile polyposis, Cowden disease, hamartomatous
polyp, germline mutation

Gastrointestinale Polypen werden in nicht neoplastische und neoplastische Polypen unterteilt. Hamartomatöse Polypen gehören in die erste Gruppe, während adenomatöse Polypen Neoplasien darstellen.
Bis zum 70. Lebensjahr entwickeln etwa 50 Prozent der Erwachsenen in den westlichen Industrieländern zumindest einen gutartigen, adenomatösen Schleimhautpolypen (19). Adenomatöse Polypen, die meist sporadisch und erst im Erwachsenenalter auftreten, werden als Ausgangspunkt für kolorektale Karzinome angesehen. Auch bei Kindern und Jugendlichen können bereits Polypen des Magen-Darm-Traktes auftreten. Dabei handelt es sich zu über 90 Prozent um sogenannte solitäre juvenile Polypen, die zur Untergruppe der hamartomatösen Polypen gehören und in der Regel harmlos sind.
Bei einem kleinen Teil der Patienten entwickeln sich die adenomatösen oder hamartomatösen Polypen jedoch als Symptom eines genetischen Syndroms. Diese erblichen Polyposis-Syndrome sind bereits in jüngeren Jahren mit einem Karzinomrisiko verbunden, das deutlich höher liegt als bei Trägern sporadischer Polypen. Das höchste Risiko für ein kolorektales Karzinom (nahezu 100 Prozent) wird bei der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) beobachtet, einer Erkrankung, die mit Hunderten bis zu Tausenden von Adenomen (adenomatösen Polypen) einhergeht und durch Keimbahnmutationen im Tumorsuppressorgen APC verursacht wird (5, 14).
Die molekularen Ursachen der hamartomatösen Polyposis-Syndrome wurden erst kürzlich aufgedeckt (Tabelle). Hamartomatöse Polypen sind histopathologisch von adenomatösen Polypen gut abgrenzbare Gewebsneubildungen von ortseigenem Gewebe ohne die für die adenomatösen Polypen charakteristischen epithelialen Atypien. Im Gegensatz zu adenomatösen Polypen weisen sie nur ein geringes lokales Entartungspotential auf. Dennoch ist das allgemeine Krebsrisiko bei diesen Patienten deutlich erhöht (10, 23). Zur Gruppe der erblichen hamartomatösen Polyposis-Syndrome rechnet man das Peutz-Jeghers-Syndrom und die familiäre juvenile Polyposis. Es gibt jedoch weitere Syndrome, bei denen hamartomatöse gastrointestinale Polypen zwar nicht obligatorisch als Leitsymptom, aber fakultativ vorkommen können. Wegen der zuweilen schwierigen differentialdiagnostischen Abgrenzung der Polypen bei familiärer juveniler Polyposis vom CowdenSyndrom (4) wird im folgenden auch auf letzteres eingegangen. Alle drei hamartomatösen Syndrome zeigen einen autosomal-dominanten Erbgang.
Peutz-Jeghers-Syndrom
Krankheitsbild
Kennzeichnend für diese relativ seltene Polypenerkrankung ist die 1919 von Peutz und 1949 von Jeghers beschriebene Kombination aus charakteristischen Polypen des Gastrointestinaltrakts und Pigmentflecken auf Lippen- und Wangenschleimhaut (6, 20, 23). Symptomatisch werden die Polypen durch rezidivierende kolikartige abdominale Schmerzanfälle auf der Basis rezidivierender Invaginationen der Polypen, Symptome einer chronischen Eisenmangelanämie, Blutauflagerungen auf dem Stuhl oder Melaena. Die Invagination des polypentragenden Dünndarmabschnittes kann zu einem Ileus und damit zu den Symptomen eines akuten Abdomens führen.
Die Diagnose Peutz-Jeghers-Syndrom ist relativ einfach, wenn die typischen Pigmentflecken richtig zugeordnet werden. Die melanotischen Pigmentierungen auf den Lippen (Abbildung 1), der Mundschleimhaut und perioral treten in der Regel in der Kindheit auf und können im Erwachsenenalter wieder verblassen. In seltenen Fällen finden sich Pigmentflecken auch auf den Hand- oder Fußrücken. Die Pigmentierung resultiert aus einer lokalen Hyperplasie der Melanozyten in der basalen Schicht der Epidermis und einer vermehrten Ablagerung von Melanin in den Basalzellen. Allerdings gibt es Patienten, bei denen diese Hautmerkmale völlig fehlen.
Wichtigster klinischer Befund beim Peutz-Jeghers-Syndrom sind multiple Polypen im Gastrointestinaltrakt, die sich am häufigsten im Dünndarm, daneben aber auch im Dickdarm und im Magen entwickeln können. Bei der Differentialdiagnose von Polypenerkrankungen spielt die histomorphologische Untersuchung der Polypen eine entscheidende Rolle. Die Differentialdiagnose zwischen adenomatösen Polypen einerseits und unterschiedlichen Typen hamartomatöser Polypen andererseits stellt für den Pathologen eine wichtige Aufgabe dar. Peutz-JeghersPolypen unterscheiden sich von anderen hamartomatösen Polypen durch eine ausgeprägte, sich baumartig aufzweigende und fein verästelnde Lamina muscularis mucosae (Abbildungen 2a und b). Atypien der Epithelzellen, zystisch erweiterte Schleimhautkrypten oder eine ödematös verbreiterte Lamina propria zählen nicht zu den Charakteristika der Peutz-Jeghers-Polypen.
Ein weiterer ganz charakteristischer Befund bei weiblichen Patienten mit Peutz-Jeghers-Syndrom, der gelegentlich Anlaß zur Pubertas praecox gibt, ist das Auftreten von sogenannten Keimstrangtumoren mit anulären Tubuli in den Ovarien, die zumindest in mikroskopischer Form bei fast allen Merkmalsträgerinnen bilateral vorkommen sollen (1, 21).
Ein Peutz-Jeghers-Syndrom liegt mit großer Wahrscheinlichkeit vor, wenn mindestens zwei hamartomatöse Polypen mit den besonderen histologischen Merkmalen eines Peutz-Jeghers-Polypen nachgewiesen wurden, oder wenn bei Vorliegen eines solitären Peutz-Jeghers-Polypen die typische Pigmentierung oder eine positive Familienanamnese für das Peutz-Jeghers-Syndrom hinzukommt (23). Der Nachweis eines bilateralen Keimleistentumors mit anulären Tubuli ist bei Frauen ebenfalls als starker Hinweis auf ein Peutz-JeghersSyndrom zu betrachten.
Molekulare Ursache
1997 wurde ein Genort für das Peutz-Jeghers-Syndrom auf dem kurzen Arm von Chromosom 19 (19p) kartiert (9) und 1998 das ursächliche Gen identifiziert (8, 13). Es kodiert für eine bislang unbekannte, aus 433 Aminosäuren bestehende Serin-Threonin-Kinase, die von der zuständigen Nomenklaturkommission die Nummer 11 erhalten hat (deshalb die Bezeichnung STK11). Serin-Threonin-Kinasen sind intrazelluläre Enzyme, die Phosphatgruppen in selektiver Weise auf andere Proteine übertragen und durch Phosphorylierung von bestimmten Serin- oder Threonin-Resten die funktionellen Eigenschaften ihrer Zielsubstrate verändern. Man geht davon aus, daß STK11 in Analogie zu anderen Kinasen an der Regulation von Zellteilungs-, Differenzierungs- oder Signaltransduktionsprozessen beteiligt ist. Bisherige Kopplungs- und Mutationsanalysen zeigen, daß nahezu alle Fälle von Peutz-Jeghers-Syndrom durch Defekte im STK11-Gen verursacht werden (16). Die Penetranz der Krankenhausmanifestationen wird auf etwa 90 Prozent, die Neumutationsrate auf etwa 40 Prozent geschätzt.
Die bisher dokumentierten Keimbahnmutationen im STK11-Gen sind nahezu in jeder Familie unterschiedlich und fast gleichmäßig über die insgesamt neun Exons des Gens verteilt (Grafik 1) (8, 13, 17). Bei den meisten Mutationen kommt es zu einer Verschiebung und Verkürzung des Leserahmens, so daß nur noch ein funktionsloses, rudimentäres Protein synthetisiert wird. Da jedoch alle Körperzellen des Patienten auch eine normale Kopie des Gens besitzen, ist der Ausfall der Funktion eines STK11-Allels zunächst nicht krankheitsrelevant, sondern lediglich als ein Suszeptibilitätsfaktor anzusehen. Die verbliebene intakte Kopie des Genes scheint für die Kontrolle der biologischen Entwicklung der Gewebe und für sämtliche biologischen Prozesse im Erwachsenenalter auszureichen. In einzelnen epithelialen Stammzellen des Darmepithels geht die einzige noch intakte Kopie des STK11-Genes gelegentlich verloren, so daß das biologische Gleichgewicht von Differenzierung, Wachstum und Apoptose dieser Zellen lokal gestört wird. Der Ausfall der enzymatischen Aktivität von STK11 in der betroffenen Darmkrypte führt infolgedessen zur unangemessenen Proliferation von Geweben der Darmschleimhaut und der Darmwand. Die molekularen Mechanismen der Hamartomentstehung zeigen Ähnlichkeiten zur Tumorentstehung bei Gendefekten in Tumorsuppressorgenen.
Familiäre juvenile Polyposis
Krankheitsbild
Das klinische Bild der familiären juvenilen Polyposis ist nicht so klar und eindeutig zu erfassen wie das der familiären adenomatösen Polyposis oder des Peutz-Jeghers-Syndroms (10). Das Krankheitsbild tritt nur in 20 bis 50 Prozent der Fälle in familiärer Form auf. Das relativ häufige sporadische Auftreten wird einerseits durch eine beachtliche Rate von Neumutationen, andererseits aber auch durch die starke Variabilität des Krankheitsbildes innerhalb einer Familie erklärt. Weitere betroffene Familienmitglieder werden oft erst entdeckt, wenn bei einem Patienten eine familiäre juvenile Polyposis diagnostiziert wurde. Es gibt klare Hinweise dafür, daß Krankheitssymptome trotz Vorliegen der entsprechenden Erbanlage ebenfalls völlig ausbleiben können (inkomplette Penetranz).
Im Vordergrund der Beschwerden bei den Patienten stehen chronische gastrointestinale Blutungen mit Anämie, Hypoproteinämie und eine damit verbundene Entwicklungsverzögerung der Kinder. Juvenile Polypen sitzen ganz überwiegend im Kolorektum, sind oft an der Oberfläche entzündlich erodiert und weniger stabil strukturiert als Polypen des Peutz-Jeghers-Syndroms (Abbildungen 2c und d).
Die Diagnose einer familiären juvenilen Polyposis ist wahrscheinlich, wenn entweder mindestens fünf juvenile Polypen bei einem Patienten vorliegen oder wenn bei Vorliegen von mindestens einem typischen juvenilen Polypen noch weitere Familienmitglieder mit juvenilen Polypen bekannt sind (10).
Molekulare Ursache
Bei einer großen Familie mit familiärer juveniler Polyposis wurde 1998 der Gendefekt auf Chromosom 18q21.1 kartiert (11) und identifiziert (12). Es handelt sich um das bereits 1996 von Hahn et al. (7) beschriebene MADH4-Gen, das häufig in Pankreaskarzinomen deletiert ist (daher die alternative Bezeichnung DPC4 - deleted in pancreatic cancer). Für die offizielle Nomenklatur wurde die Bezeichnung MADH4 gewählt. Das MADH4Protein spielt eine zentrale Rolle bei der Signaltransduktion nach Aktivierung der entsprechenden Rezeptoren durch Liganden, die zu TGF-(transforming growth factor-)b Homologie aufweisen. Es reguliert die Expression bestimmter Gene nach rezeptorvermittelter Aktivierung im Zellkern. Erste Untersuchungen an Familien mit familiärer juveniler Polyposis ergaben Keimbahnmutationen im MADH4-Gen bei neun von 20 untersuchten Familien; dabei wurde bei sechs nicht verwandten Patienten die gleiche Deletion von vier Nukleotiden in Exon 9 (1372-1375delACAG) gefunden (12, und eigene Befunde) (Grafik 2). Diese Mutation liegt somit bei etwa 30 Prozent der Patienten mit familiärer juveniler Polyposis vor.
Kopplungsanalysen sprechen dafür, daß mindestens ein weiterer, bisher nicht identifizierter Genlokus für das gleiche Krankheitsbild verantwortlich ist. Eine Mischform eines familiären Polyposis-Syndroms mit gleichzeitig vorhandenen adenomatösen und juvenilen Polypen wurde bei einer sehr großen Familie auf Chromosom 6q16 kartiert (22). Offen bleibt, ob diese erbliche Polyposis-Form eine neue Untergruppe der familiären juvenilen Polyposis repräsentiert.
In der Literatur wird zudem über eine Vielzahl unspezifischer angeborener Entwicklungsanomalien bei etwa zehn Prozent der Patienten mit juveniler Polyposis berichtet, wie zum Beispiel pulmonale arteriovenöse Fisteln, Makrozephalie, Nierenbeckenfehlbildungen, Ventrikelseptumdefekt, Hypertelorismus, Kryptorchismus und motorische Entwicklungsverzögerungen (3, 10); zumindest bei einem Teil dieser Patienten scheint es sich jedoch um andere genetische Syndrome zu handeln, unter anderem auch um allelische Varianten des Cowden-Syndroms (Tabelle), die mit juvenilen Polypen einhergehen.
Das Cowden-Syndrom
Patienten mit diesem Syndrom entwickeln erst im Laufe der zweiten und dritten Lebensdekade verschiedene hamartomatöse Läsionen, und zwar verruköse Papeln im Gesicht (Trichilemmome), Papillome mit kopfsteinpflasterartigen Erscheinungen an Lippenrot, Zahnfleisch und Mundschleimhaut, keratotische Papeln an Händen und Füßen sowie auch hamartomatöse Tumoren in der Schilddrüse, im Mammagewebe und im MagenDarm-Trakt. Hamartomatöse Polypen des Gastrointestinaltraktes, die in aller Regel klein sind und wenig Beschwerden verursachen, werden beim Cowden-Syndrom jedoch in einigen Fällen bereits im Kindesalter beobachtet. Sie können dann fälschlicherweise zur irreführenden Diagnose einer familiären juvenilen Polyposis führen, da man die Polypen beim Cowden-Syndrom histomorphologisch aufgrund ihres variablen hamartomatösen Erscheinungsbildes von juvenilen Polypen nicht unterscheiden kann (4, 18). Die zuweilen schwierige klinische Differentialdiagnose zwischen Cowden-Syndrom und familiärer juveniler Polyposis hat seine Ursache in einer stark altersabhängigen Penetranz wichtiger Leitsymptome des Cowden-Syndroms. Ein Cowden-Syndrom kann bereits im frühen Kindesalter diagnostiziert werden, wenn eine Keimbahnmutation im PTEN-Gen, das für eine regulatorische Phosphatase auf Chromosom 10 (P = Phosphatase, TEN = Chromosom 10) kodiert, vorliegt. Klinisch definierte Syndrome, wie das Bannayan-Zonana-Syndrom, das Ruvalcaba-RileySmith-Syndrom und das Lhermitte-Duclos-Syndrom sind zumindest teilweise Varianten des Cowden-Syndroms. Mutationen im PTEN-Gen konnten bei 43 Prozent aller Patienten mit typischen Symptomen des BannayanZonana-Syndroms (multiple Lipome, Hämangiome und Makrozephalie) und bei 81 Prozent aller Familien mit Cowden-Syndrom nachgewiesen werden (15). Auch für diese klinischen Entitäten muß ein weiterer Genort postuliert werden, da bislang nicht alle familiären Fälle durch Mutationen im PTEN-Gen erklärt werden können.
Tumorrisiko bei hamartomatösen Polyposen
Es ist heute unstrittig, daß bei hamartomatösen Polyposen ein erhöhtes Karzinomrisiko vorliegt. Allerdings ist das Entartungspotential wesentlich geringer als bei adenomatösen Polyposen (zum Beispiel bei der familiären adenomatösen Polyposis). Eine direkte Entstehung von Karzinomen aus hamartomatösen Polypen konnte nur für die familiäre juvenile Polyposis in wenigen Fällen dokumentiert werden. Dennoch ist das Tumorrisiko für jeden Patienten auf seine gesamte Lebenszeit bezogen beträchtlich erhöht. Bei Patienten mit familiärer juveniler Polyposis liegt das Risiko, bis zum 60. Lebensjahr an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken, bei 20 bis 60 Prozent. Neben dem Risiko für intestinale Karzinome besitzen Patienten mit Peutz-Jeghers-Syndrom vor allem ein erhöhtes Risiko für das Auftreten bösartiger Tumoren der Mamma, der Cervix uteri und des Pankreas. Ferner besteht bei beiden Syndromen ein erhöhtes Risiko für Magen- und Duodenalkarzinome.
Vorsorgemaßnahmen und Therapie bei hamartomatösen Polyposen
Vorsorgeuntersuchungen sollen helfen, die akuten Komplikationen insbesondere im Kindesalter (Darmkoliken und Darmverschluß durch Invaginationen) zu vermeiden und bei erwachsenen Patienten eine Tumorentwicklung frühzeitig zu erkennen. In diesem Sinne wird für betroffene Kinder ab dem zehnten Lebensjahr eine zweijährliche Endoskopie des oberen Gastrointestinaltrakts und eine Koloskopie mit Abtragung der erreichbaren Polypen empfohlen. Die abgetragenen Polypen müssen histologisch in bezug auf adenomatöse Dysplasien und eventuell bestehende Frühkarzinome untersucht werden. Die ebenfalls empfohlene Untersuchung des Dünndarms mittels Doppelkontrasttechnik nach Sellink ist mit einer erheblichen Strahlenbelastung verbunden. Daher sollten die Intervalle für diese Untersuchungen so groß wie möglich gewählt werden. Im Dünndarmbereich sollten größere Polypen (> 15 mm) nur bei drohenden Komplikationen operativ entfernt werden. Durch Laparotomie und intraoperative Endoskopie kann das Resektionsausmaß begrenzt werden. Prophylaktische Resektionen eines Dünndarmsegmentes sind nicht angezeigt. Ab dem 25. Lebensjahr kommen ergänzende Untersuchungen (Mammographie, endovaginaler Ultraschall) hinzu (23).
Möglichkeiten und Grenzen der molekulargenetischen Diagnostik
Die Entschlüsselung der genetischen Grundlagen für die drei genannten Syndrome hat die diagnostische Sicherheit für Patienten und deren Familienangehörige wesentlich verbessert. STK11, MADH4 und PTEN sind relativ kleine Gene, die mittels Direktsequenzierung in kurzer Zeit auf Mutationen untersucht werden können. Bei einem Großteil der Familien mit hamartomatösen Polyposen kann nunmehr die der Erkrankung zugrunde liegende Keimbahnmutation identifiziert und das Vorliegen der betreffenden Mutation bei gesunden Kindern, Geschwistern oder bis dahin klinisch asymptomatischen Eltern, also den Risikopersonen, überprüft werden. Anlageträger sollten die regelmäßigen Vorsorgemaßnahmen ebenfalls wahrnehmen, während Nichtanlageträger aus dem engmaschigen Vorsorgeprogramm entlassen werden können.
Allerdings können mit den heute verfügbaren Methoden der Mutationssuche nicht bei allen Patienten mit hamartomatösen Polyposen Mutationen in den oben genannten Genen gefunden werden. Wahrscheinlich spielen noch andere, bisher nicht identifizierte Gene, insbesondere bei der familiären juvenilen Polyposis, eine Rolle. Deshalb ist ein Ausschluß einer Anlageträgerschaft bei Familienangehörigen nur dann möglich, wenn die Keimbahnmutation in der Familie bekannt ist.
Eine prädiktive Diagnostik kann mit erheblichen psychosozialen Problemen einhergehen. Alle genetischen Untersuchungen sollten deshalb die Richtlinien zur Diagnostik der genetischen Disposition für Krebserkrankungen der Bundes­ärzte­kammer (2) einschließlich einer humangenetischen Beratung berücksichtigen.


Danksagung: Die Arbeiten am Institut für Humangenetik der Universität Bonn werden von der Deutschen Krebshilfe unterstützt.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1999; 96: A-2285-2291
[Heft 37]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über die Internetseiten (unter http://www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.


Anschrift für die Verfasser
Dr. sc. hum. Waltraut Friedl
Institut für Humangenetik der
Universität Bonn
Wilhelmstraße 31
53111 Bonn

1 Institut für Humangenetik (Direktor: Prof. Dr. med. Peter Propping), Rheinische Friedrich-WilhelmsUniversität, Bonn
2 Hautklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Dr. h. c. Thomas Ruzicka), Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf
3 Pathologisches Institut des Klinikums Mannheim (Direktor: Prof. Dr. med. Uwe Bleyl), Ruprecht-KarlsUniversität, Heidelberg
4 Kinderchirurgische Klinik des Klinikums Mannheim (Direktor: Prof. Dr. med. Karl-Ludwig Waag), RuprechtKarls-Universität, Heidelberg
5 Institut für Neuroimmunologie (Direktor: Prof. Dr. med. Hartmut Wekerle), Max-Planck-Institut für Neurobiologie, Martinsried

Tabelle
Autosomal-dominant erbliche hamartomatöse Polyposen
Erkrankung Definition Gastrointestinaltrakt Andere Gen und Chromosom
Organbeteiligung (kartiert/kloniert)
Peutz-Jeghers-Syndrom mindestens 2 hamarto- Peutz-Jeghers-Polypen Hyperpigmentierung der
STK11/LKB1,
matöse Polypen vom im Dünndarm und Lippen- und Mund- Chromosom 19p
Peutz-Jeghers-Typ Magen, seltener im schleimhaut (Melanin- (1997/1998)
oder 1 Peutz-Jeghers- Kolon spots) bei 50-80% der
Polyp und Pigment- Patienten. Gutartige
flecken der Lippen- endokrine Ovarial-/Ho-
und Mundschleimhaut dentumoren. Erhöhtes
oder 1 Peutz-Jeghers- Risiko für Mamma-,
Polyp bei positiver Cervix- und Pankreas-
Familienanamnese karzinome
Familiäre juvenile mindestens 5 juvenile juvenile Polypen im unklar (siehe Text)
MADH4/SMAD4/DPC4
Polyposis Polypen oder Dickdarm, erhöhtes Chromosom 18q
1 juveniler Polyp bei Risiko für bösartige (1998/1998)
positiver Familien- Tumoren des Gastro-
anamnese intestinaltraktes
Cowden-Syndrom multiple Hamartome hamartomatöse Polypen verruköse Papeln im
PTEN/MMAC1,
in vielen Geweben, in Kolon und Magen Gesicht (Trichilem- Chromosom 10q
einschließlich im Darm mome), Papillome mit (1996/1997)
allelische Varianten: kopfsteinpflasterartigen
l Bannayan-Zonana- Makrozephalie und Erscheinungen an den
Syndrom subkutane und Lippen, am Zahnfleisch
(Bannayan-Riley- viszerale Lipome und und an der Mundschleim-
Ruvalcaba-Syndrom) Hämangiome haut, keratotische Papeln
an Händen und Füßen,
l Lhermitte-Duclos- Hamartome der Glia- Zysten und Fibro-
Syndrom zellen im Cerebellum adenome der Brust und
Ovarien, Struma und
follikuläre Adenokar-
zinome der Schilddrüse,
Makrozephalie
"Hereditary mixed hamartomatöse Polypen (ähnlich, aber nicht unklar Gen auf Chromosom
polyposis syndrome" identisch mit juvenilen Polypen, Adenome und 6q21 (1996 kartiert,

entzündliche Polypen und Karzinome im Kolon) noch nicht identifiziert)


Abbildung 1: Typische Pigmentflecken beim Peutz-Jeghers-Syndrom

Abbildung 2: a) Peutz-Jeghers-Polyp des Ileum mit breitbasigem muskulärem Stiel, fein verästelter Lamina muscularis und fein villöser Oberfläche. H&E, x 6; b) Histologischer Ausschnitt eines Peutz-Jeghers-Polypen mit fiederförmigen Stromaprojektionen überkleidet von einem becherzellreichen Epithel. H&E, x 40; c) Juvenile Polypen des Kolon mit pilzförmiger Hyperplasie der Schleimhaut, zystisch dilatierten Krypten, entzündlicher Überlagerung und teils glatter, teils villöser Oberfläche. H&E, x 8; d) Histologischer Ausschnitt aus einem juvenilen Polypen mit zystisch dilatierten Kolonkrypten sowie ödematöser und entzündlich infiltrierter Lamina propria. H&E, x 40.

Verteilung der Keimbahnmutationen im STK11-Gen


Sequenzierung der häufigsten Mutation im MADH4-Gen


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