ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Onkologie 2/2017Fortgeschrittenes Triple-negatives Mammakarzinom: Immuntherapien in Prüfung

SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie

Fortgeschrittenes Triple-negatives Mammakarzinom: Immuntherapien in Prüfung

Dtsch Arztebl 2017; 114(24): [14]; DOI: 10.3238/PersOnko/2017.06.16.03

Liedtke, Cornelia

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS

Das triple-negative Mammakarzinom ist eine Hochrisikoerkrankung. Die Chemotherapie ist die Therapie der Wahl, eine spezifische zielgerichtete Therapie gibt es (noch) nicht.

Immuncheckpoint- Inhibitoren bekämpfen eine Schwachstelle bei der Regulation des Immunsystems. Eigentlich als Bremse gegen übereifrige T-Lymphozyten gedacht, nutzen Tumorzellen diese „Checkpoints“, um sich vor Attacken der Abwehr zu schützen. Die Bindung zwischen dem Rezeptor PD-1 auf regulatorischen T-Zellen und seinem Liganden auf Tumorzellen verhindert den programmierten Zelltod dieser Kontroll-T-Zellen. Foto: Roche
Immuncheckpoint- Inhibitoren bekämpfen eine Schwachstelle bei der Regulation des Immunsystems. Eigentlich als Bremse gegen übereifrige T-Lymphozyten gedacht, nutzen Tumorzellen diese „Checkpoints“, um sich vor Attacken der Abwehr zu schützen. Die Bindung zwischen dem Rezeptor PD-1 auf regulatorischen T-Zellen und seinem Liganden auf Tumorzellen verhindert den programmierten Zelltod dieser Kontroll-T-Zellen. Foto: Roche

Das triple-negative Mammakarzinom (engl. „triple negative breast cancer“, TNBC) verdankt seinen Namen der fehlenden Expression des Östrogen- und Progesteronrezeptors sowie der fehlenden Überexpression/Amplifikation von HER2/neu. Unter den jährlichen Neudiagnosen macht dieser Subtyp circa 10–15 % aller Mammakarzinome aus (1).

Anzeige

Dabei ist es wichtig anzuerkennen, dass das TNBC – anstatt eine biologische Entität zu definieren – vielmehr die Definition einer Verlegenheitsdiagnose erfüllt und damit eine sehr heterogene Entität darstellt (2). So wird derzeit davon ausgegangen, dass das TNBC aus 4–6 (3, 4, 5) verschiedenen biologischen Untertypen besteht. Diskutiert werden:

  • zwei basale Subtypen („basal-like“ [BL] 1 und 2),
  • ein immunmodulatorischer Subtyp („immunomodulatory“, IM),
  • ein mesenchymaler Sybtyp (M),
  • ein mesenchymale-Stammzellen-ähnlicher Subtyp („mesenchymal stem-like“, MSL),
  • ein luminaler-Androgenrezeptor-ähnlicher Subtyp („luminal androgen receptor“, LAR).

Auch wenn diesen Subtypen bislang noch keinerlei klinische Konsequenz zugesprochen wird, verdichten sich die Hinweise dahingehend, dass diese Subtypen sich mit Hinblick auf Prognose und (Chemo-)Therapieansprechen differenziell verhalten (6).

Diese Heterogenität wird als eine mögliche Erklärung für die im Vergleich zu anderen Mammakarzinomsubtypen deutlich schlechtere Prognose (7) angeführt. Eine weitere wichtige Erklärung besteht darin, dass die Prognose des TNBC stark von der Chemotherapieempfindlichkeit der Erkrankung abhängt (Grafik 1) (810), da diese Medikation die weitestgehend einzige Therapieoption darstellt (www.ago-online.de) (11).

Zusammenhang zwischen Chemotherapieansprechen und Prognose beim TNBC
Grafik 1
Zusammenhang zwischen Chemotherapieansprechen und Prognose beim TNBC

Derzeitige systemische Therapien

In der metastasierten wie in der kurativen Situation stellt die Chemotherapie den Grundbaustein der Therapie dar. Grundsätzlich sollten die Chemotherapeutika analog zu anderen Mammakarzinomsubtypen ausgewählt werden, ohne dass beim TNBC bestimmte Substanzen vorgezogen werden.

Einzige Ausnahme sind die Platinanaloga, für die eine besondere Wirksamkeit beim metastasierten hereditären (BRCA-1/2-assoziierten) Mammakarzinom postuliert wird. Hintergrund ist der Zusammenhang zwischen dem TNBC und insbesondere dem BRCA-1-assoziierten Mammakarzinom: BRCA-1-assoziierte Mammakarzinome sind in der überwiegenden Zahl der Fälle (75–80 %) triple-negativ (Grafik 2) (12, 13).

Zusammenhang von TNBC und BRCA-1-Mutationen
Grafik 2
Zusammenhang von TNBC und BRCA-1-Mutationen

In diesem Zusammenhang ist darauf hinzuweisen, dass diese Assoziation aufgrund der höheren Inzidenz der TNBC im Vergleich zu BRCA-1-assoziierten Mammakarzinomen nicht reziprok ist: Die überwiegende Zahl der TNBC entsteht nicht auf dem Boden einer BRCA-1-Mutation.

Daten einer einzigen Phase-III-Studie (TNT-Studie) (14) belegen eine besondere Wirksamkeit beim metastasierten BRCA-1-assoziierten TNBC: Im direkten Vergleich von Carboplatin mit Docetaxel als Erstlinien-Chemotherapie beim metastasierten TNBC erwies sich Carboplatin gegenüber Docetaxel beim BRCA-1/2-assoziierten TNBC als signifikant überlegen hinsichtlich des Tumoransprechens.

Beim Wildtyp-TNBC zeigte sich kein signifikanter Unterschied. Auf diesen Daten fußt auch die aktuelle Empfehlung der Organkommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO), nach der beim metastasierten TNBC die Therapie mit Carboplatin der Therapie mit Docetaxel im Fall einer BRCA-Mutation vorzuziehen ist.

Einzige, derzeit außerhalb von klinischen Studien verfügbare zielgerichtete Therapie in Ergänzung zur Chemotherapie ist der Angiogenesehemmer Bevacizumab, der beim HER2-negativen Mammakarzinom in Kombination mit Paclitaxel oder Capecitabin als Erstlinientherapie zugelassen ist.

Dabei ist darauf hinzuweisen, dass die Wirksamkeit der Substanz beim TNBC nicht höher ist als bei anderen Mammakarzinomsubtypen: Auch beim TNBC lässt sich durch Bevacizumab im Rahmen klinischer Studien lediglich eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens („progression-free survival“, PFS), jedoch nicht des Gesamtüberlebens („overall survival“, OS) erreichen (15).

Potenzielle Therapieoptionen

Aufgrund der verschiedenen Subgruppen des TNBC, werden derzeit verschiedene zielgerichtete Therapieoptionen diskutiert (Grafik 3).

Therapieansätze beim TNBC
Grafik 3
Therapieansätze beim TNBC

PARP-Inhibitoren: Der Zusammenhang zwischen dem TNBC und dem hereditären Mammakarzinom dient als wissenschaftliche Grundlage für die Testung von Poly-A-Ribose-Polymerase-(PARP-)Inhibitoren beim TNBC. Präklinische Daten belegen, dass insbesondere im Fall einer BRCA-1/2-Defizienz verschiedene DNA-Reparaturmechanismen (wie PARP) den intrazellulären Reparaturdefekt kompensieren. Wird dieser Mechanismus iatrogen gehemmt, so kann dies zum Zelltod führen (16).

Die klinische Datenlage zum Einsatz von PARPi beim sporadischen TNBC ist jedoch heterogen (17, 18). Erst kürzlich sind die Ergebnisse einer Phase-II-Studie („Brightness“) zum Einsatz von Veliparib beim BRCA-1/2-assoziierten metastasierten Mammakarzinom (n = 290) publiziert worden, in der die Hinzunahme von Veliparib zu Carboplatin/Paclitaxel zwar zu einer Verbesserung des Therapieansprechens führte (Gesamtansprechrate 77,8 vs. 61,3 %), eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS (14,1 vs. 12,3 Monate) oder des OS (28,3 vs. 25,9 Monate) jedoch nicht nachgewiesen werden konnte.

Der adjuvante Einsatz von Olaparib beim hereditären Mammakarzinom wurde in der Olympia-Studie untersucht, deren Ergebnisse in Kürze veröffentlich werden.

Immuncheckpoint-Inhibitoren: Durch den Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren kann eine Tumorerkrankung gegenüber dem Immunsystem demaskiert und so von ihm erkannt und abgetötet werden. Einer der prominentesten Mechanismen ist die Interaktion von PD-1 mit seinem Liganden PD-L1. Wird dieser Prozess iatrogen gehemmt, können die Tumorzellen vom Immunsystem abgetötet werden. Aufgrund der erhöhten Mutationsfrequenz des TNBC im Vergleich zu anderen Mammakarzinomsubtypen wird das TNBC als vielversprechender Kandidat für die Wirksamkeit einer Immuncheckpoint-Blockade beispielsweise durch die monoklonalen Antikörper Pembrolizumab (gegen PD1) und Atezolizumab (gegen PD-L1) angesehen.

Verschiedene Studien stützen die Wirksamkeit dieser Substanzen beim metastasierten Mammakarzinom. So konnte die KEYNOTE-012-Studie (19) belegen, dass durch den Einsatz von Pembrolizumab (10 mg/kg alle 2 Wochen) beim TNBC eine Gesamtansprechrate von 18,5 % erreicht werden kann. Interessant ist vor allem, dass im Fall eines Ansprechens in vielen Fällen eine langfristige Tumorkontrolle erreicht werden kann (20). So zeigen aktuelle Daten, dass im Fall eines Ansprechens auf Atezolizumab von einer 2-Jahres-Überlebensrate von 100 % ausgegangen werden kann.

Eine Phase-III-Studie zum Einsatz von Atezolizumab in Kombination mit Nab-Paclitaxel beim metastasierten TNBC hat im vergangenen Monat ihr Rekrutierungsziel erreicht und wird aktuell nachbeobachtet (IMpassion130, NCT02425891).

Androgenrezeptor-Inhibitoren: Ein weiterer Therapieansatz ist der Einsatz antiandrogener Therapien beim TNBC. Die Rationale hierfür liegt in der Tatsache, dass ein signifikanter Anteil der Patientinnen eine Expression des Androgenrezeptors (AR) auf den Tumorzellen zeigt.

Bei einigen dieser Tumoren führt dies dazu, dass die Tumoren einen „endokrinen“ Phänotyp (ähnlich den besonders endokrin responsiven, ER-positiven Tumoren) innehaben, der sich durch langsames Tumorwachstum, geringe Chemotherapie-Ansprechbarkeit und gute Prognose auszeichnet. Dieser Subtyp wird als LAR-Subtyp (siehe oben) bezeichnet.

Verschiedene kleinere Studien legen nahe, dass eine Wirksamkeit von Antiandrogenen (wie Enzalutamid oder Bicalutamid) beim AR-positiven Mammakarzinom erwartet werden könnte (21). Zwar reicht die Datenlage derzeit nicht für einen routinemäßigen Einsatz beim TNBC aus, dennoch untersuchen verschiedene Studien die Wirksamkeit einer antiandrogenen Therapie bei verschiedenen Mammakarzinomsubtypen.

Fazit

  • Das triple-negative Mammakarzinom ist gekennzeichnet durch eine schlechtere Prognose im Vergleich zu anderen Mammakarzinomsubtypen, die nicht zuletzt auf fehlende Therapieansätze jenseits der Chemotherapie (ggf. in Kombination mit Bevacizumab) zurückzuführen ist.
  • Eine Optimierung der Chemotherapie kann (insbesondere im Fall von BRCA-1/2-Mutationen) durch den gezielten Einsatz von Carboplatin erreicht werden.
  • Potenziell vielversprechende zielgerichtete Substanzen umfassen PARP-Inhibitoren, Immuncheckpoint-Inhibitoren und Antiandrogene, die bislang im Rahmen von Studien getestet werden.

DOI: 10.3238/PersOnko/2017.06.16.03

Priv.-Doz. Dr. med. Cornelia Liedtke

Ltd. Oberärztin Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe

Universitätsklinikum Schleswig-Holstein/Campus Lübeck

Interessenkonflikt: Die Autorin gibt Berater- und Vortragshonorare, Erstattungen von Kongressgebühren und Reisekosten sowie Forschungsgelder u. a. für klinische Studien von den Firmen Roche und Astra Zeneca an.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2417

1.
Gluz O, Liedtke C, Gottschalk N, et al.: Triple-negative breast cancer – current status and future directions. Ann Oncol 2009; 20: 1913–27 CrossRef MEDLINE
2.
Carey L, Winer E, Viale G, et al.: Triple-negative breast cancer: disease entity or title of convenience? Nat Rev Clin Oncol 2010; 7: 683–92 CrossRef MEDLINE
3.
Lehmann BD, Jovanovic B, Chen X, et al.: Refinement of triple-negative breast cancer molecular subtypes: implications for neoadjuvant chemotherapy selection. PLoS One 2016; 11 (6): e0157368 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.
Chen X, Li J, Gray WH, et al.: TNBCtype: A subtyping tool for triple-negative breast cancer. Cancer Inform 2012; 11: 147–56 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.
Lehmann BD, Bauer JA, Chen X, et al.: Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J Clin Invest 2011; 121: 2750–67 CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.
Masuda H, Baggerly KA, Wang Y, et al.: Differential response to neoadjuvant chemotherapy among 7 triple-negative breast cancer molecular subtypes. Clin Cancer Res 2013; 19: 5533–40 CrossRef MEDLINE PubMed Central
7.
Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, et al.: Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res 2007; 13: 4429–34 CrossRef MEDLINE
8.
Liedtke C, Mazouni C, Hess KR, et al.: Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 1275–81 CrossRef MEDLINE
9.
Carey LA, Dees EC, Sawyer L, et al.: The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes. Clin Cancer Res 2007; 13 (8): 2329–34 CrossRef MEDLINE
10.
Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al.: Meta-analysis results from the Collaborative Trials in Neoadjuvant Breast Cancer (CTNeoBC). Cancer Res 2012; 72: 93s CrossRef CrossRef
11.
Liedtke C, Thill M, AGO Breast Committee: AGO recommendations for the diagnosis and treatment of patients with early breast cancer: Update 2016. Breast Care (Basel) 2016; 11 (3): 204–14 CrossRef MEDLINE PubMed Central
12.
Sorlie T, Tibshirani R, Parker J, et al.: Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100: 8418–23 CrossRef MEDLINE PubMed Central
13.
Foulkes WD, Stefansson IM, Chappuis PO, et al.: Germline BRCA1 mutations and a basal epithelial phenotype in breast cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1482–5 CrossRef MEDLINE
14.
Tutt A, Ellis P, Kilburn L, et al.: The TNT trial: a randomized phase III trial of carboplatin (C) compared with docetaxel (D) for patients with metastatic or recurrent locally advanced triple negative or BRCA1/2 breast cancer (CRUK/07/012). San Antonio Breast Cancer Symposium 2014, San Antonio, TX, Dec 9–13, 2014. Abstract S3–01.
15.
Miles DW, Diéras V, Cortés J, Duenne AA, Yi J, O’Shaughnessy J: First-line bevacizumab in combination with chemotherapy for HER2-negative metastatic breast cancer: pooled and subgroup analyses of data from 2447 patients. Ann Oncol 2013; 24 (11): 2773–80 CrossRef MEDLINE
16.
Lord CJ, Tutt AN, Ashworth A: Synthetic lethality and cancer therapy: lessons learned from the development of PARP inhibitors. Annu Rev Med 2015; 66: 455–70 CrossRef MEDLINE
17.
Tutt A, Robson M, Garber JE, et al.: Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010; 376: 235–44 CrossRef
18.
Rugo HS, Olopade OI, DeMichele A, et al.: Adaptive randomization of veliparib-carboplatin treatment in breast cancer. N Engl J Med 2016; 375: 23–34 CrossRef MEDLINE PubMed Central
19.
Nanda R, Chow LQ, Dees EC, et al.: Pembrolizumab in patients with advanced triple-negative breast cancer: Phase Ib KEY-NOTE-012 Study. J Clin Oncol 2016; 34 (21): 2460–7 CrossRef MEDLINE
20.
Schmid P, Cruz C, Braiteh FS, et al.: Atezolizumab in metastatic triple-negative breast cancer: long-term clinical outcomes and biomarker analyses. Abstract presented at: AACR Annual Meeting 2017, April 1–5, 2017, Washington DC. Abstract 2986
21.
Bonnefoi H, Grellety T, Tredan O, et al.: A phase II trial of abiraterone acetate plus prednisone in patients with triple-negative androgen receptor positive locally advanced or metastatic breast cancer (UCBG 12–1). Ann Oncol 2016; 27 (5): 812–8. CrossRef MEDLINE
Zusammenhang zwischen Chemotherapieansprechen und Prognose beim TNBC
Grafik 1
Zusammenhang zwischen Chemotherapieansprechen und Prognose beim TNBC
Zusammenhang von TNBC und BRCA-1-Mutationen
Grafik 2
Zusammenhang von TNBC und BRCA-1-Mutationen
Therapieansätze beim TNBC
Grafik 3
Therapieansätze beim TNBC
1.Gluz O, Liedtke C, Gottschalk N, et al.: Triple-negative breast cancer – current status and future directions. Ann Oncol 2009; 20: 1913–27 CrossRef MEDLINE
2.Carey L, Winer E, Viale G, et al.: Triple-negative breast cancer: disease entity or title of convenience? Nat Rev Clin Oncol 2010; 7: 683–92 CrossRef MEDLINE
3.Lehmann BD, Jovanovic B, Chen X, et al.: Refinement of triple-negative breast cancer molecular subtypes: implications for neoadjuvant chemotherapy selection. PLoS One 2016; 11 (6): e0157368 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.Chen X, Li J, Gray WH, et al.: TNBCtype: A subtyping tool for triple-negative breast cancer. Cancer Inform 2012; 11: 147–56 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.Lehmann BD, Bauer JA, Chen X, et al.: Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J Clin Invest 2011; 121: 2750–67 CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.Masuda H, Baggerly KA, Wang Y, et al.: Differential response to neoadjuvant chemotherapy among 7 triple-negative breast cancer molecular subtypes. Clin Cancer Res 2013; 19: 5533–40 CrossRef MEDLINE PubMed Central
7.Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, et al.: Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res 2007; 13: 4429–34 CrossRef MEDLINE
8.Liedtke C, Mazouni C, Hess KR, et al.: Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 1275–81 CrossRef MEDLINE
9.Carey LA, Dees EC, Sawyer L, et al.: The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes. Clin Cancer Res 2007; 13 (8): 2329–34 CrossRef MEDLINE
10.Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al.: Meta-analysis results from the Collaborative Trials in Neoadjuvant Breast Cancer (CTNeoBC). Cancer Res 2012; 72: 93s CrossRef CrossRef
11.Liedtke C, Thill M, AGO Breast Committee: AGO recommendations for the diagnosis and treatment of patients with early breast cancer: Update 2016. Breast Care (Basel) 2016; 11 (3): 204–14 CrossRef MEDLINE PubMed Central
12.Sorlie T, Tibshirani R, Parker J, et al.: Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100: 8418–23 CrossRef MEDLINE PubMed Central
13.Foulkes WD, Stefansson IM, Chappuis PO, et al.: Germline BRCA1 mutations and a basal epithelial phenotype in breast cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1482–5 CrossRef MEDLINE
14.Tutt A, Ellis P, Kilburn L, et al.: The TNT trial: a randomized phase III trial of carboplatin (C) compared with docetaxel (D) for patients with metastatic or recurrent locally advanced triple negative or BRCA1/2 breast cancer (CRUK/07/012). San Antonio Breast Cancer Symposium 2014, San Antonio, TX, Dec 9–13, 2014. Abstract S3–01.
15.Miles DW, Diéras V, Cortés J, Duenne AA, Yi J, O’Shaughnessy J: First-line bevacizumab in combination with chemotherapy for HER2-negative metastatic breast cancer: pooled and subgroup analyses of data from 2447 patients. Ann Oncol 2013; 24 (11): 2773–80 CrossRef MEDLINE
16.Lord CJ, Tutt AN, Ashworth A: Synthetic lethality and cancer therapy: lessons learned from the development of PARP inhibitors. Annu Rev Med 2015; 66: 455–70 CrossRef MEDLINE
17.Tutt A, Robson M, Garber JE, et al.: Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010; 376: 235–44 CrossRef
18.Rugo HS, Olopade OI, DeMichele A, et al.: Adaptive randomization of veliparib-carboplatin treatment in breast cancer. N Engl J Med 2016; 375: 23–34 CrossRef MEDLINE PubMed Central
19.Nanda R, Chow LQ, Dees EC, et al.: Pembrolizumab in patients with advanced triple-negative breast cancer: Phase Ib KEY-NOTE-012 Study. J Clin Oncol 2016; 34 (21): 2460–7 CrossRef MEDLINE
20.Schmid P, Cruz C, Braiteh FS, et al.: Atezolizumab in metastatic triple-negative breast cancer: long-term clinical outcomes and biomarker analyses. Abstract presented at: AACR Annual Meeting 2017, April 1–5, 2017, Washington DC. Abstract 2986
21.Bonnefoi H, Grellety T, Tredan O, et al.: A phase II trial of abiraterone acetate plus prednisone in patients with triple-negative androgen receptor positive locally advanced or metastatic breast cancer (UCBG 12–1). Ann Oncol 2016; 27 (5): 812–8. CrossRef MEDLINE

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema

Stellenangebote