ArchivDeutsches Ärzteblatt24/2017Metastasiertes Kolorektales Karzinom: Keine Therapie ohne RAS-Status

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Metastasiertes Kolorektales Karzinom: Keine Therapie ohne RAS-Status

Dtsch Arztebl 2017; 114(24): A-1192

Lenzen-Schulte, Martina

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Beim fortgeschrittenen Darmkrebs hängt das Ansprechen auf die Therapie davon ab, ob der Patient zum KRAS-Wildtyp gehört. Womöglich ist dieser Status auch für die Entscheidung über die Sequenz der Erst- und Zweitlinientherapie bedeutsam.

Die RAS-Testung wird zur conditio sine qua non für Patienten mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC). Die European Society for Medical Oncology (ESMO) empfiehlt sie in ihrer jüngsten Leitlinie ebenso als Entscheidungskriterium bei der Wahl der Erstlinientherapie wie die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) der Deutschen Krebsgesellschaft (1, 2).

RAS-Testung nimmt wieder zu

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Deshalb sei es zu begrüßen, dass die RAS-Testung in Deutschland seit 2017 nicht mehr rückläufig ist, sagte Dr. med. Norbert Marschner anlässlich einer Veranstaltung von Amgen in Frankfurt/Main. Der Datenstand des Tumorregisters kolorektales Karzinom zeigt gegenüber dem 4. Quartal von 2016 wieder eine Zunahme an (Stand 30. März). Derzeit werden 84 % aller mCRC-Patienten getestet, wie der in Freiburg niedergelassene Hämatoonkologe anhand der Daten belegte.

Der RAS-Status zeigt, ob bei einem Darmkrebspatienten eine onkogene KRAS-Mutation vorliegt. Das KRAS-Protein gehört zu den Produkten der ras-Proto-Onkogen-Familie. Es sitzt an der inneren Plasmamembran und wird durch den epidermalen Wachstumsfaktor EGFR aktiviert – sofern genetisch der KRAS-Wildtyp vorliegt. Falls das KRAS-Gen jedoch mutiert ist, ist seine tumorstimulierende Wirkung nicht mehr abzuschalten. Medikamente wie der EGFR-Inhibitor Panitumumab (Vectibix®) wirken mithin nur bei Patienten mit KRAS-Wildtyp.

Daher könnten auch nur wenige Argumente rechtfertigen, auf die Bestimmung des prädiktiven Markers zu verzichten, so Marschner. Dazu zählte zum Beispiel der Allgemeinzustand des Patienten oder dessen Wunsch, sich keiner Kombinationstherapie mit einem EGFR-Inhibitor mehr unterziehen zu wollen. Die Kosten dürften jedenfalls keine Begründung für einen Verzicht sein. Diese würden im ambulanten Bereich seiner Erfahrung nach regelhaft erstattet, sei es doch auch „vollständig unvernünftig“, dies nicht zu tun. Denn falls eine Mutation vorliege, wäre die um Größenordnungen teurere Therapie schließlich sinnlos.

Prof. Dr. med. Stefan Kasper vom Universitätsklinikum Essen erläuterte, warum der RAS-Status immer öfter auch hinsichtlich der Therapiesequenz – bei der Auswahl der Medikation für Erst- bzw. Zweitlinientherapie – eine Rolle spielt.

Zuerst EGFRi oder VEGFi?

Hier könne man in Kombination mit der Chemotherapie mit einem EGFR-Inhibitor wie Panitumumab starten, um dann in der Zweitlinie auf einen VEGF-(Vascular Endothelial Growth Factor-)Inhibitor zurückzugreifen. Oder man beginnt umgekehrt und lässt in der Zweitlinie den EGFR-Inhibitor folgen. Möglich ist auch eine Erst- und Zweitlinientherapie mit VEGF-Inhibitoren nacheinander.

Es gäbe hingegen Argumente, die eher für den Beginn mit einem EGFR-Inhibitor sprächen, erläuterte Kasper (3). Die anti-VEGF-Behandlung könnte, so die Hypothese, Zellen selektieren, die dann gegen die EGFR-Therapie in der Zweitlinie resistent seien. Umgekehrt sei dies nicht der Fall: Nach EGFR-Vorbehandlung bliebe der Tumor gegenüber der VEGF-Hemmung empfindlich. Außerdem könne man mittels EGFR-Inhibition offenbar rascher ein spürbares Tumordebulking erreichen. Hiermit ist gemeint, dass sich bei manchen Patienten früh eine deutliche Schrumpfung des Malignoms erzielen lässt. Ist sie extrem ausgeprägt, spricht man von einem „tiefen Tumoransprechen“. Diese „depth of response“ (DpR) korreliert wiederum als früher Prädiktor für die Sensitivität des Tumors gegenüber der Therapie mit dem Gesamtüberleben (4).

Da die Lage des Primarius im Dickdarm – rechtes vs. linkes Kolon – jüngsten Erkenntnissen zufolge für die Prognose ganz entscheidend ist, wurde das Therapieansprechen inzwischen auch auf diesen Parameter bezogen untersucht. Ein aktueller Review zeigt hier, dass für linksseitige mCRC (das sind 75–80 % aller mCRC) eine Kombination aus Chemotherapie und EGFR-Inhibition im Vergleich mit der VEGF-Inhibition zu überlegeneren Ergebnissen führt (5).

Daher empfiehlt die AIO für KRAS-Wildtyp-Patienten bei linksseitigem Primärtumor einen anti-EGRF-Antikörper plus Kombinationschemotherapie. Für rechts gelegenen Tumoren soll es bei RAS-Wildtyp-Patienten laut AIO die Anti-VEGF-Therapie mit Bevacizumab sein.

Dr. med. Martina Lenzen-Schulte

Amgen Presse-Talk: „RAS-Status beim mCRC: Erst testen – dann therapieren“ in Frankfurt/Main, am 9. Mai 2017.

1.
ESMO-Leitlinie: Ann Oncol 2016; 27 (8): 1386–1422 CrossRef MEDLINE
2.
KRK-Leitgruppe der AIO: Update 31.10.2016.
3.
Weinberg ZA, et al.: Expert Opin Biol Ther 2015; 15 (8): 1205–1220 CrossRef MEDLINE
4.
Siena S, et al.: Ann Oncol 2016; 27 (S. 6): Abstract 485 und Poster.
5.
Arnold D, et al.: Ann Oncol (online) 12. April 2017 https://doi.org/10.1093/annonc/mdx175.
1.ESMO-Leitlinie: Ann Oncol 2016; 27 (8): 1386–1422 CrossRef MEDLINE
2.KRK-Leitgruppe der AIO: Update 31.10.2016.
3.Weinberg ZA, et al.: Expert Opin Biol Ther 2015; 15 (8): 1205–1220 CrossRef MEDLINE
4.Siena S, et al.: Ann Oncol 2016; 27 (S. 6): Abstract 485 und Poster.
5.Arnold D, et al.: Ann Oncol (online) 12. April 2017 https://doi.org/10.1093/annonc/mdx175.

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