Latente Hypothyreose des Erwachsenen

Hintergrund: Die Prävalenz der latenten Hypothyreose liegt epidemiologischen Studien zufolge in den USA, Dänemark und Großbritannien zwischen 3 und 10 %. Da die Patienten oft beschwerdefrei sind, ergibt sich die Diagnose mitunter beiläufig im Rahmen von Routinelaborbestimmungen.

Methode: Der Artikel basiert auf einer selektiven Literaturrecherche zur Diagnostik und Therapie der latenten Hypothyreose in PubMed. Eingeschlossen wurden zwischen 1. 1. 2000 und 31. 7. 2016 veröffentlichte Artikel und Leitlinien.

Ergebnisse: Die Diagnose einer latenten Hypothyreose wird in der Regel bei wiederholter Messung eines TSH-Wertes über 4,0 mU/L bei normwertigem fT4 gestellt. Die häufigste Ursache ist die Autoimmunthyreoiditis, welche mittels Test auf Autoantikörper nachgewiesen werden kann. Die Substitutionstherapie mit L-Thyroxin wird kontrovers diskutiert: Einerseits soll die Entwicklung einer manifesten Hypothyreose verhindert werden, andererseits besteht die Gefahr einer Übertherapie mit erhöhtem Frakturrisiko. Bei latenter Hypothyreose konnten bisher keine positiven Effekte der Substitutionstherapie auf Morbiditäts- und Mortalitätsraten, auf gesundheitsbezogene Lebensqualität, psychiatrische Symptome, kognitive Funktion oder Reduktion von Übergewicht nachgewiesen werden. Hingegen gibt es Hinweise auf positive Effekte auf die Herzfunktion bei Frauen und das Gefäßsystems. Eine generelle Therapieindikation besteht derzeit nur bei Patienten mit TSH > 10,0 mU/L.

Schlussfolgerung: Die Datenlage bezüglich relevanter klinischer Endpunkte und unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei einer Substitutionstherapie ist limitiert. Behandelnde Ärzte sollten Patienten individuell und unter vorsichtiger Nutzen-Risiko-Abwägung über die Notwendigkeit einer Therapie beraten.

Teilnahme nur im Internet möglich: aerzteblatt.de/cme

Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus der Technischen Universität Dresden, Bereich Allgemeinmedizin/MK3: Jeannine Schübel, Prof. Dr. med. Bergmann, Dr. rer. medic. Dipl.-Soz. Voigt, MPH

Klinikum Bielefeld Mitte, Klinik für Allgemeine Innere Medizin, Endokrinologie, Diabetologie und Infektiologie: PD Dr. med. Feldkamp

GesundheitsZentrum Kelkheim: Dr. med. Drossard

Die Diagnose latente Hypothyreose umschreibt zunächst nur die Veränderung eines Laborwertes. Definitionsgemäß liegt dabei der Wert des thyroidea-stimulierenden Hormons (TSH) als zentraler Marker für Schilddrüsenfunktionsstörungen (1, 2) oberhalb des Referenzbereiches, das freie Tetrajodthyronin (fT4) befindet sich jedoch im Normbereich.

Die Prävalenz der latenten Hypothyreose in der Allgemeinbevölkerung liegt epidemiologischen Daten für die USA, Dänemark und Großbritannien zufolge (für Deutschland liegen hierzu keine publizierten Daten vor) schätzungsweise zwischen 3  und 10 % (3–6), wobei die Einordnung diesbezüglicher Angaben nicht unproblematisch ist. Je nach regional unterschiedlichen umweltbedingten Einflussfaktoren (Jodversorgung et cetera) existieren unterschiedliche TSH-Referenzbereiche. Bei Frauen tritt eine latente Hypothyreose häufiger auf als bei Männern, bei älteren Menschen häufiger als bei jüngeren (3, 4).

Im klinischen Alltag kommt es sowohl im ambulanten als auch stationären Umfeld zur Diagnose einer latenten Hypothyreose, die erfahrungsgemäß auf veranlassten TSH-Bestimmungen basiert und die nicht immer von Symptomen oder einem konkreten Krankheitsverdacht geleitet sind (7). Somit führen meist nicht patientenberichtete Beschwerden, sondern beiläufig erhobene Laborergebnisse gegebenenfalls zu Diagnose oder Diagnoseverdacht „Latente Hypothyreose“. Mit Zeitpunkt der ärztlichen Dokumentation der Diagnose der latenten Hypothyreose wird der Patient als krank definiert. Ein moderat erhöhter TSH-Wert allein (> 4 < 10 mU/L) ist für sich genommen kein behandlungsbedürftiges Gesundheitsproblem, jedoch ist das Risiko der Entwicklung einer manifesten Schilddrüsenunterfunktion und gegebenenfalls verbundener kardiovaskulärer Folgeerkrankungen gegeben (8, 9, e1, e2). Der behandelnde Arzt muss also entscheiden, ob er auf eine Therapie verzichtet oder ob er eine Therapie einleitet, obwohl keine eindeutige Indikation hierfür gegeben ist und das Risiko einer iatrogen verursachten Hyperthyreose besteht.

An diesem Entscheidungsbeispiel wird ein ärztliches Dilemma offenbar, vor dem in reichen Ländern mit hoch entwickelten Gesundheitssystemen wie Deutschland mittlerweile Ärzte in allen Bereichen der medizinischen Versorgung stehen: Im Gegensatz zu den meisten Teilen der Welt, in denen vor allem medizinisch unterversorgte Bevölkerungsgruppen ein großes Problem bedeuten, stellt hier auch der Schutz der Patienten vor Überversorgung eine große Herausforderung bei der ärztlichen Tätigkeit dar. In Deutschland wird der Bedarf des Schutzes der Patienten vor Über- und Unterversorgung seit einigen Jahren als relevantes Versorgungsproblem thematisiert (e3–e5).

Am Beispiel der Behandlung der latenten Hypothyreose lässt sich der Spagat zwischen der Sorge, eine vielleicht notwendige Maßnahme nicht durchzuführen, und der Durchführung unnötiger Diagnostik und Therapie gut veranschaulichen. Eine Vielfalt an diagnostischen Möglichkeiten und eine vermeintlich einfache, vergleichsweise kostengünstige und nebenwirkungsarme Therapie suggerieren Sicherheit für latent hypothyreote Patienten und deren Ärzte, müssen jedoch kritisch hinsichtlich ihrer Notwendigkeit und im Sinne der Patientenautonomie geprüft werden (e6).

Methodik

Der cme-Beitrag basiert auf einer selektiven Literaturrecherche zur Diagnostik und Therapie der latenten Hypothyreose in der Literaturdatenbank PubMed. Es galten folgende Einschlusskriterien:

• Veröffentlichung der Publikation zwischen dem 1. Januar 2000 bis 31. Juli 2016
• Volltext in englischer oder deutscher Sprache
• Patientenklientel: Erwachsene ≥ 19 Jahre
• Studientypen: „clinical trial“, „randomized controlled trial“, „meta-analysis“, „systematic review“, „practice guideline“, „guideline“, „review“.
• Darüber hinaus wurden Querverweise auf Leitlinien und Artikel erfasst und nachrecherchiert (Snowball-Technik). Die durch diese zusätzlichen Handrecherchen gefundenen Publikationen wurden in die Analyse aufgenommen.

Der vorliegende Artikel thematisiert aus Platzgründen nicht die Besonderheiten der Diagnostik und Therapie der latenten Hypothyreose in der Schwangerschaft. Hier gelten andere Normwerte sowie andere diagnostische und therapeutische Empfehlungen. Derzeit sind neue internationale Leitlinien hierzu in Vorbereitung.

Lernziele

Der Leser soll nach der Lektüre des Beitrags:

• die latente Hypothyreose definieren und im individuellen Fall einen erhöhten TSH-Wert bezüglich seiner klinischen Relevanz bewerten können
• den Stellenwert der verschiedenen weiterführenden diagnostischen Mittel einordnen können
• Sicherheit gewinnen, unter welchen Bedingungen bei latenter Hypothyreose Therapienotwendigkeit besteht.

Diagnostik der latenten Hypothyreose

Eine latente Hypothyreose wird diagnostiziert, wenn sich der TSH-Wert oberhalb des Referenzbereiches, das fT4 jedoch im Normbereich befindet. Die Referenzbereiche für den TSH-Wert variieren international und auch innerhalb Deutschlands. Dabei liegt die TSH-Obergrenze zwischen 2,5 und 5,0 mU/L (10). Seit Jahren gibt es eine Diskussion um eine allgemeine Absenkung des oberen TSH-Referenzwertes (11, e7). Basierend auf Studienergebnissen in Deutschland lassen sich je nach Population und Testverfahren obere TSH-Referenzwerte von 2,12 mU/L und 3,60 mU/L ableiten (12, 13). Eine Absenkung des TSH-Wertes würde zu einem Anstieg der Diagnosen führen, die jedoch ohne klinische Konsequenz wären (14). In US-amerikanischen Studien werden obere TSH-Referenzwerte um 4,0 mU/L angeraten (3, 15), die Empfehlungen basieren dabei auf TSH-Wert-Verteilungen in der gesunden Normalbevölkerung für erwachsene Kaukasier ohne diagnostizierte Schilddrüsenerkrankungen.

Die Definition der latenten Hypothyreose ab einem TSH-Wert über 4,0 mU/L bei normwertigem fT4 ist auch in Deutschland weitgehend praktikabel und wird entsprechend häufig angewandt. Liegt der TSH-Wert bei normwertigem fT4 höher als 10 mU/L, wird die Störung als „schwere“ latente Hypothyreose bewertet (16).

Für die Diagnostik der (latenten) Hypothyreose ist die Bestimmung des fT3 nicht notwendig, da diese keinen Zusatznutzen erbringt (7, e8).

Diagnosesicherheit

Je nach Methode, mit der die Höhe des TSH-Wertes laborchemisch ermittelt wird, fallen die gemessenen TSH-Werte unterschiedlich aus, oder es werden technisch bedingt unterschiedliche Referenzbereiche angegeben (e9). Ein unmittelbarer Vergleich mehrerer TSH-Werte (zum Beispiel bei Verlaufskontrollen) kann daher nur erfolgen, wenn die jeweiligen Werte mit der gleichen Bestimmungsmethode erhoben worden sind.

Es gibt multiple Faktoren, die auf den TSH-Spiegel einwirken und dessen Höhe beeinflussen können. Alter, Körpergewicht und Medikamente sind die im klinischen Alltag wichtigsten Einflussfaktoren, die extrathyreoidal zur Erhöhung des TSH-Wertes führen können (Tabelle).

Tabelle

Extrathyreoidale Einflussfaktoren, die zu einer Erhöhung des TSH-Wertes führen können

Darüber hinaus werden weitere extrathyreoidale Einflussmöglichkeiten beschrieben, auf die hier jedoch nicht eingegangen werden soll, da sie

• aufgrund anderer Grunderkrankungen klinisch auffällig werden, zum Beispiel Nebenniereninsuffizienz (e19), Rekonvaleszenz nach „non thyroideal illness“,
• sehr selten auftreten, zum Beispiel exzessive Jodzufuhr, Schlafentzug, thyreotrope Hypophysenadenome, Schilddrüsenhormonresistenz – beides letztere geht auch mit erhöhten Werten für T4 einher
• nur klinisch irrelevante Erhöhungen des TSH-Wertes verursachen, zum Beispiel physiologische Tageszeitschwankungen durch die zirkadiane Rhythmik der TSH-Sekretion (e20).

Veränderungen der Referenzgrenzen, die von Laboren angegeben werden, sollten, sofern keine wissenschaftlich nachvollziehbare Evidenz zugrunde liegt (zum Beispiel Wechsel des Testverfahrens, Epidemiologie), kritisch hinterfragt werden.

Intraindividuelle Veränderungen des Serum-TSH-Wertes von bis zu 40 % spiegeln nicht zwingend eine Änderung der Schilddrüsenfunktion wider, sondern können im Rahmen zufälliger Variation auftreten. Bei einer Kontrolle der TSH-Werte sollte man folglich erst eine Differenz von > 40 % zum vorherigen Wert sicher als eine „echte“ Funktionsänderung der Schilddrüse bewerten (7, 18).

Um bei den vielfältigen Möglichkeiten einer Beeinflussung des TSH-Wertes möglichst valide und vergleichbare Messwerte zu ermitteln, empfiehlt es sich, die Blutentnahme jeweils unter vergleichbaren Bedingungen (Uhrzeit [e20], Medikamenteneinnahme) durchzuführen. Bei einmalig ermitteltem TSH-Wert über 4 mU/L sollte zur Bestätigung eine Wiederholungsmessung durchgeführt werden.

Eine Pathologisierung allein anhand vom Referenzbereich abweichender TSH-Werte ist nicht zu rechtfertigen. Die Bewertung individueller TSH-Werte sollte vielmehr unter Berücksichtigung der beschriebenen möglichen Einflussfaktoren und der Einschränkung der gesundheitsbedingten Lebensqualität und des gesundheitlichen Allgemeinzustands erfolgen (e21).

Bestimmung der Autoantikörper

Die häufigste Ursache der latenten Hypothyreose ist die Autoimmunthyreoiditis (8). Die Bestimmung der Schilddrüsenautoantikörper wird daher häufig veranlasst und soll diesbezüglich Klarheit verschaffen. Das Wissen um das Vorhandensein von Autoantikörpern hat klinisch allerdings kaum Relevanz:

• Das Risiko der Entwicklung einer manifesten Hypothyreose ist bei Patienten mit Schilddrüsenautoantikörpern leicht erhöht: Vanderpump et al. beschreiben im Vergleich zu antikörper-negativen Patientinnen mit latenter Hypothyreose eine relative Risikoerhöhung von 1,7 % pro Jahr bei antikörperpositiven Patientinnen (6). Laborverlaufskontrollen müssen bei erhöhtem TSH jedoch ohnehin erfolgen, Kontrollintervalle richten sich dabei nach der aktuellen Höhe des TSH-Wertes.
• Das Risiko für das Auftreten anderer Autoimmunerkrankungen ist bei einer Hashimoto-Thyreoiditis erhöht (19). So kann die Erkrankung zum Beispiel mit einem autoimmun bedingten polyglandulären Syndrom (APS) assoziiert sein. Bei alleiniger autoimmun bedingter Hypothyreose ist die Entwicklung einer weiteren endokrinen Autoimmunerkrankung üblicherweise jedoch nicht zu erwarten (e22). Das Wissen über einen positiven Antikörperstatus führt auch zu keiner früheren Diagnosestellung anderer Autoimmunerkrankungen. Eine diesbezügliche Diagnostik richtet sich wie auch bei anderen Patienten nach jeweils auftretenden Beschwerden oder körperlichen Veränderungen.
• Es ist nicht zu erwarten, dass sich bei Nachweis von Schilddrüsenautoantikörpern die Wirksamkeit einer Therapie im Vergleich zu antikörper-negativen Patienten unterscheidet (14).

Bei 90 % der Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis finden sich erhöhte Antikörper gegen thyreoidale Peroxidase (TPO-AK), bei 70 % erhöhte Werte der Thyreoglobulin-Antikörper (Tg-AK) (e23). Um also den Verdacht auf eine Autoimmunthyreoiditis zu klären, kann einmalig eine Antikörperbestimmung erfolgen. Dabei genügt für den primärärztlichen Bereich in der Regel die Bestimmung der TPO-AK, bei individuellen Fragestellungen im spezialärztlichen Setting kann zusätzlich auch eine einmalige Tg-AK-Bestimmung erfolgen.

Zu bedenken ist hier grundsätzlich die Frage nach dem Nutzen und der Konsequenz des Laborergebnisses für den individuellen Patienten. Die Nachricht über eine Autoimmunerkrankung kann Ängste und Unsicherheiten auslösen, die die Diagnose „latente Hypothyreose“ nicht begründet und die Lebensqualität dadurch einschränken (e24).

Die individuell beste Patientenversorgung bedeutet nicht zwangsläufig die Durchführung aller aus ärztlicher Sicht möglichen diagnostischen Bestimmungen, sondern sollte sich auch an den Einstellungen und Erwartungen des Patienten orientieren (20). Voraussetzung hierfür ist die ausführliche Aufklärung über die Konsequenzen der veranlassten Untersuchungen mit ihrer jeweiligen Bedeutung für den Patienten.

Sonographie

Bei Patienten mit latenter Hypothyreose kann auf eine Ultraschalluntersuchung der Schilddrüse verzichtet werden, sofern keine palpablen Knoten vorliegen (7). Die Sensitivität der echoarmen Schilddrüse ist für eine Autoimmunthyreoiditis zwar höher als die der TPO-AK und das Ausmaß einer Hashimoto-Thyreoiditis kann von versierten Untersuchern sonographisch erfasst werden (e25), dies hat jedoch keine Relevanz für die Therapieentscheidung. Auch in den endokrinologischen Empfehlungen der US-amerikanischen „Choosing Wisely“-Initiative wird die routinemäßige Durchführung eines Schilddrüsenultraschalls ohne auffälligen Palpationsbefund als Überdiagnostik eingestuft (e26).

Diagnostische Bedeutung von Symptomen

Patienten mit latenter Hypothyreose äußern meist keine Beschwerden (21, e1). In der Literatur wird zwar darauf hingewiesen, dass bei latenter Hypothyreose ein verschlechtertes Arbeitsgedächtnis sowie Stimmungsbeeinträchtigungen und vermehrte Müdigkeit auftreten. Die zugrunde liegende Studie weist jedoch erhebliche methodische Mängel und keinen Bezug zum Versorgungsalltag auf: Anhand unzureichender L-Thyroxin-Substitution wurden 19 Patienten mit manifester Hypothyreose künstlich in ein latentes Stadium versetzt und deren Symptome dokumentiert (e27).

Leitlinien zur Therapie bei latenter Hypothyreose gehen in der Regel von asymptomatischen Verläufen und damit zufällig erfolgter Diagnosestellung aus. Das Anamnesegespräch bei Patienten mit diagnostizierter Hypothyreose zielt primär darauf ab, die Entwicklung einer manifesten Hypothyreose zu erfassen. Für diese werden eine Vielzahl möglicher Symptome beschrieben, darunter zum Beispiel Müdigkeit, Gewichtszunahme, Obstipation, Haarausfall, trockene Haut (1, 2, 21, e23). Derartige Allgemeinsymptome sind aufgrund mangelnder Sensitivität und Spezifität aber zur Sicherung der Diagnose einer Hypothyreose beziehungsweise zur Abgrenzung einer latenten von einer manifesten Schilddrüsenunterfunktion nicht sinnvoll anzuwenden (22, 23). Eine alleinige Abfrage „typischer“ Symptome bei Hypothyreose ist im Rahmen der Anamneseerhebung bei latenter Hypothyreose folglich nicht zielführend. Stellt sich der Patient mit selbstberichteten Beschwerden vor, die mit einer latenten Hypothyreose assoziiert sein könnten, sollte eine weiterführende Diagnostik erfolgen. Die wichtigsten Empfehlungen zur weiterführenden Diagnostik bei Patienten mit latenter Hypothyreose sind im Kasten 1 zusammengefasst.

Kasten 1

Empfehlungen zur Diagnostik

Kasten 2

Therapie bei latenter Hypothyreose

Therapie der latenten Hypothyreose

Die Substitutionsnotwendigkeit bei latenter Hypothyreose wird kontrovers diskutiert (21, 24–26, e6, e28, e29). Die Evidenz bezüglich klinisch relevanter Endpunkte oder unerwünschter Nebenwirkungen der Hormonsubstitution bei Patienten mit latenter Hypothyreose ist limitiert, es gibt dazu kaum randomisierte kontrollierte Studien (RCT) (27). Eine internationale Arbeitsgruppe untersucht derzeit im Rahmen des TRUST-Projekts die medizinische Behandlung einer latenten Hypothyreose bei Menschen zwischen 65 und 80 Jahren. Mit Studienergebnissen ist jedoch frühestens 2018 zu rechnen (e30).

Eine Therapieentscheidung sollte individuell unter Berücksichtigung der Patienteninteressen und potenzieller Nebenwirkungen bei erfolgter oder nicht eingeleiteter Therapie getroffen werden. Unter anderem wird ein erhöhtes relatives Risiko (RR) für Arrhythmien von 1,6 bei Patienten mit leicht erhöhtem TSH-Wert und L-Thyroxintherapie gegenüber Patienten ohne L-Thyroxintherapie beschrieben (e31). Zu niedrige TSH-Werte als Folge einer Übertherapie erhöhen das relative Risiko für Frakturen (RR 1,9–2,0) (e32, e33). Der Anteil der Patienten mit latenter Hypothyreose, deren TSH-Wert therapiebedingt unter den Normbereich fällt, ist empirischen Untersuchungen zufolge mit etwa 20 % sehr bedeutsam (3, 4). Einige Patienten können bezüglich Wohlbefinden, besserer Leistungsfähigkeit und Stimmungsaufhellung von niedrigdosierten L-Thyroxingaben profitieren, ausreichende Evidenz zur substitutionsbedingten Verbesserung psychischer Symptome liegt jedoch nicht vor (14, 28). Reuters et al. untersuchten 2012 randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert die Effekte einer L-Thyroxin-Therapie auf psychiatrische Symptome. Im 6-Monats-Follow-up konnte eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und psychiatrischer Symptome nicht nachgewiesen werden (28).

Therapieempfehlungen bei TSH-Wert > 10 mU/L

In einigen Untersuchungen zeigt sich die latente Hypothyreose als unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung und Verschlechterung einer Herzinsuffizienz sowie einer koronaren Herzkrankheit (9, e1, e2). Ein klarer Zusammenhang konnte dabei jedoch nur bei der Patientengruppe ≤ 70 Jahren mit latenter Hypothyreose und einem TSH-Wert > 10 mU/L belegt werden (29, 30, e1, e34–e36), sodass eine Therapieempfehlung nur für diese Patientengruppe ausgesprochen werden kann. Martins et al. haben 2011 in ihrer randomisierten, doppelt verblindeten und placebokontrollierten Studie Hinweise für einen positiven Einfluss der L-Thyroxinsubstitution auf die Herzfunktion von Frauen (40–60 Jahre) mit latenter Hypothyreose aufgezeigt, limitierend müssen jedoch die sehr kleinen Untersuchungsgruppen (L-Thyroxin n = 9, Placebo n = 13) gewertet werden (30).

Bei Einleitung einer Substitutionstherapie der Patientengruppe ≤ 70 Jahren mit latenter Hypothyreose und einem TSH-Wert > 10 mU/L können zu Beginn zunächst geringe L-Thyroxindosen von 25 bis 50 µg/Tag gewählt werden (21).

Bei Patienten mit latenter Hypothyreose (> 70 Jahre) liegt eine Therapieindikation nur bei hohem vaskulärem Risiko oder bei gleichzeitigen möglicherweise mit Hypothyreose assoziierten Symptome vor (e2). Bei älteren Patienten, insbesondere bei Hochbetagten (≥ 85 Jahre) mit latenter Hypothyreose, wird eine Übertherapie mit L-Thyroxin vermutet (31, e37). Vor dem Hintergrund steigender Multimorbidität und Polypharmazie sollte vor allem auch bei älteren und hochbetagten Patienten immer kritisch geprüft werden, ob eine L-Thyroxintherapie einen Nutzen für den Patienten bringt.

Therapieempfehlungen bei TSH-Wert ≤ 10 mU/L

Für die Patientengruppe mit TSH-Werten ≤ 10 mU/L kann keine generelle Therapieempfehlung ausgesprochen werden, da ein Nutzen für den Patienten durch eine L-Thyroxinsubstitution nicht belegt ist (14, e38). Die Daten, die einen Nutzen überprüfen sollten, sind methodisch uneinheitlich und aufgrund unterschiedlich gewählter TSH-Referenzbereiche schwer vergleichbar. Einige Studien wiesen Verbesserungen von Surrogatparametern (Lipidprofil, echokardiographische Parameter) nach (27, 32–34, e39–e42). In ihrer randomisierten kontrollierten Studie fanden Cabral et al. 2011 bei einem 12-Monats-Follow-up (L-Thyroxingruppe n = 14, Beobachtungsgruppe n = 18) Hinweise für einen positiven Einfluss einer L-Thyroxinsubstitution bei latenter Hypothyreose auf die flussvermittelte Vasodilatation der Arteria brachialis (als Parameter der Endothelfunktion) (e39). Auswirkungen auf klinisch relevante Parameter wie Morbiditäts- oder Mortalitätsraten wurden bisher nicht nachgewiesen. Da das kardiovaskuläre Risiko nur zum kleinen Teil vom Lipidspiegel abhängt, müssen beim Prozess der Therapieentscheidung bei latenter Hypothyreose weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren einbezogen werden (35). Es liegt keine Evidenz vor, dass bei übergewichtigen Patientinnen mit latenter Hypothyreose und einem TSH-Wert < 10 mU/L durch L-Thyroxintherapie eine Gewichtsreduktion erzielt werden kann (16). Auch die Hoffnung, dass durch Thyroxinsubstitution eine Verbesserung der kognitiven Funktion erreicht werden kann, konnte nicht bestätigt werden (27, 36). Eine Studie deutet darauf hin, dass eine latente Hypothyreose mit TSH-Werten ≤ 10 mU/L bei Patienten > 85 Jahre mit längerer Lebensdauer assoziiert ist und von einer Substitutionstherapie daher bei dieser Konstellation sogar abgeraten werden sollte (37).

An erster Stelle sollte zur Entscheidungsfindung für oder gegen eine Therapie bei Patienten mit latenter Hypothyreose und einem TSH-Wert ≤ 10 mU/L die ausführliche Aufklärung des Patienten stehen. Thematisiert werden sollte durch das behandelnde Fachpersonal, dass

• unklar ist, ob eventuelle Beschwerden von einer Schilddrüsenfunktionsstörung ausgelöst werden.
• es möglich, aber nicht sicher ist, dass sich unter einer Therapie Beschwerden bessern (14).
• selbst bei subjektiver Symptomverbesserung schwer einzuschätzen ist, ob eine tatsächliche Medikamentenwirkung oder ein Placeboeffekt zugrunde liegt.
• mit oder ohne Therapie regelmäßige laborchemische Verlaufskontrollen erfolgen müssen.
• eine eventuelle Übertherapie auch Gefahren birgt.

Stimmt der Patient einer Substitutionstherapie zu, kann diese versuchsweise zunächst für wenige Monate eingeleitet werden. Nur bei deutlicher Symptomverbesserung ist eine Fortführung der Therapie gerechtfertigt, bleibt diese aus, gibt es keine evidenzbasierte Grundlage, die eine weitere Verordnung von L-Thyroxin rechtfertigt.

Therapieempfehlungen bei latenter Hypothyreose
und positivem TPO-Antikörperstatus

Vor dem Hintergrund des etwas erhöhten Risikos der Entwicklung einer manifesten Hypothyreose bei Patienten mit positivem Autoantikörper-Status (6) empfehlen internistische Leitlinien bei latenter Hypothyreose mit nachgewiesener Hashimoto-Thyreoiditis immer eine Hormonsubstitution (2, 7, 24, e43, e44). Das Risiko der Entwicklung einer manifesten Hypothyreose korreliert jedoch stärker mit der Höhe des TSH-Wertes als mit einem positiven Autoantikörper-Status (29). Zur Ermittlung der Anzahl der notwendigen Behandlungen („number needed to treat“, [NNT]), um bei einem Patienten (unabhängig von Antikörperstatus) die Ausbildung einer manifesten Hypothyreose zu verhindern, erfolgten keine randomisierten Studien. Geschätzt wird, dass zwischen 5 und 15 Patienten behandelt werden müssten, um eine mögliche Manifestierung zu verhindern (e29). Fasst man die bisherigen Studienergebnisse zusammen, scheint bei der Patientengruppe mit TSH-Werten > 6 mU/L und positivem TPO-Antikörperstatus eine Behandlung mit der Zielsetzung der Verhinderung der Entwicklung einer manifesten Hypothyreose (auch dauerhaft) vertretbar zu sein (2). Die wichtigsten Empfehlungen zur Therapie von Patienten mit latenter Hypothyreose sind in Kasten 3 zusammengefasst.

Kontrollintervalle bei Hormonsubstitution

Nach Beginn einer Therapie mit L-Thyroxin sollte eine Kontrolle der Schilddrüsenhormone frühestens nach 8 Wochen erfolgen, da der TSH-Wert 8–12 Wochen benötigt, um sich nach einer Änderung der L-Thyroxindosis auf einen konstanten Wert einzustellen (21, 24, e43).

Für den endokrinologisch spezialisierten Bereich liegen klare Empfehlungen zur anschließenden Wahl der Kontrollintervalle bei latenter Hypothyreose vor. Bei Verzicht auf eine Therapie werden in den ersten 2 Jahren nach Diagnosestellung halbjährliche TSH-Kontrollen, bei stabilen Werten in der Folge jährliche Kontrollen empfohlen (14). Für ein primarärztliches Umfeld mit unausgelesenem Patientenklientel scheinen Kontrollintervalle von 6 bis 12 Monaten ausreichend, um vorübergehende Ursachen (zum Beispiel akute Erkrankungen, Medikamente) für einen erhöhten TSH-Spiegel auszuschließen. Studien, die verschiedene Strategien bei der Wahl der Kontrollintervalle vergleichen, sind jedoch kaum vorhanden. Nach Stabilisierung eines normalen TSH-Wertes bei L-Thyroxindosen unter 125 µg/d benennen US-amerikanische Autoren im hausärztlichen Bereich ein 2-Jahres-Kontrollintervall als ausreichend (38). Vor dem Hintergrund von bis zu 20 % Patienten mit latenter Hypothyreose und iatrogener TSH-Suppression (39, 40) scheinen aktuell jährliche TSH-Kontrollen sinnvoll.

Auch bezüglich der Wahl der Kontrollintervalle sollte der Patient in die Entscheidungsfindung aktiv einbezogen werden. Je nach Befinden und Patientenwunsch können nach umfassender Aufklärung über die möglichen Konsequenzen der verschiedenen Vorgehensweisen die Intervalle verändert werden.

Prävalenz
Die Prävalenz der latenten Hypothyreose in der Allgemeinbevölkerung liegt schätzungsweise zwischen 3 und 10 %.

Definition
Eine latente Hypothyreose wird diagnostiziert ab einem TSH-Wert über 4,0 mU/L bei normwertigem fT4.

Diagnostik
Alter, Körpergewicht und Medikamente sind die im klinischen Alltag wichtigsten Einflussfaktoren, die extrathyreoidal zur Erhöhung des TSH-Wertes führen können.

Intraindividuelle Veränderungen
Intraindividuelle Veränderungen des Serum-TSH-Wertes von bis zu 40 % können im Rahmen zufälliger Variationen auftreten.

Interpretation
Die Bewertung individueller TSH-Werte sollte unter Berücksichtigung der möglichen Einflussfaktoren, der Einschränkung der gesundheitsbedingten Lebensqualität und des gesundheitlichen Allgemeinzustands erfolgen.

Ursache
Die häufigste Ursache der latenten Hypothyreose ist die Autoimmunthyreoiditis.

Sonographie
Bei Patienten mit latenter Hypothyreose kann auf eine Ultraschalluntersuchung der Schilddrüse verzichtet werden, sofern keine palpablen Knoten vorliegen.

Symptome
Patienten mit latenter Hypothyreose äußern meist keine Beschwerden.

Therapie der latenten Hypothyreose
Eine Therapieentscheidung sollte individuell unter Berücksichtigung der Patienteninteressen und potenzieller Nebenwirkungen bei erfolgter oder nicht eingeleiteter Therapie getroffen werden.

Übertherapie
Der Anteil der Patienten mit latenter Hypothyreose, deren TSH-Wert therapiebedingt unter den Normbereich fällt, ist empirischen Untersuchungen zufolge mit etwa 20 % sehr bedeutsam.

Therapieindikation
Eine Therapieempfehlung gilt für die Patientengruppe ≤ 70 Jahren mit latenter Hypothyreose und einem TSH-Wert > 10 mU/L.

Partizipative Entscheidungsfindung
An erster Stelle sollte zur Entscheidungsfindung für oder gegen eine Therapie bei Patienten mit latenter Hypothyreose und einem TSH-Wert ≤ 10 mU/L die ausführliche Aufklärung des Patienten stehen.

Risiko für manifeste Hypothyreose
Das Risiko der Entwicklung einer manifesten Hypothyreose korreliert stärker mit der Höhe des TSH-Wertes als mit dem Vorhandensein eines positiven Autoantikörperstatus.

Interessenkonflikt
Dr. Voigt, Jeannine Schübel und Prof. Bergmann sind Autoren
der DEGAM-Leitlinie „Erhöhter TSH-Wert in der Hausarztpraxis“
(AWMF Nr. 053–046).

Jeannine Schübel erhält Tantiemen vom Elsevier-Verlag.

Dr. Drossard und PD Dr. Feldkamp waren als Mandatsträger der DGIM bzw. DGE am Konsensprozess der DEGAM-Leitlinie „Erhöhter TSH-Wert in der Hausarztpraxis“ beteiligt.

Manuskriptdaten
eingereicht: 28. 7. 2016, revidierte Fassung angenommen: 18. 1. 2017

Anschrift für die Verfasser
Jeannine Schübel
Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus der Technischen Universität Dresden
Bereich Allgemeinmedizin/MK3
Fetscherstraße 74, 01307 Dresden

Zitierweise
Schübel J, Feldkamp J, Bergmann A, Drossard W, Voigt K: Latent hypothyroidism in adults. Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 430–8. DOI: 10.3238/arztebl.2017.0430

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit2517 oder über QR-Code

Literatur

1. Ladenson PW, Singer PA, Ain KB, et al.: American Thyroid Association guidelines for detection of thyroid dysfunction. Arch Intern Med 2000; 160: 1573–5

2. Muller AF, Berghout A, Wiersinga WM, et al.: Thyroid function disorders—guidelines of the Netherlands Association of Internal Medicine. Neth J Med 2008; 66: 134–42

3. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, et al.: Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 489–99

4. Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, Ridgway EC: The Colorado Thyroid Disease Prevalence study. Arch Intern Med 2000; 160: 526–34

5. Knudsen N, Bulow I, Jorgensen T, Laurberg P, Ovesen L, Perrild H: Comparative study of thyroid function and types of thyroid dysfunction in two areas in Denmark with slightly different iodine status. Eur J Endocrinol 2000; 143: 485–91

6. Vanderpump MPJ, Tunbridge WMG, French JM, et al.: The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham survey. Clin Endocrinol 1995; 43: 55–68

7. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al.: Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract Off J Am Coll Endocrinol Am Assoc Clin Endocrinol 2012; 18: 988–1028

8. Cooper DS: Clinical practice. Subclinical hypothyroidism. N Engl J Med 2001; 345: 260–5

9. Biondi B: Mechanisms in endocrinology: heart failure and thyroid dysfunction. Eur J Endocrinol 2012; 167: 609–18

10. Rink T: Das basale TSH – Grundlagen und aktuelle Interpretation, basierend auf neuen epidemiologischen Daten. Nukl 2009; 32: 199–205

11. Brabant G, Kahaly GJ, Schicha H, Teiners C: Milde Formen der Schilddrüsenfehlfunktion. Dtsch Arztebl 2006; 103: A2110–5

12. Völzke H, Alte D, Kohlmann T, et al.: Reference intervals of serum thyroid function tests in a previously iodine-deficient area. J Am Thyroid Assoc 2005; 15: 279–85

13. Burkhardt K, Ittermann T, Heier M, et al.: TSH-Referenzbereich bei süddeutschen Erwachsenen: Ergebnisse aus der bevölkerungsbasierten KORA F4-Studie. Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 317–22

14. Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, et al.: Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. JAMA 2004; 291: 228–38

15. Hamilton TE, Davis S, Onstad L, Kopecky KJ: Thyrotropin levels in a population with no clinical, autoantibody, or ultrasonographic evidence of thyroid disease: implications for the diagnosis of subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 1224–30

16. Pearce S, Brabant G, Duntas L, et al.: 2013 ETA-guideline: management of subclinical hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013; 2: 215–28

17. Hennessey JV, Espaillat R: Diagnosis and management of subclinical hypothyroidism in elderly adults: a review of the literature. J Am Geriatr Soc 2015; 63: 1663–73

18. Karmisholt J, Andersen S, Laurberg P: Variation in thyroid function tests in patients with stable untreated subclinical hypothyroidism. J Am Thyroid Assoc 2008; 18: 303–8

19. Boelaert K, Newby PR, Simmonds MJ, et al.: Prevalence and relative risk of other autoimmune diseases in subjects with autoimmune thyroid disease. Am J Med 2010; 123: 183.e1–9

20. Rosenthal MS, Angelos P, Cooper DS, et al.: Clinical and professional ethics guidelines for the practice of thyroidology. J Am Thyroid Assoc 2013; 23: 1203–10

21. Baskin HJ, Cobin RH, Duick DS, et al.: American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the evaluation and treatment of hyperthyroidism and hypothyroidism. Endocr Pract Off J Am Coll Endocrinol Am Assoc Clin Endocrinol 2002; 8: 457–69

22. Van Lieshout J, Felix-Schollaart B, Bolsius E, et al.: NHG Standaard Schildklieraandoeningen (tweede herziening). Huisarts & Wetenschap 2013; 56: 2–22.

23. Schübel J, Voigt K, Gerlach K, Riemenschneider H, Voigt R, Bergmann A: Beratungsanlässe bei Neudiagnose „Schilddrüsenerkrankung“. Z Allg Med 2012; 88: 422.

24. Vaidya B, Pearce SHS: Management of hypothyroidism in adults. BMJ 2008; 337: a801

25. Helfand M, Redfern CC: Clinical guideline, part 1. Screening for thyroid disease: an update. Ann Intern Med 1998; 129: 141–3

26. Pham CB, Shaughnessy AF: Should we treat subclinical hypothyroidism? BMJ 2008; 337: a834

27. Rugge JB, Bougatsos C, Chou R: Screening and treatment of thyroid dysfunction: an evidence review for the US preventive services task force. Ann Intern Med 2015; 162: 35–45

28. Reuters VS, Almeida CdP, Teixeira PdFdS, et al.: Effects of subclinical hypothyroidism treatment on psychiatric symptoms, muscular complaints, and quality of life. Arquivos Brasileiros De Endocrinologia E Metabologia 2012; 56: 128–36

29. Meyerovitch J, Rotman-Pikielny P, Sherf M, Battat E, Levy Y, Surks MI: Serum thyrotropin measurements in the community: five-year follow-up in a large network of primary care physicians. Arch Intern Med 2007; 167: 1533–8

30. Martins RM, Fonseca RHA, Duarte MMT, et al.: Impact of subclinical hypothyroidism treatment in systolic and diastolic cardiac function. Arquivos Brasileiros De Endocrinologia E Metabologia 2011; 55: 460–7

31. Somwaru LL, Arnold AM, Cappola AR: Predictors of thyroid hormone initiation in older adults: results from the cardiovascular health study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2011; 66: 809–14

32. Meier C, Staub JJ, Roth CB, et al.: TSH-controlled L-thyroxine therapy reduces cholesterol levels and clinical symptoms in subclinical hypothyroidism: a double blind, placebo-controlled trial (Basel Thyroid Study). J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4860–6

33. Teixeira PFS, Reuters VS, Ferreira MM, et al.: Treatment of subclinical hypothyroidism reduces atherogenic lipid levels in a placebo-controlled double-blind clinical trial. Horm Metab Res Horm Stoffwechselforschung Horm Métabolisme 2008; 40: 50–5

34. Villar HCCE, Saconato H, Valente O, Atallah AN: Thyroid hormone replacement for subclinical hypothyroidism. Cochrane Database Syst Rev 2007; 3: CD003419

35. Donner-Banzhoff N, Popert U, Altiner A: Hausärztliche Beratung zur kardiovaskulären Prävention. 2007. http://arriba-hausarzt.de/downloads/arriba_broschuere.pdf (last accessed on 24 April 2017).

36. Parle J, Roberts L, Wilson S, et al.: A randomized controlled trial of the effect of thyroxine replacement on cognitive function in community-living elderly subjects with subclinical hypothyroidism: the Birmingham Elderly Thyroid study. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 3623–32

37. Gussekloo J, van Exel E, de Craen AJM, Meinders AE, Frölich M, Westendorp RGJ: Thyroid status, disability and cognitive function, and survival in old age. JAMA 2004; 292: 2591–9

38. Pecina J, Garrison GM, Bernard ME: Levothyroxine dosage is associated with stability of thyroid-stimulating hormone values. Am J Med 2014; 127: 240–5

39. Hannemann A, Friedrich N, Haring R, et al.: Thyroid function tests in patients taking thyroid medication in Germany: results from the population-based Study of Health in Pomerania (SHIP). BMC Res Notes 2010; 3: 227

40. Mammen JS, McGready J, Oxman R, Chia CW, Ladenson PW, Simonsick EM: Thyroid hormone therapy and risk of thyrotoxicosis in community-resident older adults: findings from the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Thyroid Off J Am Thyroid Assoc 2015; 25: 979–86

e1. Rodondi N, den Elzen WPJ, Bauer DC, et al.: Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. JAMA 2010; 304: 1365–74

e2. Rodondi N, Bauer DC, Cappola AR, et al.: Subclinical thyroid dysfunction, cardiac function, and the risk of heart failure: the cardiovascular health study. J Am Coll Cardiol 2008; 30: 1152–9

e3. Marckmann G, Neitzke G: Ethik, Evidenz und Eigeninteresse: Für eine offene Diskurskultur. Ethik Med 2015: 269–72.

e4. Gogol M, Siebenhofer A: Choosing Wisely – Gegen Überversorgung im Gesundheitswesen – Aktivitäten aus Deutschland und Österreich am Beispiel der Geriatrie. Wien Med Wochenschr 2016; 166: 155–60

e5. AWMF: Gemeinsam klug Entscheiden. www.awmf.org/medizin-versorgung/gemeinsam-klug-entscheiden.html (last accessed on 29 April 2016).

e6. Burns RB, Bates CK, Hartzband P, Smetana GW: Should we treat for subclinical hypothyroidism? Grand rounds discussion from Beth Israel Deaconess Medical Center. Ann Intern Med 2016; 164: 764–70

e7. Faust M, Krone W: Zufallsbefund: erhöhter TSH-Wert. Internist 2014; 55: 1149–56

e8. Köhrle PDJ, Brabant G: Synthese, Stoffwechsel und Diagnostik der Schilddrüsenhormone. Internist 2010; 51: 559–67

e9. Beckett G, MacKenzie F: Thyroid guidelines—are thyroid-stimulating hormone assays fit for purpose? Ann Clin Biochem 2007; 44: 203–8

e10. Mamtani M, Kulkarni H, Dyer TD, et al.: Increased waist circumference is independently associated with hypothyroidism in Mexican Americans: replicative evidence from two large, population-based studies. BMC Endocr Disord 2014; 14: 46

e11. Cheserek MJ, Wu G, Shen L, Shi Y, Le G: Evaluation of the relationship between subclinical hypothyroidism and metabolic syndrome components among workers. Int J Occup Med Environ Health 2014; 27: 175–87.

e12. Rotondi M, Magri F, Chiovato L: Thyroid and obesity: not a one-way interaction. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 344–6

e13. Santini F, Pinchera A, Marsili A, et al.: Lean body mass is a major determinant of levothyroxine dosage in the treatment of thyroid diseases. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 124–7

e14. Völzke H, Ittermann T, Schmidt CO, et al.: Prevalence trends in lifestyle-related risk factors—two cross-sectional analyses with a total of 8728 participants from the study of health in Pomerania from 1997 to 2001 and 2008 to 2012. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 185–92

e15. Brabant G: Sind die neuen TSH-Normalbereiche klinisch relevant? MMW Fortschr Med 2010; 152: 37–9.

e16. Kahaly GJ, Dietlein M, Gärtner R, Mann K, Dralle H: Amiodaron und Schilddrüsendysfunktion. Dtsch Arztebl 2007; 104: A 3550–5

e17. McKnight RF, Adida M, Budge K, Stockton S, Goodwin GM, Geddes JR: Lithium toxicity profile: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2012; 379: 721–8

e18. Wenzel KW: Disturbances of thyroid function tests by drugs. Acta Med Austriaca 1996; 23: 57–60.

e19. Woenckhaus U, Vasold A, Bollheimer LC: Akute Nebenniereninsuffizienz („Addison-Krise“). Intensivmed 2005: 345–54.

e20. Brabant G: Pulsatile und zirkadiane TSH-Sekretion. Klinische Relevanz? Internist 1998; 39: 619–22

e21. Schübel J, Voigt K, Bründel KH, Bergmann A: Erhöhter TSH-Wert in der Hausarztpraxis. Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin. Langfassung, Version Juni 2016. www.degam.de/degam-leitlinien-379.html (last accessed on 16 February 2017).

e22. Eisenbarth GS, Gottlieb PA: Autoimmune polyendocrine syndromes. N Engl J Med 2004; 350: 2068–79

e23. DEGAM Leitlinie: Erhöhter TSH-Wert in der Hausarztpraxis. S2k-Leitlini www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/053–046l_S2k_erhoehter_TSH_Wert_2017–04.pdf (last accessed on 4 May 2017).

e24. Jørgensen P, Langhammer A, Krokstad S, Forsmo S: Is there an association between disease ignorance and self-rated health? The HUNT study, a cross-sectional survey. BMJ Open 2014; 4:e004962.

e25. Nagele W, Nagele J: Aktueller Stand der B-Bild-Schilddrüsensonographie. J Klin Endokrinol Stoffw 2009; 2: 7–14.

e26. Endocrine Society—thyroid ultrasounds | choosing wisely. www.choosingwisely.org/clinician-lists/endocrine-society-thyroid-ultrasounds-in-patients-with-abnormal-thyroid-function-tests/ (last accessed on 29 April 2016).

e27. Samuels MH, Schuff KG, Carlson NE, Carello P, Janowsky JS: Health status, mood, and cognition in experimentally induced subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 2545–51

e28. Toward Optimized Practice Clinical Practice Guideline Working Group. Clinical practice guideline: investigation and management of primary thyroid dysfunction 2008.

e29. Helfand M, Redfern CC: Clinical guideline, part 2. Screening for thyroid disease: an update. Ann Intern Med 1998; 129: 144–58

e30. TRUST Trial: Thyroid hormone replacement for subclinical hypo-thyroidism trial. www.trustthyroidtrial.com (last accessed on 25 November 2016).

e31. Sawin CT, Geller A, Wolf PA, et al.: Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med 1994; 331: 1249–52

e32. Bauer DC, Ettinger B, Nevitt MC, Stone KL: Study of osteoporotic fractures research group. Risk for fracture in women with low serum levels of thyroid-stimulating hormone. Ann Intern Med 2001; 134: 561–8

e33. Abrahamsen B, Eiken P, Prieto-Alhambra D, Eastell R: Risk of hip, subtrochanteric, and femoral shaft fractures among mid and long term users of alendronate: nationwide cohort and nested case-control study. BMJ 2016; 353: i3365

e34. Hyland KA, Arnold AM, Lee JS, Cappola AR: Persistent subclinical hypothyroidism and cardiovascular risk in the elderly: the cardiovascular health study. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 533–40

e35. Nanchen D, Gussekloo J, Westendorp RGJ, et al.: Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure in older persons at high cardiovascular risk. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 852–61

e36. Razvi S, Weaver JU, Butler TJ, Pearce SHS: Levothyroxine treatment of subclinical hypothyroidism, fatal and nonfatal cardiovascular events, and mortality. Arch Intern Med 2012; 172: 811–7

e37. Somwaru LL, Arnold AM, Joshi N, Fried LP, Cappola AR: High frequency of and factors associated with thyroid hormone over-replacement and under-replacement in men and women aged 65 and over. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1342–5 PubMed Central

e38. Chu JW, Crapo LM: The treatment of subclinical hypothyroidism is seldom necessary. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4591–9

e39. Cabral MD, Teixeira P, Soares D, Leite S, Salles E, Waisman M: Effects of thyroxine replacement on endothelial function and carotid artery intima-media thickness in female patients with mild subclinical hypothyroidism. Clinics 2011; 66: 1321–7

e40. Mainenti MRM, Vigário PS, Teixeira PFS, Maia MDL, Oliveira FP, Vaisman M: Effect of levothyroxine replacement on exercise performance in subclinical hypothyroidism. J Endocrinol Invest 2009; 32: 470–3

e41. Razvi S, Ingoe L, Keeka G, Oates C, McMillan C, Weaver JU: The beneficial effect of L-thyroxine on cardiovascular risk factors, endothelial function, and quality of life in subclinical hypothyroidism: randomized, crossover trial. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1715–23

e42. Kowalska I, Borawski J, Nikolajuk A, et al.: Insulin sensitivity, plasma adiponectin and sICAM-1 concentrations in patients with subclinical hypothyroidism: response to levothyroxine therapy. Endocrine 2011; 40: 95–101

e43. Beastall, Graham H, Beckett G, et al.: UK guidelines for the use of thyroid function tests. The Association for Clinical Biochemistry; British Thyroid Association; British Thyroid Foundation 2006. www.btf-thyroid.org/images/documents/tft_guideline_final_version_july_2006.pdf (last accessed on 16 Februrary 2017).

e44. Khandelwal D, Tandon N: Overt and subclinical hypothyroidism: who to treat and how. Drugs 2012; 72: 17–33