ArchivDeutsches Ärzteblatt24/1996Molekulargenetik und Klinik der Dopa-responsiven Dystonie

MEDIZIN: Kurzberichte

Molekulargenetik und Klinik der Dopa-responsiven Dystonie

Steinberger, Daniela; Müller, Ulrich

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LNSLNS schreibt eine Bewegungsstörung, die durch "unwillkürliche, anhaltende Muskelkontraktionen" gekennzeichnet ist, welche "zu drehenden und repetitiven Bewegungen oder Haltungsanomalien" führen (1). Dystonien können sich auf umschriebene Regionen des Körpers beschränken (zum Beispiel Blepharospasmus, Dysphonie, Torticollis), aber auch generalisiert auftreten und zu völliger Bewegungsunfähigkeit führen. Ätiologisch werden primäre von sekundären Dystonien unterschieden (3). Primäre Dystonien treten sporadisch oder familiär mit Dystonie als dem wesentlichen Symptom auf. Ursache sekundärer Dystonien sind zahlreiche erworbene oder angeborene neurologische Erkrankungen und Umweltfaktoren (7).


Klinik der Dopa-responsiven Dystonie
Als früheste Symptome treten in der ersten Lebensdekade dystone Haltungen, zum Beispiel Supinationsstellung der Füße auf. Die Erkrankung kann progredient verlaufen. Innerhalb kurzer Zeit breitet sich die dystone Störung auf die gesamte untere Extremität aus. In schweren Fällen generalisiert die Erkrankung und führt zu völliger Bewegungsunfähigkeit. Außer Dystonie finden sich bei der Dopa-responsiven Dystonie (DRD) eines oder mehrere der Parkinsonsymptome Rigor, Bradykinesie, Tremor und Verlust von Haltungsreflexen. Die Ausprägung der Symptome unterliegt häufig zirkadianen Schwankungen (12). In etwa 75 Prozent der Fälle ist die Symptomatik in den Morgenstunden oder nach einer längeren Schlafphase gebessert und verschlechtert sich im Verlauf des Tages. Die DRD unterscheidet sich von anderen Dystonieformen dadurch, daß sie durch die Gabe von L-Dopa kausal therapiert werden kann. Im Gegensatz zur Behandlung mit L-Dopa bei M. Parkinson treten keine unerwünschten Wirkungen wie das "on-off-Phänomen" oder Versagen der therapeutischen Wirkung ein (9). Die längsten Verlaufsbeobachtungen von DRD-Patienten mit Remissionen unter Dopatherapie betragen über 20 Jahre. Bei DRD sind keine neuropathologischen Veränderungen nachweisbar. Aufgrund der Klinik der Erkrankung und der guten Therapieerfolge durch Verabreichung von Dopa wird schon seit langem eine Veränderung striato-nigraler, dopaminerger Stoffwechselprozesse vermutet.


Genetik der DRD
DRD ist eine seltene neurogenetische Erkrankung (geschätzte Prävalenz: 0,5 bis 1 : 1 000 000), die in der Regel autosomal-dominant vererbt wird. Frauen scheinen häufiger als Männer betroffen zu sein (2,5 bis 4 : 1). Bei den meisten DRD-Patienten finden sich anamnestisch keine weiteren betroffenen Familienangehörigen. Dies wurde damit erklärt, daß ein Großteil der DRD-Fälle entweder auf eine Neumutation zurückzuführen ist oder wegen der reduzierten Penetranz des Merkmals nur wenige Träger des mutierten Gens auch erkranken. Es liegt bisher nur eine Untersuchung vor, die sich mit der Ausprägung von DRD-Symptomen bei Personen einer einzigen Familie befaßt. Aufgrund dieser Studie wurde die Penetranz der Erkrankung auf etwa 31 Prozent geschätzt (8). Durch Kopplungsanalysen konnte ein DRD-Genlocus auf Chromosom 14 kartiert werden (10). Die Lokalisierung des Genortes ermöglichte die Untersuchung von Kandidatengenen, das heißt Genen, die aufgrund ihrer chromosomalen Lage und Funktion in Zusammenhang mit der Erkrankung stehen könnten. Es fand sich ein Gen, welches für das Enzym GTP-Cyclohydrolase I (GCH I) codiert. GCH I spielt eine wesentliche Rolle im Dopaminstoffwechsel, es katalysiert die Umwandlung von GTP zu Tetrahydrobiopterin, einem essentiellen Kofaktor der Tyrosinhydroxylase. Die Tyrosinhydroxylase wiederum ist das wesentliche Enzym für die Synthese von Dopamin aus Tyrosin (Grafik 1). Durch molekulargenetische Untersuchungen konnten Mutationen in dem Gen für die GCH I bei DRD-Patienten nachgewiesen werden (4). Diese Mutationen führen zu einer Verminderung der Enzymaktivität und damit zu einer verringerten Dopamin-Synthese (5).
Es gibt Hinweise dafür, daß es sich bei der DRD um eine genetisch heterogene Erkrankung handelt (2, 6), das heißt, daß noch andere Gene, die beim Dopaminstoffwechsel eine Rolle spielen, mutiert sein und zur Ausprägung der Erkrankung führen können. So liegen bisher noch unbestätigte Befunde vor, die eine Mutation im Gen für die Tyrosinhydroxylase auf Chromosom 11 bei einer vermutlich autosomal rezessiv vererbten Form der DRD vermuten lassen (6).


Neuere Befunde bei DRD
Im Rahmen einer nationalen Studie (DRD-Konsortium) wurden Mitglieder von zehn Familien, in denen DRD aufgetreten ist, klinisch und molekulargenetisch untersucht. Es fand sich stark variable Symptomatik, die vom Vollbild der Erkrankung bis zu diskreten Beeinträchtigungen reichte (Tabelle 1). Bei einigen Familienmitgliedern waren Veränderungen nachweisbar, die als DRD-Symptome von geringer Ausprägung gedeutet werden konnten. Das Vorliegen diskreter Symptomatik, die manchmal erst in fortgeschrittenem Alter auftritt, wurde außerdem mit einem einfachen klinischen Test untersucht: Bei Innervation der nicht dominierenden Hand (zum Beispiel durch einfache Schreibaufgaben) treten dystone Haltungen oder Mitbewegungen der kontralateralen Hand oder der unteren Extremität auf. Die klinische Untersuchung lieferte Aufschluß darüber, über welchen Familienzweig die Genmutation vererbt wurde. In den zehn untersuchten Familien fanden sich von insgesamt 94 Familienmitgliedern der betroffenen anzestralen Linie 46 Angehörige mit mindestens einem Symptom. Der Anteil der von Doparesponsiver Dystonie Betroffenen liegt somit ungefähr bei 50 Prozent. Dies bedeutet vollkommene Penetranz dieser autosomal-dominant vererbten Erkrankung.
Bisher konnten wir zwei Familien molekulargenetisch untersuchen und eine vollständige Korrelation von Symptomatik und Mutationen im GCH I-Gen nachweisen. Dies wurde durch einen Screening-Test auf Punktmutationen, die SSCP-Analyse (single strand conformation polymorphism) gezeigt. Bei der SSCP werden Abschnitte des zu untersuchenden Gens in der Polymerase-Ketten-Reaktion amplifiziert. Die Amplifikationsprodukte werden denaturiert und in einem nicht denaturierenden Gel elektrophoretisch aufgetrennt. Ein Amplifikationsprodukt, das sich in nur einem einzigen Basenpaar vom Wildtyp unterscheidet, kann eine andere räumliche Anordnung (Konformation) als das Produkt des Wildtyps annehmen. Dies läßt sich durch veränderte Laufeigenschaften ("band shifts") im Gel nachweisen (11). Solche fanden sich nur bei Patienten und Familienangehörigen mit Symptomatik, nicht jedoch bei Kontrollen (Grafik 2). Das Vorliegen einer Mutation wird durch Sequenzierung des entsprechenden Genabschnitts und Analyse des Basenaustausches bewiesen. Hier ist der Ausschluß neutraler Polymorphismen von besonderer Bedeutung. Bei Betroffenen der in Grafik 2 gezeigten Familie fand sich eine A nach G Transition im Intron, zwei Basen vor (5’) Exon 3 des Gens GCH I. Diese Mutation führt zu abnormer Genexpression durch Störung des normalen "Splicing" des Transkripts.
Die stark variierende Symptomatik ist vermutlich eine der Ursachen dafür, daß bis zur adäquaten Diagnose und Therapie in den meisten Fällen mehrere Jahre und Jahrzehnte vergehen. Fehldiagnosen, die bei Betroffenen der untersuchten Familien gestellt wurden, und darauf basierende nicht angemessene therapeutische Maßnahmen sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.


Schlußfolgerung
Unsere Untersuchungsergebnisse zeigen, daß die Expressivität, das heißt der Grad der Ausprägung von Symptomen bei Trägern eines mutierten GCH I-Gens, stark variiert. Bei sorgfältiger klinischer Untersuchung findet sich praktisch vollständige Penetranz, und somit sind bei fast allen Genträgern auch Symptome festzustellen. Diese Symptome werden häufig nicht korrekt gedeutet und behandelt. Bei Familien mit DRD kann durch molekulargenetische Untersuchungen überprüft werden, ob klinisch erhobene Befunde in einem kausalen Zusammenhang mit dieser Erkrankung stehen. Dies ist Voraussetzung für die Einleitung einer adäquaten Therapie.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-1627–1629
[Heft 24]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Ulrich Müller
Institut für Humangenetik
Schlangenzahl 14
35392 Gießen

1.Ad Hoc Committee: Ad Hoc Committee of the Dystonia Medical Research Foundation. February 1984. Members: Drs A Barbeau, DB Calne, S Fahn, CD Marsden, J Menkes, GF Wooten
2.Bandmann O, Nygaard TG, Surtees R, Marsden CD, Wood NW, Harding AE: Dopa-responsive dystonia in British patients: new mutations of the GTP-cyclohydrolase I gene and evidence for genetic heterogeneity. Hum Mol Genet 1996; 5: 403-406
3.Fahn S, Marsden CD: The treatment of dystonia. In: Marsden CD, Fahn S: Movement disorders 2. London: Butterworth 1987: 358-382
4.Ichinose H, Ohye T, Takahashi E et al: Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation caused by mutations in the GTP cyclohydrolase I gene. Nature Genet 1994; 8: 236-242
5.Ichinose H, Ohye T, Matsuda Y: Characterization of mouse and human GTP cyclohydrolase I genes. J Biol Chem 1995; 270: 10062-10071
6.Lüdecke B, Dworniczak B, Bartholome K: A point mutation in the tyrosine hydroxylase gene associated with Segawa's syndrome. Hum Genet 1995; 95: 123-125
7.Müller U, Kupke KG: The genetics of primary torsion dystonia. Hum Genet 1990; 84: 107-115
8.Nygaard TG, Trugman JM, Yebenes de JG, Fahn S: Dopa-responsive dystonia: the spectrum of clinical manifestation in a large North American family. Neurology 1990; 40: 66-69
9.Nygaard TG, Marsden CD, Fahn S: Doparesponsive dystonia: long-term treatment response and prognosis. Neurol 1991; 41: 174-181
10.Nygaard TG, Wilhelmsen KC, Risch NJ et al: Linkage mapping of dopa-responsive dystonia (DRD) to chromosome 14q. Nature Genet1993; 5: 386-391
11.Orita M, Iwahana H, Kanazawa H, Hayashi K, Sekiya T: Detection of polymorphisms of human DNA by gel electrophoresis as single-strand conformation polymorphisms. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 2766-2770
12.Segawa M: Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. In: Sano Y, Uono M: Extrapyramidal tract disease. Tokyo: Igaku Shoin 1975: 127-139

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