MEDIZINREPORT: Studien im Fokus

Hypercholesterinämie: Neuer PCSK9-Inhibitor Inclisiran senkt LDL langfristig

Dtsch Arztebl 2017; 114(25): A-1249 / B-1037 / C-1015

Grunert, Dustin

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Bereits die 1-malige subkutane Gabe des neuartigen PCSK9-Inhibitors Inclisiran kann Patienten mit einem hohen Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen vor erhöhten LDL-Cholesterinwerten schützen.

Inclisiran ist ein Konjugat aus einem „tri-antennärem“ N-Acetylgalactosamin und small-interfering RNA (siRNA), die sich im Zellkern gezielt mit der Messenger-RNA eines Gens verbinden und seine Umsetzung in ein Protein verhindern. Dies ist ein komplexes Zuckermolekül, das am Asialoglycoprotein-Rezeptor der Leberzellen bindet. Seine Aufgabe besteht darin, die siRNA in die Leberzellen zu lotsen, wo sich der Cholesterinregulator PCSK9 befindet, der auf Ebene der Messenger-RNA ausgeschaltet werden soll.

Im Rahmen der ORION-Studie erhielten 501 Hochrisikopatienten subkutan entweder Inclisiran oder Placebo. Einschlusskriterien waren unter anderem ein LDL-Wert von über 70 mg/dl bei einer bestehenden artherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung oder über 100 mg/dl ohne entsprechende Vorerkrankung. Die Teilnehmer wurden zufällig einer von 8 Gruppen zugewiesen. Darin erhielten sie entweder eine Einmaldosis Placebo oder Inclisiran 200, 300 beziehungsweise 500 mg oder die gleichen Dosierungen (oder Placebo) als 2-malige Gabe, wobei die 2. Injektion am 90. Tag erfolgte.

Nach 2 Dosen Inclisiran war der LDL-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert um 32,1–44,1 % am 90. Tag und um 41,1–54,6 % am 120. Tag gesunken. Der LDL-Spiegel war bei Patienten mit 2 Dosen Inclisiran am 180. Tag um 35,5–52,6 % gesunken.

Der PCSK9-Spiegel nahm nach der Injektion im Vergleich zum Ausgangswert innerhalb von 14 Tagen über den gesamten Dosierungsbereich um 59,6–68,7 % ab, während er unter Placebo um 3,8 % anstieg. Am 30. Tag war er gegenüber dem Anfangswert um 66,2–74 % zurückgegangen.

Die optimale Inclisiran-Dosierung schien bei 2-mal 300 mg zu liegen. „Bei einer 2-maligen Anfangsinjektion kommt es zu einem nachhaltigeren PCSK-9-Abfall (gegenüber nur einer Injektion), der neun Monate anhält“, erklärt Erstautor Dr. Kausik K. Ray vom Imperial College London. Die durchschnittliche LDL-Reduktion nach 9 Monaten (270 Tage) betrug bei der Gabe einer Dosis Inclisiran 41,9 %. Dieser Wert ließ sich um mehr als 10 %-Punkte steigern, wenn eine 2. Dosis verabreicht worden ist.

Fazit: Als besonders interessant werten die Wissenschaftler den lang anhaltenden Effekt der Behandlung, der bereits nach einer 1-maligen Gabe noch über 9 Monate lang sichtbar war. Dustin Grunert

Ray K, Landmesser U, Leiter LA, et al.:
N Engl J Med 2017; 376: 1430–1440

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