ArchivDeutsches Ärzteblatt25/2017Checkpoint-Inhibitoren: Bedeutung der PD-L1-Testung

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Checkpoint-Inhibitoren: Bedeutung der PD-L1-Testung

Arand, Manuela

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Pembrolizumab beim NSCLC: Eine Selektion der Tumorpatienten anhand der Liganden-Expression sind für den Einsatz in der Firstline-Therapie obligat.

Mit den Checkpoint-Inhibitoren stehen der Onkologie heute Wirkstoffe zur Verfügung, die für eine breitere Patientengruppe geeignet sind als die Targeted Therapies mit ihrer engen, molekular genau definierten Zielpopulation. Dennoch bleibt das Ziel auch für die Immunonkologika, die Patientengruppen zu identifizieren, die am meisten davon profitieren.

Am Beispiel des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) erläuterte PD Dr. med. Thomas Zander, Zentrum für Integrierte Onkologie, Universität Köln, die Herausforderungen. Das NSCLC zählt zu den Tumoren mit der höchsten Mutationsrate. Das macht es aufgrund der hohen Immunogenität zu einem besonders guten Kandidaten für die Behandlung mit einem Inhibitor von PD-1 oder CTLA-A4 (1).

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Nur diese beiden Rezeptoren werden in ihrer Funktion bei der T-Zell/Tumorzell-Interaktion so gut verstanden, dass sie therapeutisch angegangen werden können, erklärte Zander. Wenn zum Beispiel PD-1 mit seinem Liganden PD-L1 auf Effektor-T-Zellen interagiert, werden diese inaktiviert, sodass sie die Tumorzelle nicht mehr angreifen.

PD-L1-Expression auf den Tumorzellen als Parameter

Die Blockade des Rezeptors durch einen Wirkstoff wie Pembrolizumab (Keytruda®) stellt die Effektorfunktion wieder her, der Tumor wird vom Immunsystem abgeräumt. In den klinischen Studien zur Zweitlinientherapie des NSCLC wurde mit dieser Form der Checkpoint-Blockade beim Gesamtüberleben eine Hazard Ratio (HR) von rund 0,7 erreicht, wobei die Ergebnisse unter allen geprüften PD-1-Inhibitoren bemerkenswert ähnlich ausfielen (2, 3, 4). Die Frage stellt sich, ob sich die Therapieresultate durch bessere Selektion der Patienten noch steigern lassen.

Die PD-L1-Expression der Tumorzellen ist ein natürlicher Kandidat für diese Auswahl. Tatsächlich ergab eine Analyse der KEYNOTE-010-Studie, in der Pembrolizumab bei 1 034 Patienten mit vorbehandeltem PD-L1-positivem NSCLC Stadium IV mit Docetaxel verglichen worden war, dass Patienten mit hohem Tumor Proportion Score (TPS) von mindestens 50 % noch stärker profitiert hatten.

Vor der Erstlinientherapie bereits obligat

Bei ihnen betrug die HR für das Gesamtüberleben 0,54 (p = 0,0002) versus 0,71 in der Gesamtpopulation (p = 0,0008). Als erster PD-1-Inhibitor erhielt Pembrolizumab vor Kurzem auch die EU-Zulassung für die Firstline-Therapie des metastasierten EGFR- und ALK-negativen NSCLC, basierend auf den Ergebnissen der Studie KEYNOTE-024 (5). Für diese Studie wurden gezielt 305 Patienten einem TPS ≥ 50 % ausgewählt und unverblindet, aber randomisiert entweder mit Pembrolizumab oder einer Platin-Dublette behandelt. Die HR für das Gesamtüberleben betrug 0,60 (p = 0,005). Ein TPS ≥ 50 % wird daher als Voraussetzung für den Einsatz von Pembrolizumab in dieser Indikation gefordert.

„Die Selektion über PD-L1 erhöht den Benefit in der Zielpopulation“, folgerte Zander. Für die Gabe von Pembrolizumab in der Erstlinientherapie des NSCLC ist die Bestimmung der PD-L1-Expression obligat („companion diagnostic“), während PD-1-Inhibitoren in der Secondline auch ohne diese Diagnostik erfolgen können („compassionate diagnostic“), erläuterte Prof. Dr. med. Manfred Dietel vom Institut für Pathologie an der Charité Berlin. „Wir halten sie aber bei allen NSCLC-Patienten für nötig.“

Ganz unproblematisch ist die Diagnostik nicht, denn in den klinischen Studien mit den diversen PD-1-Inhibitoren sind unterschiedliche Assays und unterschiedliche Cut-offs verwendet worden. Für Pembrolizumab wurden die Cut-offs von 50 % in der Firstline und 1 % in der Secondline prospektiv ermittelt. Nach entsprechendem Training seien sie für Pathologen gut auswertbar, so Dietel. Er empfahl, die Proben bei einem Labor analysieren zu lassen, das von der Qualitätssicherungsinitiative Pathologie (QuiP) für den PD-L1-Nachweis zertifiziert wurde.

Die Mutationslast des Tumors ist ein zweites Selektionskriterium. Sie lässt sich heute relativ leicht durch genomische Sequenzierung ermitteln. Tumoren mit hoher Mutationslast wie das maligne Melanom – die erste Entität, bei der sich Checkpoint-Inhibitoren etablieren konnten – und das NSCLC, aber auch Uterus-, Magen- und kolorektale Karzinome sprechen meist gut an. Weitere Selektionsmarker sind in der Erprobung, unter anderem tumorinfiltrierende Lymphozyten und Neoantigene.

Manuela Arand

Quelle: Symposium „Nutzen der individualisierten Diagnostik in der Immunonkologie“, Frühjahrstagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie, Berlin. Veranstalter: MSD

1.
Schumacher TN, et al.: Science 2015; 348: 69–74 CrossRef MEDLINE
2.
Borghaei H, et al. : NEJM 2015; 373: 1627–39 CrossRef MEDLINE
3.
Fehrenbacher L, et al.: Lancet 2016; 387: 1837–46 CrossRef
4.
Herbst RS, et al. : Lancet 2016; 387: 1540–50 CrossRef
5.
Reck M, et al.: NEJM 2016; 375: 1823–33 CrossRef MEDLINE
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