ArchivDeutsches Ärzteblatt26/2017Antibiotika-Empfindlichkeit: Grenzwerte sind hilfreich

MEDIZINREPORT

Antibiotika-Empfindlichkeit: Grenzwerte sind hilfreich

Dtsch Arztebl 2017; 114(26): A-1314 / B-1094 / C-1072

Gatermann, Sören; Kresken, Michael; Kern, Winfried V.

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Seit Implementierung des EUCAST-Netzwerks ist die klinische Interpretation der Empfindlichkeitstestung von Mikroorganismen zuverlässiger. Dies lässt eine bessere Vorhersage der Wirksamkeit von Antibiotika erwarten.

Die wichtigste Voraussetzung für eine erfolgreiche antimikrobielle Therapie ist ein ausreichendes Verhältnis der in vitro gemessenen minimalen Antibiotikakonzentration zur Hemmung (MHK) eines bakteriellen Infektionserregers im Verhältnis zu den in vivo erzielten Konzentrationen. Die Verfahren zur Bestimmung der In-vitro-Empfindlichkeit bakterieller Isolate können unterschiedlich sein.

In ihrer Interpretation sind sie letztlich alle von der Verfügbarkeit von Grenzwerten abhängig, die eine zuverlässige Voraussage von Therapieerfolg (Mikroorganismus „empfindlich“ oder „sensibel“) oder Misserfolg (Mikroorganismus „resistent“) erlauben.

Die Definition dieser Grenzwerte muss sich an den je nach Dosis erreichbaren Serum- und Gewebekonzentrationen orientieren. In klinischen Studien, in denen die gemessenen In-vitro-Empfindlichkeiten der Erreger mit Therapieerfolg oder -versagen korreliert werden, müssen die vorgeschlagenen Grenzwerte validiert werden.

Nachdem früher zum Teil sehr unterschiedliche (nationale) Grenzwerte für die Bewertung der Erregerempfindlichkeit in einzelnen europäischen Ländern zur Anwendung kamen, steht seit einigen Jahren mit dem EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing) ein internationales Gremium zur Verfügung, das die Grenzwerte festlegt (www.eucast.org).

Die im EUCAST vereinbarten Grenzwerte basieren auf den klinischen Daten zum Therapieerfolg in Abhängigkeit von der im Detail gemessenen Antibiotikaempfindlichkeit des jeweiligen Erregers. Sie sind zudem Bestandteil der Zulassung der betreffenden Arzneimittel und finden nicht nur in den Ländern der Europäischen Union, sondern auch darüber hinaus Anwendung.

Ein Beispiel für die Bedeutung der Dosierung eines Antibiotikums (über die erreichten Serum- und Gewebekonzentrationen) für Wirksamkeit und Grenzwertdefinition ist Cefuroxim. Dieses β-Lactam-Antibiotikum zählt zu den Cephalosporinen der Gruppe 2. Es ist unter anderem wirksam gegen Streptokokken (inkl. Pneumokokken) sowie Haemophilus influenzae, aber Enterokokken und Pseudomonaden sind von Natur aus resistent.

Dieses sehr häufig verwendete Antibiotikum wird parenteral in einer Dosierung von meist 4,5 g pro Tag eingesetzt, die niedrigste zugelassene parenterale Dosierung zur Therapie von Infektionen bei Erwachsenen ist 3 x 0,75 g (Fachinformation). Der Dosisbereich bei oraler Verabreichung des Prodrug Cefuroxim-Axetil reicht von 0,5–1,5 g/Tag – meist werden 2 x 500 mg/Tag verwendet. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation beträgt jedoch nur 40–50 %. Bei der hohen, parenteral verabreichten üblichen Dosis können verständlicherweise einige der Erreger noch erfolgreich behandelt werden, die bei oraler Gabe mit den entsprechenden Dosen bereits als „resistent“ einzustufen wären.

Für Betalaktam-Antibiotika wie Cefuroxim gilt, dass die Dauer der nicht proteingebundenen Konzentration oberhalb der MHK im Serum am besten mit der klinischen Wirksamkeit korreliert. Die Zeitdauer soll mindestens 30–50 % des Dosierungsintervalls betragen, wobei für eine bakterizide Wirkung ein längerer Zeitraum erforderlich ist. Einige Experten fordern aufgrund der Variabilität der Pharmakokinetik und klinischer Daten, dass man bei der Festlegung eines zuverlässigen Grenzwertes für die Kategorie „empfindlich“ – mithin für die Prädiktion von (wahrscheinlichem) Therapieerfolg – besser von einer Konzentration ausgehen sollte, die für eine Zeitdauer von > 50 % des Dosierungsintervalls 2- bis 4-fach oberhalb der MHK liegt.

Wie sicher bei einem Patienten die gewünschte Zeitdauer mit einer Konzentration oberhalb der MHK zu erreichen ist, lässt sich in entsprechenden Nomogrammen ablesen (Grafik 1). So erreicht man bei einer Dosis von 3 x 0,75 g Cefuroxim und einer MHK von ≤ 1 mg/l bei > 95 % der Patienten eine Zeitdauer von mindestens 40–50 % oberhalb der MHK. Mit einer Verdoppelung der Dosis (auf 3 x 1,5 g) wäre die Konzentration mindestens 50 % der Zeit (gerade noch) oberhalb einer MHK von 4 mg/l.

Sind die erzielten In-vivo-Konzentrationen ausreichend?
Sind die erzielten In-vivo-Konzentrationen ausreichend?
Grafik 1
Sind die erzielten In-vivo-Konzentrationen ausreichend?

Legt man die strengeren Kriterien 2- bis 4-fach oberhalb der MHK für mindestens 50 % der Zeit zugrunde, wären die Grenzwerte noch niedriger: Der Grenzwert für (volle) Empfindlichkeit und Behandelbarkeit mit der niedrigen Dosis (3 x 0,75 g/Tag) müsste bei ≤ 0,5 mg/l liegen. Erreger mit einer höheren MHK lassen sich nur mit einer hohen Dosis von 3–4 x 1,5 g pro Tag erfolgreich behandeln.

Derzeit werden Bakterienstämme mit einer MHK über 8 mg/l (entsprechend einem Grenzwert > 8 mg/l) als „resistent“ bewertet, was aufgrund der Erfahrungen mit anderen Cephalosporinen vermutlich noch zu hoch ist. Für Cefazolin, eine dem Cefuroxim ähnliche Substanz mit etwas längerer Halbwertszeit, hat das US-amerikanische Institut für Standardisierung im Laborbereich (CLSI) beispielsweise als Grenzwert für Resistenz (bei einer Dosierung mit 3 x 2 g pro Tag) > 4 mg/l festgelegt. Das EUCAST hat bisher keine Grenzwerte für Cefazolin festgelegt.

Für Ceftazidim und Cefepim, die eine deutlich höhere In-vitro-Aktivität gegenüber gramnegativen Bakterien zeigen als Cefuroxim und deren Halbwertszeiten dem des Cefazolin ähnlich sind und in einer Dosierung von 3 x 2 g täglich (in der Regel) verabreicht werden, liegen die Grenzwerte für Resistenz nach EUCAST jeweils ebenfalls bei > 4 mg/l (Tabelle).

Derzeitige in Deutschland gültige Grenzwerte für Cefuroxim bei bestimmten Erregern/Infektionen und daraus resultierende Behandlungsempfehlungen.
Derzeitige in Deutschland gültige Grenzwerte für Cefuroxim bei bestimmten Erregern/Infektionen und daraus resultierende Behandlungsempfehlungen.
Tabelle
Derzeitige in Deutschland gültige Grenzwerte für Cefuroxim bei bestimmten Erregern/Infektionen und daraus resultierende Behandlungsempfehlungen.

Bei oraler Gabe von Cefuroxim-Axetil müssen die geringere Tagesdosis und die um circa 50 % geringere Bioverfügbarkeit berücksichtigt werden. Unter Berücksichtigung der Serumpharmakokinetik nach oraler Gabe in der üblichen Dosierung von 2 x 500 mg Cefuroxim-Axetil pro Tag wird die Zeitdauer, bei der die Konzentration mindestens 50 % des Dosierungsintervalles über der MHK liegt, erst bei Erregern mit einer MHK von ≤ 0,5 mg/l erreicht. Infektionen durch Erreger mit einer höheren MHK lassen sich nicht ausreichend sicher mit Cefuroxim-Axetil behandeln. Grafik 2 veranschaulicht diesen Zusammmenhang.

Je höher die MHK, desto eher droht Therapieversagen
Je höher die MHK, desto eher droht Therapieversagen
Grafik 2
Je höher die MHK, desto eher droht Therapieversagen

Erhöhtes Versagerrisiko bei oraler Gabe

Die MHK-Werte von Cefuroxim für wildtypische Stämme (also Stämme ohne einen Resistenzmechanismus) von E. coli und Klebsiella spp. liegen zumeist im Bereich 2–4 mg/l, bei Staphylococcus aureus bei 1–2 mg/l und bei Pneumokokken bei < 0,1 mg/l. Während die Behandlung einer Pneumokokkeninfektion der Atemwege (sowie A-Streptokokken-Infektion) mit Cefuroxim-Axetil in der Dosierung von 2 x 500 mg/Tag (bei Erwachsenen) somit in der Regel erfolgreich sein sollte, ist dies bei einer Infektion durch S. aureus, E. coli oder Klebsiella (außerhalb der Harnwege) nicht der Fall. Für diese Erreger muss das Antibiotikum parenteral in der hohen zugelassenen Dosis verabreicht werden.

Da diesbezüglich bei EUCAST noch Diskussionsbedarf besteht, hat das deutsche nationale Komitee des EUCAST (www.nak-deutschland.org) abweichende Cefuroxim-Grenzwerte für E. coli, P. mirabilis und Klebsiella spp. festgelegt (Tabelle 1). Anders als bei der derzeitigen EUCAST-Festlegung werden Erreger mit einer MHK im mittleren Bereich als „intermediär“ empfindlich klassifiziert. Damit sollen die Kollegen auf das erhöhte Versagerrisiko bei oraler Gabe und die Notwendigkeit einer (hochdosierten) parenteralen Therapie hingewiesen werden.

Eine ähnliche Diskussion ist für Ampicillin beziehungsweise Amoxicillin geboten. Wie bei Cefuroxim ist der Anteil von Entero-bacteriaceae mit einer Ampicillin-MHK von ≤ 1 mg/l extrem gering. Die MHK-Werte der meisten Stämme liegen zwischen 2 und 8 mg/l. Infektionen außerhalb des Harntraktes lassen sich angesichts der Pharmakokinetik von Ampicillin beziehungsweise Amoxicillin nur bei parenteraler Gabe in hoher Dosierung (4 x 2 g bei normalgewichtigen, nierengesunden Erwachsenen) mit ausreichender Sicherheit erfolgreich behandeln. Bei unkomplizierter Zystitis durch denselben Erreger genügt aber eine orale Gabe von Amoxicillin (3 x 500–750 mg/Tag). Allerdings stellt diese Therapieoption keine empfohlene Erstlinientherapie dar. Die niedrigen zugelassenen Dosierungen von Ampicillin oder Cefuroxim sind nur dann Erfolg versprechend in der Anwendung außerhalb der Infektionen der Harnwege, wenn die MHK des Erregers unter dem Wert von 1 mg/l liegt.

Da die MHK-Werte von Pneumokokken deutlich unter 1 mg/l liegen, lassen sich die meisten Atemwegsinfektionen mit ausreichender Zuverlässigkeit mit diesen Substanzen therapieren, selbst wenn sie oral (Amoxicillin in der Dosierung 3 x 750–1 000 mg und Cefuroximaxetil in der Dosierung 2–3 x 500 mg/Tag) verabreicht werden. Gleichwohl ist Cefuroximaxetil kein Mittel der ersten Wahl zur Therapie von Pneumokokkeninfektionen.

Fazit

  • Die Beispiele zeigen, dass die klinische Interpretation der Empfindlichkeitstestung erheblich vom Erregertyp, dem Infektionsort und der Applikationsform und Dosierung des Antibiotikums abhängt.
  • Die Vorgaben von EUCAST und des NAK haben zum Ziel, klinisch verwertbare und zuverlässige Angaben zur therapeutischen Einsetzbarkeit von Antibiotika zu liefern.
  • Insbesondere bei Betalaktam-Antibiotika ist aufgrund der Vielzahl der zugelassenen Indikationen (und Verschiedenheit der Erreger), der Dosierungsbreite und der oft eingeschränkten Resorption oraler Präparate eine „One-size-fits-all“-Strategie nicht angemessen und unter Umständen sehr riskant.

Prof. Dr. med. Sören Gatermann
Ruhr-Universität Bochum,
Abteilung für Medizinische Mikrobiologie

Prof. Dr. Michael Kresken
Rheinische Fachhochschule Köln gGmbH

Prof. Dr. med. Winfried V. Kern
Universitätsklinikum Freiburg,
Abteilung Infektiologie, Klinik für Innere Medizin II

Für das Nationale Antibiotika-Sensitivitätstest-Komitee (NAK) des Eucast Deutschland

Das EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) ist ein Netzwerk unter der Schirmherrschaft der European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) und des Europäischen Zentrums für die Prävention und die Kontrolle von Krankheiten (ECDC), das sich als Grenzwertkomitee der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und des ECDC mit Grenzwerten und technischen Aspekten der Empfindlichkeitstests beschäftigt.

Interessenkonflikt: Prof. Gatermann gehört dem EUCAST an und hat Kongressgebühren- sowie Reisekostenerstattungen vom EUCAST Steering Committee erhalten. Prof. Kresken ist Geschäftsführer der Firma Antiinfectives Intelligence GmbH, Dienstleister auf dem Gebiet der Antiinfektiva. Prof. Kern erklärt, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.

Das deutsche NAK des EUCAST (www.nak-deutschland.org) wird von den Fachgesellschaften Deutsche Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (DGHM), Deutsche Gesellschaft für Infektiologie (DGI), Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie (DGPI), Deutsche Vereinte Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (DGKL), Deutschsprachige Mykologische Gesellschaft (DMykG) und Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG) sowie dem Bundesverband der Ärzte für Mikrobiologie, Virologie und Infektionsepidemiologie (BÄMI), dem Robert Koch-Institut (RKI) und dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) getragen.

Definitionen nach EUCAST

Sensibel (S)

Mit der üblichen Dosierung therapierbar

Intermediär (I)

Mit einer (der) höheren Dosis oder nach Anreicherung des Antibiotikums am Infektionsort mit der üblichen Dosis therapierbar*

Resistent (R)

Mit der zugelassenen Maximaldosis nicht therapierbar

* Dies ist die vom EUCAST seit langer Zeit verwandte Definition,
obwohl die Webseite noch eine weitere Bedeutung listet.

Sind die erzielten In-vivo-Konzentrationen ausreichend?
Sind die erzielten In-vivo-Konzentrationen ausreichend?
Grafik 1
Sind die erzielten In-vivo-Konzentrationen ausreichend?
Je höher die MHK, desto eher droht Therapieversagen
Je höher die MHK, desto eher droht Therapieversagen
Grafik 2
Je höher die MHK, desto eher droht Therapieversagen
Derzeitige in Deutschland gültige Grenzwerte für Cefuroxim bei bestimmten Erregern/Infektionen und daraus resultierende Behandlungsempfehlungen.
Derzeitige in Deutschland gültige Grenzwerte für Cefuroxim bei bestimmten Erregern/Infektionen und daraus resultierende Behandlungsempfehlungen.
Tabelle
Derzeitige in Deutschland gültige Grenzwerte für Cefuroxim bei bestimmten Erregern/Infektionen und daraus resultierende Behandlungsempfehlungen.

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