ArchivDeutsches Ärzteblatt27-28/2017Klinische Onkologie: Wie sich ein „kalter“ Tumor „heiß“ machen lässt

MEDIZINREPORT

Klinische Onkologie: Wie sich ein „kalter“ Tumor „heiß“ machen lässt

Siegmund-Schultze, Nicola

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Zielgerichtete Substanzen und Immuntherapien sind wichtige Tragpfeiler der Krebsmedizin geworden. Ein Ziel ist es, immunologisch „kalte“ Tumoren mit unterschiedlichsten Substanzen in einen inflammatorischen, „heißen“ Zustand zu überführen, der mit einer besseren Prognose assoziiert ist.

Zelle eines malignen Melanoms in der kolorierten elektronenmikroskopischen Aufnahme. Foto: Science Photo Library/Biophoto Associates
Zelle eines malignen Melanoms in der kolorierten elektronenmikroskopischen Aufnahme. Foto: Science Photo Library/Biophoto Associates

Die American Society of Clinical Oncology (ASCO) hatte bei ihrer Jahrestagung im Juni in Chicago eine deutliche Botschaft: Zwar habe die Behandlung der Neoplasie für den Onkologen nach wie vor Priorität. Aber der Fokus „Tumor“ reiche nicht, um in der Onkologie das optimale Ergebnis zu bringen (1).

„Das beste Ergebnis erzielen wir, wenn wir die personalisierte Risikoanalyse und Therapie inklusive molekularbiologischer Untersuchungen mit guter psychologischer und pflegerischer Betreuung kombinieren und strukturierte Programme für Langzeitüberlebende anbieten“, sagte Kongresspräsident Prof. Daniel F. Hayes, University of Michigan Comprehensive Cancer Center, Ann Arbor.

„Wir müssen uns in jedem Bereich verbessern: Forschung, Fortbildung und Lehre für Ärzte, aber auch in der Versorgungsqualität.“

„Making a difference in cancer care – with you“, war das Motto des Kongresses. Mehr als 38 000 Besuchern kamen, die meisten von außerhalb der USA. Und mit circa 40 000 Mitgliedern ist die ASCO die größte medizinische Fachgesellschaft überhaupt. Ihre Empfehlungen haben weltweit Bedeutung.

Fast jeder Zweite erkrankt im Verlauf des Lebens an Krebs

Die Diagnose Krebs trifft in westlichen Ländern 40–50 % der Bevölkerung im Verlauf des Lebens: in Deutschland jeden zweiten Mann (51 %) und 4 von 10 Frauen (43 %; [2]). Die Wahrscheinlichkeit, nach einer Diagnose 5 Jahre zu überleben, hat sich in Deutschland wie in vielen anderen westlichen Ländern stetig erhöht und liegt bei 65 % (über alle Malignome, [2]). Wie hoch die Bedeutung von Prävention und Versorgung von Tumorkranken für das Überleben ist, belegt eine aktuelle, flächendeckende Studie aus den USA, die beim Kongress der ASCO für Diskussionen sorgte. Sie basiert auf den Daten von 19,5 Mio. Krebstoten (1980 – 2014; [3]. Das 5-Jahres-Überleben über alle Neoplasien betrug US-weit 67 % für Diagnosen zwischen 2008 und 2013.

Aber zwischen den Distrikten, auch innerhalb einzelner Bundesstaaten, unterschied sich das altersstandardisierte Überleben teilweise erheblich: um das 3- bis 5-fache. „Die Autoren dieser sehr großen Untersuchung halten Unterschiede im Lebensstil und der Qualität medizinischer Versorgung für wesentliche Gründe dieser Differenzen“, so Hayes bei der Eröffnungsveranstaltung. „Die Onkologie muss sich darum kümmern, diese überlebensrelevanten Faktoren stärker positiv zu beeinflussen, und dazu braucht sie politische Unterstützung.“ Es ist ein Appell, den auch deutsche Onkologen immer wieder an die Politik richten (4).

Unter den systemischen Behandlungen gibt es 2 Säulen, auf denen der große Fortschritt der letzten Jahre basiert: Zielgerichtete Substanzen und Immuntherapien. Bei den „targeted therapies“ werden für den einzelnen Patienten Medikamente ausgewählt, die an einer individuell über Biomarker nachgewiesenen Zielstruktur am Tumor oder involvierten Signalwegen wirkungsvoll angreifen. Häufig, das wurde beim Kongress deutlich, werden verschiedene Strategien kombiniert, parallel oder sequenziell. Denn Tumoren, die für eine zielgerichtete Behandlung infrage kommen, können auch Kandidaten für eine Immuntherapie sein.

Auch die Tumorumgebung wird mit Therapie beeinflusst

Die Checkpoint-Inhibitoren unter den Immuntherapien interferieren mit immunhemmenden Signalwegen und lösen auf diese Weise Bremsen des Immunsystems, auch in der Umgebung des Tumors. Denn viele Malignome, vor allem jene mit hoher Mutationslast, exprimieren Neoantigene, die das Immunsystem erkennt. Zugleich aber regen die Tumore immunsuppressive Signalwege an, sodass das Immunsysten nicht aktiv wird (Immune-escape-Mechanismen).

Der Tumor wird bei der Entwicklung neuer Therapiestrategien zunehmend im Kontext seiner Umgebung gesehen. Denn klinisch relevante Malignome und Metastasen entwickeln sich in einem tumorfördernden „microenvironemt“ (5). Das gilt auch für sekundäre Tumore oder Metastasen, die sich bezüglich ihrer genetischen und anderen biologischen Eigenschaften oft von den Primärtumoren unterscheiden.

Bei durchschnittlich 9 von 10 Krebskranken sind Metastasen Ursache für den krebsbedingten Tod, nicht der Primärherd. Auf dieses „Ökosystem Tumor“, die Nachbarschaft von prämalignen oder malignen Zellen mit nicht krankhaft veränderten Stroma- und Immunzellen, konzentrieren sich onkologische Wissenschaft, Klinik und pharmazeutische Forschung.

Beim malignen Melanom ist der Erfolg dieser Ansätze besonders groß. So hatten Patienten mit metastasiertem malignen Melanom in der Dacarbazin-Ära eine durchschnittliche Lebenserwartung von 6–9 Monaten (zit. nach [6, 7]). Immuntherapien mit Checkpoint-Inhibitoren wie Nivolumab oder Pembrolizumab haben das mediane Überleben auf 23 bis 25 Monate erhöht (8, 9). Und aktuell gibt es für das maligne Melanom gerade eine Renaissance als Modellerkrankung für die Entwicklung der neuen Therapiestrategien. Das wurde bei der Jahrestagung der ASCO deutlich.

Beim kutanen malignen Melanom ist BRAF mit circa 50 % das am häufigsten mutierte Onkogen. Die BRAF-Inhibitoren Vemurafenib und Dabrafenib haben die Response- und Überlebensraten wesentlich verbessern können gegenüber der Chemotherapie. Allerdings kommt es häufig zur Resistenzentwicklung gegen BRAF-Inhibitoren durch Aktivierung der MAPK-Signalkaskade mit den Proteinen RAS, BRAF, MEK und ERK.

Die Kombination des BRAF-Inhibitors Dabrafenib (150 mg 2-mal täglich) mit dem MEK-Inhibitor Trametinib (2 mg täglich) hat bei BRAFV600-Mutation im Tumor deutliche Vorteile im Vergleich zu einem BRAF-Inhibitor alleine (1012) und wurde im Jahr 2015 zur Therapie der nichtresezierbaren oder metastasierten Erkrankung zugelassen, auch, um die Resistenzentwicklung zu unterdrücken.

Bei der Tagung sind erstmals Langzeitdaten über 5 Jahre vorgestellt worden (13). 162 Patienten mit unresezierbarem, malignem Melanom (BRAFV600-mutiert; Stadium 3c/4) wurden zu gleichen Anteilen in einen von 3 Studienarmen randomisiert: Monotherapie mit Dabrafenib (150 mg 2-mal täglich), Kombination von Dabrafenib in derselben Dosierung plus Trametinib 1 mg täglich oder Dabrafenib (150 mg 2-mal täglich) plus Trametinib 2 mg täglich. Patienten mit Progress unter Monotherapie konnten zu einer Kombination wechseln.

Das mediane follow-up betrug 66,5 Monate, wie Prof. Jeffrey S. Weber vom Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center in New York berichtete. Die Ansprechraten lagen bei 76 % unter der Kombination Dabrafenib plus Trametinib 2 mg/Tag (komplettes Ansprechen [CR]: 17 %), bei 50 % im Kombinationsarm mit Trametinib 1 mg/Tag (CR: 9 %) und bei 54 % unter Monotherapie (CR: 4 %). „Eine Ansprechrate von 76 % ist für diese Patientenpopulation ein hervorragendes Ergebnis“, sagte Weber zum Deutschen Ärzteblatt (DÄ).

Metastasiertes Melanom: mehr Langzeitüberlebende

Nach 5 Jahren waren die Werte des Gesamtüberlebens (OS) 21 % für Dabrafenib allein und 33 und 28 % für die Kombination (Trametinib 1 mg und 2 mg), das mediane OS betrug 20,2 Monate unter Monotherapie, 22,5 Monate bei Kombination mit Trametinib 1 mg und 25,0 Monate bei Kombination mit Trametinib 2 mg. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) lag bei 5,8 Monaten unter Mono-, und bei 9,2 und 9,4 Monaten unter Kombinationstherapie. Noch ausgeprägter war der Vorteil der Kombination bei einer vergleichsweise niedrigen Tumorlast mit einem Laktatdehydrogenase-(LDH-)Wert maximal am oberen Normlevel und weniger als 3 Metastasen (circa 50 % der Gesamtgruppe). 51 % dieser Subgruppe lebten nach 5 Jahren unter BRAF/MEK-Inhibition, aber nur 31 % bei Monotherapie. Es gab in der Studie keine neuen Nebenwirkungen, sagte Weber. Sie bestätige, dass ein Langzeitüberleben für diese Patienten unter BRAF/MEK-Inhibition möglich sei und die Kombination deutlich wirksamer sei als die Monotherapie.

Sind Patienten, die komplett ansprechen und 5 Jahre progressionsfrei waren, geheilt? „Das wissen wir nicht“, so Weber zum DÄ. „Ich würde empfehlen, die BRAF/MEK-Inhibitortherapie nicht zu unterbrechen und generell die höhere Dosierung von Trametinib anzuwenden. Wir können auch nach 5 Jahren nicht sicher sein, dass alle malignen Zellen zerstört sind.“ Jeder dritte Patient dieser Population habe nach der Studientherapie eine Immuntherapie erhalten. Diese beiden Strategien gelte es abzuwägen. Einerseits bestätigten die aktuellen Daten, dass eine frühe Therapie mit BRAK/MEK-Inhibitoren die Wahrscheinlichkeit für ein Langzeitüberleben erhöht im Vergleich zu Patienten mit vielen Metastasen und hoher Tumorlast. Andererseits reduziere die Kombination BRAF/MEK-Inhibition auch bei hoher Tumorlast (LDH > oberer Normlevel) das Malignom rasch. „Ist die Tumorlast niedriger, könnte eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren sinnvoll sein, die bei höherer Ausgangstumorlast oft nicht so effektiv sind wie BRAF/MEK-Inhibitoren“, so Weber in der Diskussion.

„Debulking“ mit kombinierter BRAF- und MEK-Inhibition

Es sei dies das Konzept des proaktiven „debulkings“ mit BRAF/MEK-Inhibitoren, erläuterte Prof. Dr. med. Axel Hauschild im Gespräch mit dem DÄ. Hauschild ist Leiter der Arbeitsgruppe Dermato-Onkologie an der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel. „Es könnte sinnvoll sein, die Tumorlast mithilfe der BRAF/MEK-Inhibition zunächst auf ein bestimmtes Level zu verringern und dann eine Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren anzuschließen. Das Ansprechen und vor allem die Dauer der Response insgesamt lässt sich so möglicherweise weiter verbessern, aber das müssen Studien zeigen.“

Hirnmetastasen sind eine wesentliche Ursache für Morbidität und Mortalität beim Melanom. Auch sie können sich sowohl unter zielgerichteter Therapie, als auch unter Immuntherapie zurückbilden. Für die Tumoren mit BRAFV600-Mutation belegen dies Daten der COMBI-MB-Studie mit kombinierter BRAF/MEK-Inhibition (14). Sie wurden parallel zur Präsentation beim ASCO voll publiziert (15). 125 Patienten mit symptomatischen oder asymptomatischen Hirnmetastasen und mit oder ohne vorangeganger Bestrahlung nahmen teil. Auf die Kombination Dabrafenib (150 mg 2-mal täglich) plus Trametinib (2 mg/Tag) sprachen, je nach Kohorte, zwischen 56 und 59 % im medianen Beobachtungszeitraum von 8,5 Monaten intrakraniell an. Die mediane Zeit ohne Progress lag bei 5,6 Monaten und das präliminäre mediane OS bei 10,8 Monaten.

Eine ähnliche intrakranielle Ansprechrate ergab sich für die kombinierte Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren. Ipilimumab (Ipi) ist ein monoklonaler Antikörper gegen CTLA-4, einem Bestandteil immunhemmender Signalwege, und der erste Vertreter dieser Substanzklasse. Nivolumab (Nivo) ist gegen ein weiteres immunhemmendes Protein gerichtet, PD-1.

Circa 6 Monate intrakranielles Ansprechen ohne Progress

In der prospektiven CheckMate-204-Studie wurden Ipi (3 mg/kg) und Nivo (1 mg/kg) je alle 3 Wochen für 4 Zyklen kombiniert gefolgt von Nivo alleine (3 mg/kg) alle 2 Wochen für maximal 2 Jahre (16). Es wurden Daten von 75 Patienten mit neurologisch asymptomatischen Metastasen vorgestellt. Nach median 6,3 Monaten betrug die intrakranielle Response 56 %, immerhin 19 % erreichten eine CR. Nur 4 % mussten die Behandlung wegen therapieassoziierter neurologischer Nebenwirkungen abbrechen, ein Patient starb an immunvermittelter Myokarditis.

Ipilimumab ist in Europa für die Erst- und Zweitlinientherapie der nichtresezierbaren oder metastasierten Erkrankung zugelassen (2013 und 2011). Daten einer kürzlich publizierten Phase-3-Studie hatten ergeben, dass Ipi auch adjuvant die Prognose von Patienten mit operablem Malignom, aber hohem Rückfallrisiko signifikant verbesserte im Vergleich zu Placebo (17). Die Dosis von Ipi war mit 10 mg/kg KG im Vergleich zur EU-Zulassung (3 mg/kg KG) mehr als verdreifacht und mit mehr schweren Nebenwirkungen assoziiert.

„Neue, beim ASCO präsentierte Daten zeigen, dass diese hohe Dosierung von Ipi in der adjuvanten Therapie für Patienten keinen Vorteil gegenüber der niedrigeren Dosis in Bezug auf das rückfallfreie Überleben nach 3 Jahren hat, aber mit einer höheren Rate schwerer Nebenwirkungen und therapieassoziierter Todesfälle einhergeht“, so Hauschild zum DÄ. In der Phase-3-Studie waren fast 1 500 Patienten mit resezierbarer Erkrankung, aber hohem Rückfallrisiko (Stadien 3b, 3c und M1a, M1b) nach der OP randomisiert worden in 3 Arme: Ipi 10 mg/kg KG (Ipi 10) oder 3 mg/kg KG (Ipi 3) alle 3 Wochen für 4 Zyklen und danach alle 12 Wochen für ein Jahr. Der dritte Arm erhielt Induktion und Erhaltungstherapie mit Hochdosis-Interferon α-2b (18). Die Rückfallrate war nach median 3,1 Jahren mit 42,6 % (Ipi 10) und 42,5 % (Ipi 3) fast identisch, das rückfallfreie Überleben betrug 3,9 Jahre mit Ipi 10 und war mit Ipi 3 noch nicht erreicht. Die Rate der therapieassoziierten Todesfälle betrug 0,4 % im Ipi-3-Arm und 1,6 % unter Ipi 10. „Für mich ist die Konsequenz aus der Studie, dass Ipi 10 für eine adjuvante Therapie nicht sinnvoll ist“, so Hauschild. „Ich empfehle, vor einer adjuvanten Behandlung mit der Substanz eine Zulassung in der EU abzuwarten.“

Obwohl Immuntherapien bei vielen Malignomen Standards verändert haben und zu einem Tragpfeiler der Behandlung geworden sind, spricht ein erheblicher Teil der Patienten nicht oder nicht dauerhaft an. „Eine wichtige wissenschaftliche Aufgabe ist, prädiktive Faktoren zu finden, die mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für ein Ansprechen assoziiert sind“, sagte Weber. Eine vergleichsweise hohe Expression des Proteins PD-1 oder des PD-1-Liganden PD-L1 gehe bei malignem Melanom oder NSCLC mit guter Ansprechwahrscheinlichkeit auf eine Checkpoint-Inhibition einher und sei ein positives Auswahlkriterium. Allerdings lasse eine Expression unterhalb eines bestimmten Cutoff-Levels beim Melanom nicht darauf schließen, dass ein Patient nicht ansprechen werde. „Beim Melanom ist es aus meiner Sicht kein Ausschlusskriterium für eine solche Therapie, wenn ein Patient mit einer PD-1- oder PD-L1-Expression im Tumor unterhalb des Cutoff-Wertes liegt.“

Der Level der Infiltration vom Tumor und dessen Mikroumgebung durch T-Lymphozyten ist ein weiteres Kriterium im Immunoscore. Tumoren mit T-Lymphozyteninfiltration, sogenannte „heiße“ (inflamed) Tumoren, sprechen häufig besser auf eine Immuntherapie an als „kalte“ Tumoren ohne Lymphozyteninfiltration. Der Phänotyp des „heißen“ Tumors, charakterisiert mit Biomarkern für Lymphozyteninfiltration und Gensignaturen für Aktivitäten von Zytokinen wie Interferon, gilt als prädiktiv für eine gute Ansprechwahrscheinlichkeit auf Checkpoint-Inhibitoren (19).

„Die Suche nach zuverlässigen Prädiktoren ist eine wichtige Aufgabe, eine andere Frage der aktuellen Forschung aber ist: Wie können wir einen „kalten“ Tumor „heiß“ machen?“, erläuterte Weber dem DÄ. „Können Bestrahlungen bei bestimmten Tumoren einen Zustand der Inflammation fördern und sie damit sensibler machen für Immuntherapien, können es Proteinkinase-inhibitoren sein, Vakzine oder andere Substanzen? Welche Kombinationen sind gut? Sind sie parallel appliziert wirksamer als bei einer sequenziellen Gabe?“

Immunaktivierende Off-target Effekte von Kinaseinhibitoren

Immunstimulierende Wirkungen von Kinaseinhibitoren sind als sogenannte Off-target-Effekte bereits bekannt, zum Beispiel von Dabrafenib und dessen Kombination mit Trametinib (20, 21). Eine weitere Möglichkeit der Sensibilisierung für Checkpoint-Inhibition ist die onkolytische Immuntherapie mit T-VEC. T-VEC wird auf Basis abgeschwächter, gentechnisch modifizierter Herpes-simplex-Viren hergestellt, fördert die Präsentation von Tumorantigenen und bewirkt die Produktion des immunstimulierenden GM-CSF. Auch Inhibitoren der Indolamin-2,3-Dioxygenase 1 (IDO1-Hemmer) seien gute Kandidaten, um einen „kalten“ Tumor „heiß“ zu machen, sagte Weber. Das Enzym IDO1 ist bei vielen Tumoren überexprimiert und induziert Immuntoleranz. Phase-2-Studien weisen auf eine deutliche Erhöhung des Ansprechens beim fortgeschrittenen Melanom hin, wenn der IDO1-Inhibitor Indoximod mit Pembrolizumab kombiniert wird (22, 23). Und kürzlich wurde die Komplementkomponente C3d als Erfolg versprechender Sensitizer für Immuntherapien beschrieben: Freies C3d ist eine Schlüsselkomponente in der Immunregulation. Es erhöht die Infiltration von Tumoren mit zytotoxischen T-Zellen und reguliert immunsuppressive Treg-Zellen und inhibitorische Signalmoleküle wie PD-1 herunter (24).

Mammakarzinom: Substanzen bei Hormontherapieresistenz

Vergleichsweise neue Substanzen sind die CDK4/6-Inhibitoren. Sie werden bei Frauen mit hormonrezeptorpositivem (HR+) Her2-neu-negativem (Her2-) Brustkrebs geprüft, für die die endokrine Erstlinientherapie Standard ist. Im allgemeinen entwickeln sich im Verlauf der Behandlung Resistenzen gegen die Hormontherapie. CDK4/6-Inhibitoren hemmen eine über Estrogenrezeptoren aktivierte Signalkaskade, die den Zellzyklus und damit die Proliferation reguliert.

Eine effektive Kombination sind der Estrogenrezeptorantagonist Fulvestrant und der CDK4/6-Inhibitor Abemaciclib. Daten der MONARCH-2-Studie stellte Prof. George W. Sledge, Stanford University, beim ASCO vor (25), parallel wurden sie vollpubliziert (26).

MONARCH 2 ist eine doppelblinde Phase-3-Studie, an der 669 Frauen mit HR+/Her2--Mammakarzinom teilnahmen. Sie waren unter neodadjuvanter oder adjuvanter endokriner Behandlung progredient geworden oder unter Erstlinienhormontherapie der metastasierten Erkrankung. Es wurde 2:1 randomisiert in eine Gruppe mit Kombinationstherapie und eine zweite, die statt Abemaciclib Placebo erhielt.

Invasives duktales Mammakarzinom unter dem Lichtmikroskop. Die Cluster von Krebszellen (Zytoplasma rot) mit großen Kernen (blau) weisen auf rasche Proliferation hin. Foto: Science Photo Library/Abbey, Michael
Invasives duktales Mammakarzinom unter dem Lichtmikroskop. Die Cluster von Krebszellen (Zytoplasma rot) mit großen Kernen (blau) weisen auf rasche Proliferation hin. Foto: Science Photo Library/Abbey, Michael

Nach median 19,5 Monaten lag das mediane PFS-Überleben unter Kombinationstherapie bei 16,4 Monaten, aber nur bei 9,3 Monaten unter Placebo. „Der hoch signifikante Unterschied bestand in allen Subgruppen“, sagte Sledge. Objektiv sprachen 48,1 % der Frauen auf die Kombination an, aber nur 21,3 % auf Fulvestrant allein. „Das ist, soweit bekannt, das beste jemals dokumentierte Ansprechen bei Frauen mit Resistenz gegenüber einer Hormontherapie“, sagte Sledge. Die mediane Dauer des Ansprechens sei im Kombinationsarm noch nicht erreicht und habe unter Monotherapie 25,6 Monate betragen. Diarrhö bei 86,4 % der Patientinnen und Neutropenie bei 46 % sind die häufigsten Nebenwirkungen im Kombinationsarm gewesen, Dosisreduktionen dann hilfreich.

In der Phase-3-Studie MONALEESA-2 wird Ribociclib, ebenfalls ein CDK4/6-Inhibitor, kombiniert mit Letrozol bei postmenopausalen Frauen mit HR+/Her2 fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, auf Effektivität und Sicherheit geprüft (27). Fast alle der 668 Patientinnen waren im Stadium 4, meist Metastasen in Knochen oder inneren Organen. Circa die Hälfte hatte zuvor eine neoadjuvante oder adjuvante endokrine Therapie erhalten, aber keine systemische Behandlung für das fortgeschrittene Malignom. Die Frauen wurden 1:1 randomisiert in den Kombinationsarm Letrozol plus Ribociclib oder Letrozol plus Placebo. Primärer Endpunkt war das PFS.

Schon eine Interimanalyse nach median 15,3 Monaten hatte einen deutlichen Wirksamkeitsvorteil für Ribociclib versus Letrozol alleine ergeben (PFS nach 18 Monaten: 63,0 vs. 42,2 %; [28]). „Die Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit von Ribociclib in der Erstlinienbehandlung bestätigen sich nun nach median 26,4 Monaten follow-up“, sagte Prof. Gabriel N. Hortobagyi vom MD Anderson Cancer Center an der Universität Texas. Das medianePFS lag bei 25,3 Monaten in der Kombinationsgruppe und bei 16,0 Monaten im Placeboarm (Hazard Ratio: 0,568; p < 0,0001). Ein hochsignifikanter Unterschied war konstant über alle Subgruppen, unabhängig von Alter, viszeraler Erkrankung oder De-novo-Diagnose eines fortgeschrittenen Tumors und dieser Unterschied sei klinisch relevant.

Von 664 Teilnehmerinnen der MONALEESA-2-Studie lagen Sicherheitsdaten vor (29). Die Kombination war im Vergleich zu Letrozol allein mit erhöhter Myelotoxizität assoziiert, vor allem Neutropenie, meist allerdings reversibel. „Inzidenz und Schwere der Neutropenie verminderten sich durch Dosisreduktion und im Verlauf der Therapie“, erläuterte Prof. Dr. med. Wolfgang Janni von der Uniklinik Ulm. Auch Veränderungen der Leberenzymkonzentrationen seien reversibel. „Die Substanz ist insgesamt gut verträglich”, so Janni. Die Lebensqualität verschlechterte sich durch Hinzunahme von Ribociclib zu Letrozol nicht im Vergleich zur Letrozol-Monotherapie (30).

Welche Kombinationen bei welcher Resistenzform?

Vermutlich ließen sich mit den verschiedenen CDK4/6-Inhibitoren ähnliche Ansprechraten erzielen, wenn die Patientenpopulationen vergleichbar seien, ordnete Prof. Ingrid A. Mayer, Vanderbilt University in Nashville, die Daten ein. Für Frauen mit primärer Resistenz gegenüber einer Hormontherapie sei vermutlich die Kombination eines CDK4/6-Inhibitors plus einem Aromataseinhibitor wie Letrozol die beste Option für die Erstlinienbehandlung und für die Zweitlinie dann Fulvestrant. Für Frauen mit Hormontherapieresistenz, aber langem krankheitsfreien Intervall könne mit einem Aromatasehemmer begonnen werden und die Kombination CDK4/6-Inhibitor plus Fulvestrant in der Zweitlinie folgen.

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2717
oder über QR-Code.

Fazit

  • Die kombinierte BRAF/MEK-Inhibition und die
    Immuntherapie sind Optionen für die Erstlinienbehandlung bei nichtresezierbarem malignen Melanom mit BRAFV600 -Mutation.
  • Die BRAF/MEK-Inhibition führt zum raschen Ansprechen und verbessert das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben.
  • Für die Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren ist in Studien ebenfalls eine Verbesserung des Gesamtüberlebens belegt und teilweise auch ein lang anhaltendes Ansprechen.
  • Auf unerwünschte Wirkungen der Behandlungen sollte geachtet und rasch reagiert werden, das gilt besonders für bekannte Nebenwirkungen.
  • Viele Substanzen und Strategien zur Überwindung von Resistenzen sind in Entwicklung (zit. nach [31]).

Schwangerschaft nach Brustkrebs erhöht die Rezidivrate nicht

Foto: nerthuz/stock.adobe.com
Foto: nerthuz/stock.adobe.com

In westlichen Ländern gibt es seit Längerem den Trend, dass Frauen Schwangerschaften ins Alter über 35 Jahre verschieben, damit sie auch beruflich Fuß fassen können. Als Folge davon erhöht sich die Wahrscheinlichkeit, dass jüngere Frauen mit der Diagnose Brustkrebs die Familienplanung noch nicht abgeschlossen haben. Ärzte und Patientinnen sind häufig besorgt, dass eine Schwangerschaft nach erfolgreicher Behandlung das Rezidivrisiko erhöhen könnte, vor allem bei Estrogenrezeptor-positiven-(ER +-)Tumoren.

Bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago sind zu dieser Fragestellung Daten einer retrospektiven Studie vorgestellt worden (32). 1 207 Frauen, bei denen im Alter < 50 Jahren die Diagnose „nicht metastasiertes Mammakarzinom“ (vor 2008) gestellt worden war, nahmen teil. 57 % hatten ER + -Tumore und mehr als 40 % ungünstige Prognosefaktoren wie großes Tumorvolumen oder Befall der axillären Lymphknoten. 333 Frauen wurden schwanger mit einer medianen Dauer zwischen Diagnose und Konzeption von 2,4 Jahren, 874 Frauen wurde nicht schwanger.

Das krankheitsfreie Überleben betrug nach 12,5 Jahren in den Gruppen mit und ohne Schwangerschaft circa 60 % und unterschied sich nicht statistisch signifikant (Hazard Ratio [HR]: 0,85; 95-%-Konfidenzintervall [0,68; 1,06]; p = 0,15). Bei Frauen mit ER + -Tumore und Schwangerschaft lag das rezidivfreie Überleben 12,5 Jahre nach Konzeption bei 50 %, ebenfalls kein statistisch signifikanter Unterschied zur Kontrollgruppe (HR: 0,94; [0,70; 1,26]; p = 0,68). Auch bei den ER- -Tumoren gab es keine wesentlichen Differenzen.

„Dies ist die weltweit größte Studie, in der die Sicherheit einer Schwangerschaft nach Brustkrebsdiagnose untersucht wurde, und die einzige mit spezifischen Analysen zur Bedeutung von ER + -Tumoren“, kommentierte Prof. Erica L. Mayer vom Dana Faber Cancer Institute in Boston. „Das Fazit ist: Eine Schwangerschaft nach Brustkrebsdiagnose ist im allgemeinen sicher. Diejenigen Frauen in der Studie, die eine Abruptio haben vornehmen lassen, hatten keinen Vorteil in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben.“

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