MEDIZINREPORT

Sepsis 2017: Eine neue Definition führt zu neuen Konzepten

Dtsch Arztebl 2017; 114(29-30): A-1424 / B-1196 / C-1170

Weis, Sebastian; Dickmann, Petra; Pletz, Mathias W.; Coldewey, Sina M.; Gerlach, Herwig; Bauer, Michael

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Das Verständnis der Sepsis unterliegt derzeit einem Paradigmenwechsel. Dieser zeigt sich auf 3 Ebenen: den zugrunde liegenden molekularen Mechanismen, der Identifizierung von Risikopatienten und den möglichen Behandlungsansätzen.

Foto: Science Photo Library
Foto: Science Photo Library

Sepsis ist ein klinisches Syndrom, bei dem komplexe physiologische und biochemische Veränderungen häufig zu einem fatalen Verlauf einer Infektion führen (1). Auch nach vielen Jahren intensiver Forschungsarbeit und vielversprechender Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien existiert weiterhin keine spezifische Therapie der Sepsis (2).

Die Behandlung von Sepsispatienten beruht stattdessen auf der Behebung der Ursache (Sanierung des Infektfokus), schnellstmöglicher kalkulierter Antibiose mit Breitspektrumantibiotika sowie Volumensubstitution. Bei septischem Schock kommen zudem Vasopressoren und gegebenenfalls Organersatztherapie zum Einsatz (25). Auch bei Maxi-maltherapie liegt die Krankenhaussterblichkeit des septischen Schocks weiterhin zwischen 30 und 50 % (6).

In den bisher vorliegenden internationalen Definitionen der Sepsis (post hoc als „Sepsis-1“ und „Sepsis-2“ bezeichnet) wurde eine überschießende Entzündungsreaktion inklusive des sogenannten Zytokinsturms für die Pathogenese der Sepsis verantwortlich gemacht (7, 8).

Die Deutsche Sepsis-Gesellschaft führt 4 SIRS-Kriterien in ihrer Sepsis-Definition auf (www.sepsis-gesellschaft.de):

  • Fieber (≥ 38,0 °C) oder Hypothermie (≤ 36,0 °C)
  • Tachykardie (Herzfrequenz ≥ 90/min)
  • Tachypnoe (Frequenz ≥ 20/min) oder Hyperventilation (bestätigt durch Abnahme einer arteriellen Blutgasanalyse mit PaCO2 ≤ 4,3 kPa bzw. 33 mmHg)
  • Leukozytose (≥ 12 000/mm³) oder Leukopenie (≤ 4 000/mm³) oder mehr als 10 % unreife Neutrophile im Differenzialblutbild.

Diese Definition der Sepsis als Infektion mit mindestens 2 von 4 SIRS-Kriterien wurde jedoch zunehmend kritisch hinterfragt, da die Kriterien sich als einerseits zu sensitiv, andererseits unzureichend spezifisch für die Diagnosestellung erwiesen (9). Bestenfalls spiegelten die SIRS-Kriterien das Ausmaß einer systemischen Entzündungsreaktion wider. Häufig sind sie jedoch selbst dafür zu unspezifisch (10).

Kaukonen et al. konnten exemplarisch zeigen, dass die Mortalität 24 Stunden nach Aufnahme auf einer Intensivstation (ITS) unabhängig davon war, ob bei den betroffenen Patienten keines, 1 oder 2 der SIRS-Kriterien vorlagen (10). Im untersuchten Kollektiv wies außerdem 1 von 8 Patienten, bei denen eine lebensbedrohliche Infektion vorlag, weniger als 2 der verlangten SIRS-Kriterien auf und wäre anhand der bestehenden Kriterien nicht als „septisch“ diagnostiziert worden (10). Auch prospektiv-therapeutisch erwies sich die SIRS-Definition als wenig hilfreich. So konnten klinische Studien, in denen Entzündungsmediatoren gehemmt wurden, keinen konsistenten und generellen Überlebensvorteil bei Sepsispatienten zeigen (1115).

Vielmehr belegen neuere Studien die entscheidende Bedeutung des Ausmaßes des induzierten Gewebeschadens (1, 1619). Dieser Paradigmenwechsel war wesentlich für die Überarbeitung der bisher gültigen Richtlinien und ausschlaggebend für die Erarbeitung der neuen Sepsisdefinition (Sepsis-3) (1).

Die Entwicklung der Sepsisdefinitionen

Sepsis-1: Vor 25 Jahren wurde die erste internationale Sepsisdefinition vorgestellt (20). Seit 1992 unterschied man je nach Schweregrad der Erkrankung zwischen Sepsis, schwerer Sepsis (mit Organdysfunktion) und septischem Schock (Sepsis und flüssigkeitsrefraktäre Hypotonie). Ausschlaggebend für die Sepsis war das Vorliegen von mindestens 2 der 4 SIRS-Kriterien und Infektionsverdacht. Der Nachweis einer Infektion durch mikrobiologische Ergebnisse oder durch klinische Kriterien war nicht zwingend notwendig (Grafik 1) (20).

Bisherige Sepsisdefinition
Grafik 1
Bisherige Sepsisdefinition

Sepsis-2: Im Jahr 2001 wurde die Definition durch eine Konsensuskonferenz überprüft und um eine Liste mit möglichen Symptomen und Laborparametern erweitert, die auf eine Sepsis hinweisen können (21). Grundlegend neue Vorstellungen wurden nicht eingebracht (21). Das PIRO-Konzept („predisposition-infection-response-organ dysfunction“), das zwischenzeitlich in Anlehnung an die TNM-Klassifikation der Onkologie vorgeschlagen wurde, erwies sich als praxisuntauglich und setzte sich nicht durch (22). Obwohl mit den Anpassungen die unterschiedlichen Facetten der Sepsis besser erfasst werden konnten, war anhand der festgelegten Kriterien weiterhin eine pragmatische, rasche und einfache Erkennung von Patienten mit schlechter Prognose kaum möglich.

Sepsis-3: Um neue wissenschaftliche Erkenntnisse zur Bedeutung des zellulären Metabolismus (2326) und der Schadenskontrolle (17, 18) zu bewerten sowie den beschriebenen Unzulänglichkeiten der SIRS-Kriterien Rechnung zu tragen (9), wurde 2014 eine weitere Konsensuskonferenz ins Leben gerufen. Ziel war es, anhand einer systematischen Literaturanalyse und eines Delphi-Prozesses eine neue Sepsisdefinition zu erstellen (1).

Die nun vorliegende Definition ist die erste empirische, datenbasierte und somit evidenzgetriebene Beschreibung der Sepsis, validiert anhand der Daten von über 700 000 Patienten (27). Sepsis wird laut dieser Definition als lebensbedrohliche Organdysfunktion aufgrund einer inadäquaten Wirtsantwort auf Infektionen definiert (Kasten: Sepsis-3 und qSOFA) (1).

Begriff „schwere Sepsis“ nicht mehr verwenden

Da nach neuer Definition jede Form der Sepsis mit einer Organdysfunktion einhergeht, soll der Begriff der „schweren Sepsis“ nicht mehr verwendet werden. Den im Rahmen der Sepsis auftretenden Veränderungen des zellulären Metabolismus wird in Sepsis-3 eine wesentliche Bedeutung beigemessen (1, 23). Die alleinige Betrachtung immunologischer Vorgänge zum Verständnis der Sepsispathogenese hat sich als unzureichend erwiesen (28). Stattdessen scheinen zelluläre und metabolische Dysfunktionen und somit eine funktionelle Einschränkung des Parenchyms die Pathogenese des Krankheitsbildes zu bestimmen (2, 5, 20, 21, 29, 30). So ist der Zusammenbruch der metabolischen und energetischen Homöostase ein typisches und wesentliches pathophysiologisches Ereignis während der Sepsis (31, 32). Grundsätzlich wird damit die Wirtsantwort und die resultierende infektionsgetriebene Organdysfunktion zum Schlüssel im Verständnis der Sepsis.

In der neuen Definition wird auch berücksichtigt, dass ein septischer Schock mehr als eine therapierefraktäre Hypotension (arterieller Mitteldruck < 65 mmHg) darstellt und zirkulatorische sowie zellulär/metabolische Veränderungen für eine höhere Letalität ausschlaggebend sind. Aus diesem Grund wird für die Diagnose eines septischen Schocks auch eine Laktatserumkonzentration von mehr als 2 mmol/L nach Volumensubstitution verlangt (6).

Dieses paradigmatisch neue Verständnis von Sepsis ermöglicht eine bessere – das heißt: schnellere und präzisere – Identifizierung von Risikopatienten und größere Behandlungsspielräume.

Im Zuge der Überarbeitung der Sepsisdefinition wurde ein Score zur Risikoeinschätzung im klinischen Alltag (quick-SOFA, qSOFA) vorgestellt, mit dem ambulante und stationäre Patienten, die ein erhöhtes Risiko für Organversagen haben, früh und schnell identifiziert werden können (Grafik 3). Dieser Score ist dabei nicht Teil der Sepsisdefinition, diente im Konsensusprozess jedoch als Mittel, um die prädiktive Validität des Sepsis-3-Konzepts zu überprüfen.

Kriterien des qSOFA-Screening-Score
Grafik 3
Kriterien des qSOFA-Screening-Score

Neuer prognostischer Score ist notwendig

Aufgrund der Komplexität und Dynamik der sequenziell und parallel verlaufenden pathophysiologischen Ereignisse ist es schwierig, klinisch anwendbare prognostische Kriterien zu entwickeln, die es ermöglichen, Patienten mit einem höheren Risiko für schlechte Verläufe rasch zu identifizieren. Auf der Intensivstation hat sich in den letzten Jahren der „Sequential Organ Failure Assessment“-(SOFA-)Score zur synoptischen Beurteilung von Organdysfunktionen durchgesetzt. Der SOFA-Score ist allerdings komplex und eignet sich nicht zur raschen Evaluierung: Allein 11 Serumparameter sind für die Berechnung notwendig.

Die meisten dieser Parameter werden außerhalb der Intensivstation weder routinemäßig noch regelmäßig bestimmt. Dadurch können Verzögerungen in der Diagnose und Behandlung von Patienten mit Sepsis auftreten, die möglicherweise die Letalität erhöhen (30). Ein aufwendiges Laborscreening aller Patienten mit Infektion ist andererseits nicht sinnvoll, da lediglich ein geringer Prozentsatz der Patienten mit Infektionen im Verlauf eine Sepsis entwickelt (Grafik 2).

Sepsis-Definition nach Sepsis-3
Grafik 2
Sepsis-Definition nach Sepsis-3

Diese Subgruppe lässt sich mit verschiedenen Scoringsystemen, wie dem SOFA-Score, erfassen. So identifiziert ein SOFA-Score von ≥ 2 die Patienten mit einem substanziell (3- bis 11-fach) erhöhtem Risiko, im Krankenhaus zu versterben (27). Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, einen einfacheren, im Alltag anwendbaren Score zu etablieren.

Anhand einer multivariaten logistischen Regressionsanalyse mit Daten von 74 453 Patienten konnten 3 Faktoren mit entsprechenden Schwellenwerten identifiziert werden, die mit einer späteren Aufnahme auf die Intensivstation oder schlechterem Krankenhausüberleben korrelierten (Grafik 3) (27):

  • eine Glasgow Coma Scale von ≤ 14,
  • eine Atemfrequenz von ≥ 22/min und
  • eine Hypotension von RRsys ≤ 100 mmHg.

Von allen Patienten mit Infektion wurden bei 24 % 2–3 qSOFA-Punkte festgestellt; allerdings fanden sich 70 % der Krankenhaustodesfälle und Intensivstation-Aufnahmen in dieser Subgruppe. qSOFA war ein guter Prädiktor für die Krankenhaussterblichkeit (AUROC = 0,81; 95-%-KI 0,80–0,82). Infektionspatienten außerhalb der Intensivstation mit mindestens 2 qSOFA-Punkten hatten eine 3- bis 14-fach erhöhte Krankenhausletalitätsrate (27). Der aus einem Trainings- und Testdatensatz entwickelte qSOFA wurde anschließend anhand der unabhängigen Daten von mehr als 700 000 Patienten aus 4 verschiedenen Quellen (3 US-amerikanische und eine deutsche) validiert und bestätigt (27).

Sepsis-3 als Promotor neuer Therapieansätze

Bei der Behandlung von Infektionskrankheiten steht die Reduktion und Zerstörung pathogener Mikroorganismen durch antimikrobielle Substanzen wie Antibiotika im Vordergrund. Alternativ kann – wie bei Impfungen – die endogene Infektionsabwehr durch eine Aktivierung der Resistenzreaktionen des Immunsystems gestärkt werden (3335). Zu den wesentlichen Mediatoren der immunologischen Resistenz gehören freie Sauerstoffradikale oder Proteasen, die Viren, Bakterien und Pilze effektiv vernichten können.

Diese hochaktiven Mediatoren sind jedoch auch in der Lage, körpereigene Zellen und Organe zu schädigen (Immunpathologie) (36). Im Krankheitsbild der Sepsis können solche pathologischen Resistenzreaktionen lebensbedrohlich wirken. Intensive Bemühungen, die Entstehung einer Sepsis durch eine Hemmung der Resistenzreaktionen mithilfe von Zytokinantagonisten zu behandeln, sind jedoch gescheitert (1115).

Im Gleichschritt mit der Einführung von Sepsis-3 konzentrieren sich deshalb aktuelle Bemühungen zur Entwicklung neuer Therapiekonzepte auf eine Reduktion des infektionsassoziierten Gewebeschadens. In diesem Zusammenhang rückt eine Abwehrstrategie ins Blickfeld, die als Erkrankungstoleranz („disease tolerance“) oder Resilienz bezeichnet wird (Kasten: Abwehrstrategie: Erkrankungstoleranz) (35) und deren protektive Wirkung gegen Infektionsfolgen seit über 100 Jahren in der Landwirtschaft bekannt ist (37, 38). Tierexperimentelle Studien zeigten in den letzten Jahren, dass invasive Mikroorganismen neben Resistenz des Immunsystems auch Toleranzreaktionen der infizierten Zellen und Organe auslösen können (35, 39). Diese Anpassungsreaktion wird zum einen getragen durch eine Verringerung der Infizierbarkeit der attackierten Zellen – zum Beispiel über eine Verstärkung der Barrierefunktionen der zellulären Membranen. Von noch größerer Bedeutung scheint eine Aktivierung der Reparaturmechanismen in den betroffenen Zellen und Organen zu sein.

Daraus ergibt sich die wesentliche Frage, wie diese zellulären Reperaturprozesse aktiviert werden können. Jüngste Untersuchungen an Mausmodellen legen nahe, dass diese Anpassungsreaktionen durch eine Vielzahl von externen Einflüssen (Stressoren) ausgelöst werden können. So bewirken niedrige Dosen von Toxinen oder radioaktive Bestrahlung eine signifikante Verringerung der Mortalität von Mäusen im Sepsismodell (17, 42).

Figureido et al. konnten zeigen, dass die gleichzeitige Gabe niedriger Anthrazyklindosen zusammen mit einem normalerweise tödlichen Bakteriencocktail die Mortalität der Mäuse um ca. 80 % erniedrigt (17). Die Autoren belegen klar, dass dieser therapeutische Effekt des Zytotoxins im Wesen durch die Induktion von Reparaturmechanismen in den infizierten Zellen und Organen ausgelöst wird.

Funktionsgeschädigte Proteine und Organellen werden in den betroffenen Zellen durch Autophagie und kontrollierte Proteolyse rasch und kontrolliert abgebaut und über Recyclingmechanismen zur Wiederherstellung der zellulären Homöostase genutzt. Die Balance von Schadens- und Reparaturreaktionen wird durch niedrige Toxindosen zur Reparatur und Zellerhaltung verschoben. Die Schädigung von Zellen und Organen in der Sepsis kann so deutlich eingegrenzt werden.

Sepsis-3 ermöglicht mit der Fokussierung auf das Ausmaß der Organschädigung nicht nur eine zielbestimmte Diagnose der Sepsis, sondern weist auch den Weg in Richtung neuer zielbestimmter Behandlungskonzepte für das Krankheitsbild. Im Gegensatz zu herkömmlichen antiinfektiven Strategien üben diese neuen Verfahren wahrscheinlich keinen Selektionsdruck auf die Erreger aus. Daher sollten zumindest theoretisch weniger Resistenzen gegenüber den eingesetzten Substanzen entstehen (16, 39).

Strategien zur Umsetzung der neuen Definition

Die Umsetzung der neuen Sepsisdefinition im klinischen Alltag findet durch Änderungen der Richtlinien statt; zum Beispiel in Groß-britannien durch die „Guideline for the recognition, diagnosis, and management of sepsis in children and adults“ des National Institute for Health and Care Excellence (NICE) (https://www.nice.org.uk/guidance/ng51) (43). Das Motto „Think-Sepsis“ beschreibt den Paradigmenwechsel der Sepsisforschung und betont in den klinischen Richtlinien, dass es ein wesentlicher Faktor ist, die Möglichkeit einer Sepsis bei einem Patienten auch und insbesondere mit unspezifischen Symptomen überhaupt in Erwägung zu ziehen. Dieses neue Verständnis von Sepsis muss sich daher sowohl bei medizinischen als auch beim pflegerischen Personal und auch in der Öffentlichkeit weiter verbreiten.

Ausblick

  • In den letzten 25 Jahren wurden nacheinander 3 unterschiedliche Definitionen der Sepsis vorgestellt. Aktuelle grundlagenwissenschaftliche und klinische Erkenntnisse führten zum einem Wandel des Verständnisses der Sepsis.
  • Diese Erkenntnisse wurden in der neuen Sepsis-3-Definition zusammengeführt und eröffnen neue mögliche organprotektive Therapieansätze bei Sepsispatienten.
  • Wesentliche Fragen bleiben aber weiterhin unbeantwortet. So sind die Unterschiede, die die individuellen Krankheitsverläufe auf molekularer Ebene bestimmen, nicht verstanden.
  • Antworten zum individuellen Krankheitsverlauf und zur Verhinderung oder Resolution von Organversagen müssen in den nächsten Jahren systematisch entwickelt werden, um das Überleben von Sepsispatienten weiter zu verbessern und das Ausmaß von Folgeerkrankungen zu reduzieren.
  • Wesentlich wird auch die enge Verknüpfung von molekularer Medizin mit Versorgungs- und Grundlagenforschung sowie die Implementierung von neuen Denk- und Handlungsansätzen im innerklinischen und ambulanten Alltag sein.

Interessenkonflikt: SMC, PD, RW und HG haben keine Interessenkonflikte. SW hat Vortragshonorare von MSD und Infectopharm erhalten. MWP hat an nationalen und internationalen Advisory Boards von Pfizer, Novartis, Basilea und Cubist teilgenommen und Vortragshonorare dieser Firmen erhalten. HG hat Reisekosten und Vortragshonorare von Becton Dickinson, Biotest, CSL Behring, CytoSorbents, MSD, Novartis, ThermoFisherScientific erhalten. MB hat an Advisory Boards von Abbott teilgenommen und Honorare von CSL Behring und HepaWash erhalten.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Michael Bauer
Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin
Universitätsklinikum Jena
Am Klinikum 1
07740 Jena

Dieser Beitrag unterliegt nicht dem Peer-Review-Verfahren.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2917
oder über QR-Code.

Abwehrstrategie: Erkrankungstoleranz

Resistenz (im Sinne von Widerstandskraft): Kapazität des infizierten Wirtsorganismus, eine angeborene und adaptive Immunantwort gegen Mikroorganismen zu richten und so die Anzahl der potenziell pathogenen Erreger („pathogen load“) im Wirtsorganismus zu verringern (nicht zu verwechseln mit der Antibiotikaresistenz bakterieller Erreger) (40, 41).

Resilienz („disease tolerance“): Kapazität eines infizierten Organismus, die durch pathogene Mikroorganismen, deren Produkte oder durch eine Immunantwort hervorgerufenen Gewebeschäden („tissue damage“) zu begrenzen, ohne die Anzahl der pathogenen Mikroorganismen zu reduzieren (35).

Sepsis-3 und qSOFA

  • Sepsis ist definiert als eine lebensbedrohliche Organdysfunktion, hervorgerufen durch eine inadäquate Wirtsantwort auf eine Infektion.
  • Organdysfunktion kann durch eine akute Änderung von mindestens 2 Punkten im SOFA-Score im Rahmen einer Infektion identifiziert werden.
  • Bei Patienten ohne vorbestehende Organdysfunktion wird ein SOFA 0 angenommen.
  • Ein SOFA Score von ≥ 2 entspricht einem Mortalitätsrisiko von über 10 % bei stationären Patienten außerhalb der ITS mit einer Infektion (27).
  • Patienten, bei denen eine Infektion vermutet wird, die ein hohes Risiko für einen langen ITS-Aufenthalt haben und eine erhöhte Krankenhausmortalität besitzen, können anhand des qSOFA identifiziert werden.
  • Der qSOFA-Score nutzt zur Risikoabschätzung die Variablen: veränderter mentaler Status, systolischer Blutdruck < 100 mmHg oder eine Atemfrequenz ≥ 22/min.
  • Der septische Schock ist eine Form der Sepsis, bei der zugrundeliegende zirkulatorische und zellulär-metabolische Veränderungen so stark ausgeprägt sind, dass die Krankenhaussterblichkeit zusätzlich substanziell erhöht ist.
  • Patienten mit septischem Schock können durch das Auftreten einer Sepsis, einhergehend mit persistierender Hypotension und der Notwendigkeit der Vasopressorgabe (für MAP ≥ 65 mmHg) UND einem Laktat > 2 mmol/l trotz adäquater Volumensubstitution, identifiziert werden.
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Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin, Universitätsklinikum Jena: Priv.-Doz.
Dr. med. Weis, Dr. med. Dr. phil. Dickmann,
Dr. Dr. med. Coldewey, Prof. Dr. med. Bauer
Integriertes Forschungs- und Behandlungszentrum (IFB) „Sepsis und Sepsisfolgen“, Center for Sepsis Control and Care (CSCC), Universitätsklinikum Jena: Priv.-Doz. Dr. med. Weis,
Prof. Dr. med. W. Pletz,
Dr. Dr. med. Coldewey,
Prof. Dr. med. Bauer
Zentrum für Infektionsmedizin und Krankenhaushygiene, Universitätsklinikum Jena: Priv.-Doz. Dr. med. Weis,
Prof. Dr. med. W. Pletz
Zentrum für Innovationskompetenz Septomics, Universitätsklinikum Jena: Dr. Dr. med. Coldewey
Vivantes Klinikum Neukölln Berlin: Prof. Dr. med. Gerlach, MBA
Bisherige Sepsisdefinition
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Sepsis-Definition nach Sepsis-3
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Kriterien des qSOFA-Screening-Score
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Kriterien des qSOFA-Screening-Score
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