MEDIZINREPORT

Amerikanischer Diabetes Kongress (1): Wenn man des Guten zu viel tut

Dtsch Arztebl 2017; 114(31-32): A-1482 / B-1251 / C-1225

Zylka-Menhorn, Vera

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Bei älteren und komorbiden Diabetespatienten kann eine „normnahe“ Einstellung des Blutzuckers bereits eine Übertherapie bedeuten. Bei ihnen überwiegen die Risiken den angestrebten Nutzen der medikamentösen Behandlung.

Seit vielen Jahren ist es das unermüdliche Ziel von Ärzten und Gesundheitspolitikern, möglichst viele unerkannte Diabetiker einer Therapie zuzuführen respektive medikamentöse Unterversorgungen der Patienten zu beheben. Eine aktuelle Maßnahme ist zum Beispiel die „Nationale Aufklärungs- und Kommunikationsstrategie Diabetes mellitus“ der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung (BZgA), die im Auftrag des Bun­des­ge­sund­heits­mi­nis­ter­iums am 26. Juni in Köln gestartet worden ist.

Foto: Gina Sanders/stock.adobe.com
Foto: Gina Sanders/stock.adobe.com

Doch während weltweit Versorgungslücken aufgezeigt werden, gibt es inzwischen auch eine andere Seite der Medaille: die der Übertherapie. Betroffen sind hiervon insbesondere ältere und komorbide Patienten, wie bei einer Vortragsreihe auf dem Jahreskongress der Amerikanischen Diabetes Gesellschaft (ADA) in San Diego betont wurde.

US-Empfehlungen für geriatrische Patienten

Klinische Leitlinien empfehlen die Ausrichtung auf ein HbA1c-Niveau von weniger als 7 % für die meisten Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes. Obwohl eine enge glykämische Kontrolle für viele Patienten prognostisch vorteilhaft ist, kann die Erreichung dieses Zielwertes bei anderen zu einer höheren Belastung der Behandlung, mehr unerwünschten Arzneimittelreaktionen (Hypoglykämien, Interaktionen) und letztlich auch höheren Kosten führen. „Insbesondere für ältere Patienten mit komplexen gesundheitlichen Problemen und einer begrenzten Lebenserwartung ist es unwahrscheinlich, dass sie von einer engen Blutzuckerkontrolle profitieren“, sagte Prof. Deborah J. Wexler, Chefärztin des Diabeteszentrums am Massachusetts General Hospital in Boston.

Die Vorteile einer intensiven Diabetestherapie würden erst nach einer Behandlungszeit von 15 Jahren evident. Daher sei ein HbA1c-Wert unter 7 % nur für Personen mit einer längeren Lebenserwartung sinnvoll, sagte Wexler. Dementsprechend erlaube die American Geriatric Society (AGS) seit einiger Zeit höhere HbA1c-Niveaus, auf die man sich als behandelnder Arzt berufen könne. Und zwar:

  • 7,0–7,5 % für gesunde ältere Patienten mit einer normallangen Lebenserwartung,
  • 7,5–8,0 % bei moderater Komorbidität und einer statistischen Lebenserwartung von weniger als 10 Jahren sowie
  • 8,0–9,0 % bei mehrfachen komplexen Komorbiditäten und einer noch kürzeren Lebenserwartung.

Einen ähnlichen Ansatz ver-
folgt das Disease-Management-Programm Diabetes Typ 2 der KV Westfalen-Lippe vom 12. Juni 2017: Unter Berücksichtigung der individuellen Therapieziele sei in der Regel eine Einstellung der Blutglukose entsprechend einem HbA1c-Bereich von 6,5–7,5 % anzustreben. „Worauf man in diesem Korridor abzielt, hängt unter anderem vom Alter und der Komorbidität des Patienten ab. Bei älteren multimorbiden Patienten mit einer eher kürzeren Lebenserwartung kann ein HbA1c-Ziel über 8 % bei gegebener Symptomfreiheit noch tolerabel sein. Die Symptomfreiheit, die in der Regel bei HbA1c-Werten bis 8,5 % gewährleistet ist, und die Vermeidung von akuten hyperglykämischen Entgleisungen und schweren Hypoglykämien bestimmen die Blutzuckerziele“ (http://daebl.de/UD36).

Trotz dieser internationalen Empfehlungen ist eine intensive Glukosekontrolle bei älteren, kranken Diabetikern weit verbreitet. Als eindeutiger Beleg gilt eine retrospektive Kohortenstudie von Jeremy Sussman et al. (1), die die Blutdruckwerte von mehr als 210 000 und die HbA1c-Werte von knapp 180 000 allgemeinärztlich behandelten Diabetikern (Typ 1 und Typ 2) im Alter von über 70 Jahren analysiert haben. Die Wissenschaftler gingen dabei von Erkenntnissen der ACCORD-Studie aus, wonach eine intensive Therapie mit einem Ziel-HbA1c unter 6 % im Vergleich zu 7,0–7,9 % eine erhöhte Mortalität zur Folge hat, ohne dass die Rate kardiovaskulärer Ereignisse reduziert worden wäre.

Restlebenszeit ohne Einfluss auf Verordnungsverhalten

In Sussmans Studie wies etwa jeder Fünfte einen HbA1c-Wert von unter 6,4 % auf, manche sogar unter 6,0 %. Aber nur bei 27 % dieser Patienten wurde die Medikation daraufhin „heruntergefahren“. Sogar eine geringe Restlebenserwartung der Patienten hatte keinen sonderlichen Einfluss auf das Verordnungsverhalten: Für Patienten mit 5 verbleibenden Lebensjahren lag die Deintensivierungsrate bei 21,3 %. Bei zu erwartenden 5–10 Jahren erreichte die Quote 18,5 %, bei mehr als 10 Jahren 17,2 %. Bei der antihypertensiven Therapie sah es ähnlich aus: Etwa die Hälfte der Patienten hatte einen systolischen Blutdruck von unter 129 mmHg, was aber nur bei 19 % zu einer Reduktion der Dosis führte.

Die Autoren betonten, dass Ärzte auf langfristige Erfolge der Arzneimitteltherapie abzielen, um Spätfolgen wie Schlaganfall, Infarkt, Nierenversagen oder Amputationen zu verhindern. Eine medikamentöse Behandlung zu reduzieren oder gar zu beenden, käme ihnen kaum in den Sinn. Auch bestehe die Sorge, mit niedrigen Dosierungen Patienten nicht optimal zu behandeln; manche befürchteten sogar juristische Konsequenzen.

Dass weniger letztlich mehr sein kann, argumentierte Prof. Rozalina McCoy von der Mayo Clinic in San Diego: Im Rahmen einer Studie mit mehr als 31 000 erwachsenen Typ-2-Diabetikern (2) entdeckte sie, dass eine aggressive antidiabetische Behandlung etwa 20 % der Patienten mehr Schaden als Nutzen zufügte. Als hypoglykämiebedingte Komplikationen traten Schwindel, Ohnmacht, Krämpfe und Koma auf. „Bei diesen Patienten war das Risiko, wegen einer schweren Hypoglykämie ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen oder ins Krankenhaus eingeliefert werden zu müssen, verdoppelt“, sagte McCoy. „Dies ist besorgniserregend, denn jede Hypoglykämie verschlechtert die Lebensqualität und ist häufiger mit Herz-Kreislauf-Ereignissen, Demenz und Tod assoziiert.“

Auswertungen von US-Kran­ken­ver­siche­rungsdaten belegten immer wieder, dass die meisten Hypoglykämien bei den über 75-jährigen Patienten auftreten. Die meisten von ihnen wurden mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen behandelt. „Die Hypoglykämieraten in unserer eigenen Studie lagen bei intensivierter Therapie um den Faktor 3 höher als unter Standardtherapie.“

McCoy hofft, dass die Ergebnisse ihrer Diabetesstudie eine Lehre für alle Fachrichtungen sein mögen. „Unser Wunsch, Patienten zu helfen, verkehrt sich ins Gegenteil, wenn wir zu viel tun. Das gilt für viele chronische Krankheiten.“ Von 100 Patienten, die sie im Diabeteszentrum behandelt, würden 75 über therapiebedingte Nebenwirkungen klagen, die vorab von anderen Ärzten nicht wahrgenommen worden seien. „Aber: Wir müssen auch ganz gezielt nach Nebenwirkungen fragen, denn die meisten Patienten wollen uns gefallen und beklagen sich nicht“, meinte McCoy.

„Dieses Dogma muss de-implementiert werden“

Auch Prof. Sandeep Vijan, University of Michigan Ann Arbor, vertrat die Ansicht, dass die Ärzte seit Jahrzehnten darauf „gedrillt“ werden, eine enge glykämische Kontrolle zu verfolgen: „Für einen Teil der Patienten muss dieses Dogma de-implementiert werden. Denn es verbessern sich zwar Surrogatmarker wie der HbA1c und die Mikroalbuminurie, nicht aber das Risiko für Retino- und Nephropathie.“ Diabetes mellitus sei ein klassisches Beispiel dafür, wie Leitlinien und Qualitätsmaßnahmen die Behandlung nach einem „One size fits all“-Ansatz vereinfachen wollen, ohne die individuellen Umstände der Patienten zu berücksichtigen, sagte Vijan in San Diego.

Präferenzen des Patienten unbedingt berücksichtigen

Auf Basis einer eigenen retrospektiven Kohortenstudie kommt er zu dem Schluss, dass die Nettovorteile von Diabetestherapien in Abhängigkeit vom Alter der Patienten bei Diagnose, von Vorbehandlung, HbA1c-Wert, einer realistischen Darstellung des Therapieaufwands und – vor allem – der Einstellung des Patienten hinsichtlich der Belastung abgeschätzt werden müssen (3). „Aus diesem Grund scheint die gemeinsame Entscheidungsfindung, bei der die Präferenzen des Patienten ausdrücklich zu berücksichtigen sind, der beste Ansatz zu sein“, so Vijan.

Was das im Einzelfall bedeuten kann, hat Prof. Elbert S. Huang, Universität von Chicago, in einer (von der ADA finanzierten) Interventionsstudie evaluiert. Danach wurden Diabetespatienten gebeten, vor ihrem Klinikbesuch eine Webseite aufzusuchen, auf der die allgemeinen Ziele der antidiabetogenen Therapie erörtert wurden. Gleichzeitig wurden auch die persönlichen Präferenzen für die Intensität der eigenen Behandlung abgefragt. Alle Informationen flossen in ein Simulationsmodell ein, das eine persönliche Nutzen-Risiko-Analyse ermittelte. „Konfrontiert man die Patienten mit ihrer statistischen Risikoprognose, bevorzugen die meisten intensivere Therapieformen. Damit hatten wir nun gar nicht gerechnet“, sagte Huang.

Doch wie macht man es als behandelnder Arzt im Einzelfall richtig? Eine Orientierungshilfe, welche Faktoren für den anzustrebenden HbA1c-Wert und die Vermeidung von Hypoglyämien zu berücksichtigen sind (Grafik), veröffentlichte die ADA in ihrem Fachjournal Diabetes Care (4).

Faktoren zur Festlegung individueller HbA 1c-Ziele
Grafik
Faktoren zur Festlegung individueller HbA 1c-Ziele

Eindeutigere Aussagen zu individualisierten Schemata erwartet man von der im Mai 2013 gestarteten Studie GRADE („ongoing Glycemia Reduction Approaches in Diabetes“), bei der die Wirksamkeit von Glimepirid, Sitagliptin, Liraglutid und Insulin glargin verglichen wird. Ergebnisse werden allerdings erst 2021 vorliegen. Bereits heute könnte „eine Handvoll“ aktueller Studien Anleitungen für das Prozedere vermitteln, meinte die Bostoner Diabetologin Wexler: „Jüngste Veröffentlichungen wie die LEADER- und die EMPA-REG-Studie geben uns wertvolle Hinweise für das glykämische Management von Diabetespatienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen.“

Genetische Studien könnten Behandlungspfade aufdecken

Damit sei bewiesen worden, dass Empagliflozin und Liraglutid bei Patienten mit atherosklerotischen Veränderungen einen schützenden Effekt vor Myokardinfarkt, Schlaganfall und Herz-Kreislauf-Tod ausüben. Zudem gebe es eine aktuelle Studie zum Einsatz von Pioglitazon bei Patienen mit nichtalkoholischer Steatohepatitis, Prädiabetes oder Typ-2-Diabetes, sagte Wexler: „Danach kann der Wirkstoff, der vor Jahren in Ungnade gefallen ist, für diese Patientengruppe durchaus vorteilhaft sein.“ Zudem ist Wexler davon überzeugt, dass genetische Studien demnächst Pfade für eine individuelle Behandlung von „Diabetes-Subtypen“ aufzeigen werden.
So habe das „Type 2 Diabetes Knowledge Portal“ (T2DKP) bereits mehr als 100 000 DNA-Proben auf Mutationen untersucht (www.
type2diabetesgenetics.org/). Hierbei werden genetische Daten – gepaart mit Informationen über Genexpression und Epigenomik in relevanten Geweben – mit klinischen Informationen kombiniert. Inzwischen hat man bereits 72 genetische Varianten 4 großen Clustern zuordnen können (ADA 2017, Poster 1766), jeder dieser Cluster ist mit einem unterschiedlichen Krankheitsrisiko behaftet. „Diese Forschungen werden das Verständnis der Erkrankung sicherlich grundlegend verändern“, ist Wexler überzeugt.

Dr. med. Vera Zylka-Menhorn

Daten zur Übertherapie aus Deutschland:

Hierzulande sind insbesondere Patienten über 70 Jahre mit makroangiopathischen Folgekomplikationen hinsichtlich ihrer Stoffwechseleinstellung „als überbehandelt zu klassifizieren“ und dadurch „potenziell einem erhöhten Risiko für behandlungsbedingte Nebenwirkungen ausgesetzt“, heißt es im Fazit einer Querschnittsanalyse aller Patienten mit Typ-2-Diabetes, die 2014 in Nordrhein-Westfalen in Disease-Management-Programmen betreut wurden und mindestens eine Follow-up-Dokumentation aufwiesen (Diabetologie und Stoffwechsel 2017; 12: S1–S84).

Darin eingeschlossen waren fast 900 000 Patienten (n = 892 289), davon 50 % Frauen, 52 % älter als 70 Jahre, 23 % mit Insulintherapie, 34 % makrovaskulär erkrankt (KHK, paVK, Myokardinfarkt, Apoplex, Z.n. Amputation). Das Ergebnis der Querschnittsanalyse:

  • Einen HbA1c ≤ 7 % wiesen 65 % der Patienten auf
    (ohne Insulin: 73 %, mit Insulin: 36 %, mit makrovaskulärer Erkrankung: 62 %, bei ≥ 70-Jährigen und makrovaskulärer Erkrankung: 64 %).
  • Schwere Hypoglykämien traten bei 6,64 ‰ der Patienten auf (HbA1c ≤ 7 %: 4,35 ‰, > 7 %: 10,86 ‰, ohne Insulin: 2,65 ‰, mit Insulin: 20,14 ‰).

Konzepte zur „Deeskalation“ von Behandlungen sollten entwickelt und kontrolliert umgesetzt werden, empfehlen die Autoren.

1.
Sussman J, et al.: JAMA Intern Med 2015; 175 (12): 1942–9 CrossRef MEDLINE
2.
McCoy RG, Lipska KJ, Yao X, Ross JS, Montori VM, Shah ND: JAMA 2016; 176 (7): 969–78.
3.
Vijan S, Sussman JB, Yudkin JS, Hayward RA: JAMA Intern Med 2014; 174 (8): 1227–34 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.
Rhee CM, Kovesdy CP, Ravel VA, et al.: Diabetes Care 2017; 40 (8): 53 CrossRef MEDLINE
Faktoren zur Festlegung individueller HbA 1c-Ziele
Grafik
Faktoren zur Festlegung individueller HbA 1c-Ziele
1.Sussman J, et al.: JAMA Intern Med 2015; 175 (12): 1942–9 CrossRef MEDLINE
2.McCoy RG, Lipska KJ, Yao X, Ross JS, Montori VM, Shah ND: JAMA 2016; 176 (7): 969–78.
3.Vijan S, Sussman JB, Yudkin JS, Hayward RA: JAMA Intern Med 2014; 174 (8): 1227–34 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.Rhee CM, Kovesdy CP, Ravel VA, et al.: Diabetes Care 2017; 40 (8): 53 CrossRef MEDLINE

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