Mukoviszidose

Diagnose und Therapie

Hintergrund: Zum 01. 09. 2016 wurde in Deutschland ein generelles Neugeborenenscreening auf Mukoviszidose eingeführt. Hier wird der aktuelle Stand der Diagnosestellung, Therapien und Prognose dargestellt.

Methode: Selektive Literaturrecherche in PubMed unter Bezug auf nationale und internationale Leitlinien und systematische Übersichtsartikel.

Ergebnisse: Der Mukoviszidose liegt eine mutationsbedingte Funktionsstörung des CFTR-Proteins (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) zugrunde. Die Multisystemerkrankung betrifft in unterschiedlichem Ausmaß Lunge, Pankreas, obere Atemwege, Leber, Darm und Geschlechtsorgane. In Deutschland beträgt die Inzidenz bei Neugeborenen 1 : 3 300 bis 1 : 4 800. Die Diagnose erfordert neben einem klinischen Hinweis (positives Neugeborenenscreening/Geschwister mit Mukoviszidose/klinische Anzeichen) den Nachweis einer CFTR-Funktionsstörung durch erhöhte Schweißchloridwerte und/oder zwei krankheitsverursachende Mutationen und/oder auffällige Elektrophysiologie (nasale Potenzialdifferenzmessung/intestinale Kurzschlussstrommessung). Die Patienten sollten durch spezialisierte Mukoviszidoseeinrichtungen in enger Zusammenarbeit mit der Primärversorgung betreut werden. Die Lebenserwartung der Patienten hat sich auf heutzutage 40 Jahre (Median) stetig verbessert. Neben symptomatischen Therapien stehen neuerdings erste mutationsspezifische Therapien zur Verfügung.

Schlussfolgerung: Frühe Diagnosestellung und optimierte Therapien verbessern die Lebensqualität und -erwartung. Ursächliche Therapien für alle Patienten und deren Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf stellen zentrale Forschungsfragen dar.

Teilnahme nur im Internet möglich: aerzteblatt.de/cme

Mukoviszidose (Zystische Fibrose) ist die häufigste lebensverkürzende autosomal-rezessiv vererbte Multisystemerkrankung in Deutschland mit einer Inzidenz von 1:3 300 (1) bis 1:4 800 (2) Neugeborenen. Ursächlich ist eine Störung der Chloridkanäle exokriner Drüsen, des sogenannten „cystic fibrosis transmembrane conductance regulator“(CFTR)-Proteins. Sie betrifft vor allem Lunge und Pankreas, aber auch obere Atemwege, Leber, Darm und Geschlechtsorgane (Tabelle). Unter optimierter Diagnostik und symptomatischer Therapie in spezialisierten Mukoviszidosezentren haben sich Gesundheitszustand und Lebensperspektive der Patienten von wenigen Monaten in den 1950er Jahren (e1) auf heutzutage 40 Jahre stetig verbessert (Median der Überlebenswahrscheinlichkeit) (3). Von den geschätzten 6 000–7 000 Patienten in Deutschland sind 57 % über 18 Jahre alt (4). Anlässlich der Zulassung ursächlicher, mutationsspezifischer Therapien und der Einführung eines Neugeborenenscreenings auf Mukoviszidose in Deutschland zum 1. September 2016 (5) sollen aktuelle Diagnostik und Therapien vorgestellt werden.

Tabelle

Organbeteiligung

Methodik

Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche in PubMed. Darüber hinaus wurden die Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften, der European Cystic Fibrosis Society und der Cystic Fibrosis Foundation (USA) berücksichtigt.

Lernziele

Der Leser soll nach der Lektüre des Beitrags:

• klinische Hinweise für eine Mukoviszidose, den Ablauf des Neugeborenenscreenings und die einzuleitende Konfirmationsdiagnostik kennen
• einen Überblick über den aktuellen Stand der symptomatischen und ursächlichen Therapie haben
• Komplikationen und Begleiterkrankungen erkennen und Prognosen abschätzen können.

Klinische Hinweise für eine Mukoviszidose

Der Mukoviszidose liegt ein Funktionsdefekt des CFTR-Proteins, einem Chloridkanal exokriner Drüsen, zugrunde. Der Funktionsdefekt führt zu einer verminderten Chloridsekretion, sekundär zu einer verstärkten Natriumabsorption durch epitheliale Natriumkanäle und über Wasserentzug zu zähem Sekret (6). Folgen sind Obstruktionen, Entzündungen, Infektionen (Lunge und obere Atemwege) und konsekutiver Umbau und Funktionsverlust. Ein Teil der individuellen Krankheitsausprägung ist durch die unterschiedliche Organempfindlichkeit und eine genetisch determinierte Restfunktion des Proteins erklärbar. So sind 99 % aller männlichen Patienten aufgrund einer obstruktiven Azoospermie infertil, aber nur 87 % aller Patienten haben eine exokrine Pankreasinsuffizienz. Die individuelle Krankheitsausprägung, besonders die für Morbidität und Mortalität entscheidende Lungenbeteiligung, hängt auch von anderen krankheitsmodifizierenden Genen (7) und vom sozioökonomischen Umfeld des Patienten ab (8).

Charakteristische Organbeteiligung der Mukoviszidose ist die exokrine Pankreasinsuffizienz (PI). Symptome sind voluminöse, fettig-glänzende, übelriechende, breiige Stühle, abdominale Beschwerden, eine Dystrophie und ein Mangel fettlöslicher Vitamine (zum Beispiel hämolytische Anämie bei Vitamin E-Mangel) und Spurenelemente (zum Beispiel Zinkdermatose). Die Diagnose kann durch Nachweis einer erniedrigten fäkalen Elastase im Stuhl gestellt werden. Patienten mit primärer Pankreassuffizienz haben ein erhöhtes Risiko für rezidivierende und/oder chronische Pankreatitiden (e2).

Die chronisch sinopulmonale Erkrankung bei Mukoviszidose verläuft individuell unterschiedlich und ist von häufigen rezidivierenden Bronchitiden/Pneumonien insbesondere im Kleinkindesalter schwer abzugrenzen. Bei Husten, Sputumproduktion oder pfeifenden Atemgeräuschen über einen Zeitraum von mehr als drei Monaten, persistierenden pathologischen Bildgebungsbefunden, persistierendem Bakteriennachweis in Atemwegssekreten oder Trommelschlegelfingern sollte eine Diagnostik auf Mukoviszidose – auch bei unauffälligem Neugeborenenscreening – veranlasst werden. Dies gilt auch bei beidseitiger, chronischer Rhinosinusitis mit/ohne Nasenpolypen mit häufigen Exazerbationen im Kindesalter.

Ein Mekoniumileus führt bei 20 % aller Mukoviszidosepatienten, zum Teil bereits pränatal, zur Diagnose und sollte, wie auch neonatale Darmatresien und Volvulus, immer eine Diagnostik auf Mukoviszidose nach sich ziehen. Seltene klinische Hinweise einer Mukoviszidose sind

• hypochlorämische Alkalose ohne Erbrechen bei Kindern (Salzverlustsyndrom)
• chronische Lebererkrankung, insbesondere eine fokal biliäre oder multilobuläre Zirrhose
• verlängerter Neugeborenenikterus und
• obstruktive Azoospermie.

Geschwisterkinder haben aufgrund der autosomal-rezessiven Vererbung ein 25%iges Risiko (e3) und sollten unabhängig von Symptomen auf Mukoviszidose untersucht werden.

Neugeborenenscreening

Im Jahr 2015 wurde die Diagnose Mukoviszidose in Deutschland nur zu 55 % im ersten Lebensjahr gestellt (4). Zur Diagnosestellung lagen pulmonale und gastrointestinale Symptome jeweils bei 40 %, in Kombination nur bei 20 % vor (e4). Die meisten Patienten haben zu diesem Zeitpunkt bereits prognostisch ungünstige Komplikationen wie Untergewicht und Lungenschädigungen, die durch frühzeitigere Diagnostik und Therapie hätten vermieden werden können. Ein Neugeborenenscreening auf Mukoviszidose wird seit Jahren in vielen Ländern weltweit durchgeführt und hat positive Effekte auf körperliche Entwicklung, Lungenfunktion und Überleben der Patienten (9, 10). Zum 1. September 2016 wurde in Deutschland ein generelles Neugeborenenscreening auf Mukoviszidose eingeführt (5). Die perinatale Pankreasschädigung wird durch Nachweis von immunreaktivem Trypsin (IRT); Sensitivität 85,7 %, Spezifität 99,8 % [e5]) und Pankreatitis-assoziiertem Protein (PAP) im Blut erfasst. In Kombination mit einer genetischen Untersuchung auf die in Deutschland 31 häufigsten CFTR-Mutationen ergibt sich aus einer einmaligen Blutprobe ein sensitives und spezifisches Screening (Grafik 1). Auf 5 000 Untersuchungen wird mit fünf abklärungsbedürftigen Screeningbefunden und einem diagnostizierten Mukoviszidosepatienten gerechnet. Die Aufklärung der Eltern kann aufgrund der im Screening vorgesehenen Gendiagnostik nur durch einen Arzt erfolgen. Bei einer Hebammengeburt ist das Screening auf Mukoviszidose innerhalb der ersten 28 Lebenstage durch einen Arzt nachzuholen. Um das Recht der Eltern auf Nichtwissen zu erfüllen, werden nicht alle Proben genetisch untersucht und dem Einsender anstelle von Einzelbefunden (IRT, PAP, Genetik) das qualitative Screeningergebnis (positiv = auffällig; negativ = unauffällig) mitgeteilt. Der Einsender informiert die Eltern über Ergebnis und notwendige Konfirmationsdiagnostik in einem spezialisierten Mukoviszidosezentrum. Die Eltern müssen das Zentrum kontaktieren. Zeitgleiche Information von Einsender und wohnortnahem spezialisierten Zentrum, direkte Information und Einbestellung der Eltern durch das Zentrum und ein verbindliches Tracking durch die Screeninglabore sind unter anderem in der Schweiz erfolgreiche Praxis (11). Diese Maßnahmen wurden in Deutschland unter anderem aufgrund fehlender akuter Lebensgefahr, des Datenschutzes und des Rechts auf freie Arztwahl nicht umgesetzt. Das nun gewählte Vorgehen legt die sensible Erstinformation in die Hände der Einsender, meistens Geburtshelfer, belastet die Eltern mit der Terminkoordination für die Konfirmationsdiagnostik und verzichtet auf ein verbindliches Tracking. Inwieweit dieses Vorgehen dem Ziel einer raschen und vollständigen Abklärung aller abklärungsbedürftigen Kinder gerecht wird, muss die geplante Evaluation zeigen. Zu beachten ist, dass Mukoviszidosepatienten mit einem Mekoniumileus falsch-negative IRT-Werte aufweisen können (12) und daher unabhängig vom Screeningergebnis eine Diagnostik auf Mukoviszidose erhalten sollten. Ein unauffälliges Screening macht eine Mukoviszidose unwahrscheinlich, schließt diese aber nicht aus. Bei entsprechenden klinischen Hinweisen muss eine Diagnostik auf Mukoviszidose veranlasst werden. In London und Süd-Ost-England lag in 4 Jahren nach Einführung eines Screenings ein falsch-negatives Ergebnis bei 7 % (n = 16) vor (13).

Grafik 1

Neugeborenenscreening

Konfirmationsdiagnostik

Für die Diagnosestellung ist neben mindestens einem klinischen Hinweis und/oder Anamnese eines Geschwisterkindes mit Mukoviszidose und/oder positivem Neugeborenenscreening der Nachweis einer CFTR-Funktionsstörung notwendig (14) (Kasten 1). Hierfür stehen Schweißtest, Molekulargenetik und für Einzelfälle auch elektrophysiologische Methoden zur Verfügung.

Kasten 1

Diagnose der Mukoviszidose (nach [14))

Der Schweißtest mit der Messung des Schweißchlorids ist mit einer Sensitivität von 96,5 % und einer Spezifität von 99 % das Verfahren der ersten Wahl. Die hohe Aussagekraft des Schweißtests hängt entscheidend von seiner qualitätskontrollierten Durchführung und Beurteilung ab, wie sie in zertifizierten Mukoviszidoseeinrichtungen vorgehalten wird. Der Schweißtest kann ab dem 3. Lebenstag, optimal ab dem 14. Lebenstag, bei Kindern mit einem Körpergewicht > 3 000 g und einem postmentrualen Alter ≥ 36. SSW durchgeführt werden. Eine Durchführung zweier Messungen am selben Untersuchungstag erhöht die Rate auswertbarer Untersuchungen insbesondere bei Neugeborenen. Für den Nachweis einer CFTR-Funktionsstörung sind erhöhte Schweißchloridwerte (≥ 60 mmol/L) bei mindestens zwei unabhängigen Messungen notwendig. Schweißchloridwerte ≤ 29 mmol/L machen eine Mukoviszidose unwahrscheinlich. Werte zwischen 30–59 mmol/L erfordern eine weitergehende Diagnostik auf Mukoviszidose. Die weit verbreitete Messung der Schweißleitfähigkeit ist ausschließlich zum Screening, nicht aber zur Diagnose geeignet (14).

Die Molekulargenetik steht an zweiter Stelle der Diagnostik. Bei über 2 000 bekannten CFTR-Mutationen auf dem langen Arm des Chromosoms 7 hängt die Aussagekraft vom untersuchten Mutationsspektrum und der ethnischen Herkunft des Patienten ab. Als krankheitsverursachend sind 306 Mutationen charakterisiert (www.CFTR2.org). In vielen Fällen kann dies aufgrund der Art der Mutation angenommen werden. Die häufigste Mutationen, F508del, liegt bei 70 % aller deutschen Patienten, aber nur bei 25 % aller türkischstämmigen Patienten vor (1). Das im Rahmen des Neugeborenenscreenings in Deutschland eingesetzte Mutationsspektrum (Mutationshäufigkeit ≥ 0,1 %) deckt 95,5 % aller 2012 im deutschen Mukoviszidoseregister dokumentierten CFTR-Mutationen ab (5) und sichert bei 90 % aller Patienten die Diagnose durch den Nachweis zweier krankheitsverursachender Mutationen. Durch eine aufwendige Komplettuntersuchung des CFTR-Gens lassen sich bis zu 99 % aller Mutationen nachweisen, das heißt bei 98 % der Mukoviszidosepatienten lassen sich zwei Mutationen nachweisen. Mittels Schweißtest bestätigte Patienten sollten eine Molekulargenetik zur Diagnosesicherung, genetische Beratung der Familie sowie Prüfung der Option einer mutationsspezifischen Therapie erhalten. Umgekehrt sollten genetisch gesicherte Patienten einen Schweißtest erhalten, um Probenverwechselungen zu erkennen (14).

In Einzelfällen können elektrophysiologische Untersuchungen, wie intestinale Kurzschlussstrommessung an rektalen Schleimhautbiopsien und/oder Messungen der nasalen Potenzialdifferenz bei Patienten weiterhelfen, die nach Schweißtest und Molekulargenetik nicht eindeutig diagnostiziert werden können (14).

Diagnostik und symptomatische Therapie der Mukoviszidose

Die Abklärung eines positiven Screeningbefundes, Diagnosestellung, Beratung und Therapie sollten in Kooperation mit der Primärversorgung in einer Einrichtung erfolgen, die über hinreichende Erfahrung in der leitliniengerechten Diagnose und Therapie der Mukoviszidose und über ein multidisziplinäres Team aus Ärzten, Physiotherapeuten, Diätassistenten, Psychologen, Sozialarbeitern und Pflegepersonal verfügt (15). Seit 2014 zertifizieren die Gesellschaft für pädiatrische Pneumologie und die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie gemeinsam mit Mukoviszidose e. V. qualifizierte Mukoviszidoseeinrichtungen (www.muko.info/rd/zertifiziertezentren), die sich auch zur Teilnahme am Deutschen Mukoviszidoseregister verpflichten und ein Netzwerk klinischer Studienzentren bilden. Gemeinsame Herausforderungen in Deutschland stellen die unzureichende Finanzierung des multidisziplinären Teams (16), der zu erwartende Anstieg der Zahl erwachsener Patienten (von 2 590 [Jahr 2010] auf voraussichtlich 4 380 [Jahr 2025] [17]) sowie der Übergang zwischen pädiatrischer und internistischer Betreuung dar (18) (Kasten 2).

Kasten 2

Kontrolluntersuchungen (nach [25])

Wichtigste Behandlungsziele sind eine altersgerechte körperliche und psychosoziale Entwicklung, insbesondere von Lungenfunktion und -struktur, Körperlänge und -gewicht, sowie die Vermeidung von Organkomplikationen. So sind – laut Deutschem Mukoviszidoseregister 2015 – 74 % der Kinder, Jugendlichen und Erwachsenen normalgewichtig. Eine normale forcierte Einsekundenkapazität (FEV₁) weisen 77 % der Kinder und Jugendliche und 28 % der Erwachsenen auf (4).

Die bei 87 % vorliegende exokrine Pankreasinsuffizienz manifestiert sich in der Regel im ersten Lebensjahr (e6) und erfordert eine lebenslange Substitutionstherapie mit Pankreasenzympräparaten, eine hochkalorische, fettreiche Ernährung mit 110–220 % der für Gesunde empfohlenen täglichen Energiezufuhr mit einem Fettanteil von 35–40 % und eine Substitution des erhöhten Bedarfes an fettlöslichen Vitaminen und zum Teil auch Spurenelementen (19). Die Dosierung der magensaftresistenten Pankreasenzyme wird auf den Fettgehalt der jeweiligen Mahlzeit berechnet (Dosierung: 2 000–4 000 Einheiten Lipase/g Fett) und in Bezug auf Wachstums- und Gewichtsentwicklung optimiert. Die mindestens einmal jährliche Messung der Serumspiegel der fettlöslichen Vitamine (Vitamin A, D, E) und des INR (Vitamin-K) dienen der Optimierung der Vitaminsupplementation. Eine altersadaptierte Ernährungsberatung und Schulung des Umfelds (zum Beispiel Kindergarten) sind ebenso wie regelmäßige (mindestens alle 3 Monate) klinische Messungen wichtige Grundlagen für eine normale altersgerechte Entwicklung. Bei Untergewicht ist eine Erhöhung der Energiezufuhr über Anreicherung der Nahrung beziehungsweise hochkalorische Zusatznahrung gegebenenfalls auch in Form nächtlicher Sondenernährung über eine perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG) notwendig (Kasten 3).

Kasten 3

Symptomatische Therapie

Die mit Abstand wichtigste Todesursache stellt mit 77 % die chronisch progrediente Lungenerkrankung dar (4). Sie ist gekennzeichnet durch eine chronische endobronchiale bakterielle Entzündung, Infektexazerbationen und Lungenstrukturveränderungen. Wichtigste Therapieziele sind die Verbesserung der aufgrund des Basisdefekts eingeschränkten mukoziliären Clearance durch aktive Atemtherapie, Sport, sekretolytische Therapien und Verhinderung beziehungsweise Suppression der chronischen bakteriellen Entzündung durch antibiotische Therapien. Die physiotherapeutisch angeleitete Atemtherapie vermittelt selbstständig durchzuführende Techniken unter anderem zu Inhalation, effektivem Husten, Sekret- und Thoraxmobilisation. Sport und Bewegung unterstützen die Atemtherapie. Zur Sekretolyse sind als osmotische wirksame Medikamente die Feuchtinhalation hypertoner Kochsalzlösung (HS) (6–7 %) (erstattungsfähig ab dem 6. Lebensjahr) und die Trockenpulverinhalation von Mannitol (ab dem 18. Lebensjahr) sowie die mukolytische und antientzündliche Feuchtinhalation mit rDNAse (ab dem 6. Lebensjahr) zugelassen. In randomisierten kontrollierten Studien (RCT) wurde die Reduktion der Infektexazerbationen (alle Wirkstoffe) und eine Verbesserung der FEV₁ (nur Mannitol, rDNAse) gezeigt (e7–e9). Die individuelle Verträglichkeit, insbesondere die Atemwegsobstruktion bei osmotischen Therapien, macht eine physiotherapeutische Unterstützung sowie eine individuelle Auswahl dieser präventiv wichtigen Therapien notwendig (20).

Bei den bakteriellen endobronchialen Infektionen stehen Staphylokokkus aureus (70 % im Kindesalter), Haemophilus influenzae (50 % im Kindesalter) und Pseudomonas aeruginosa (63 % im Erwachsenenalter) im Vordergrund (3). Zunehmende Nachweise von multiresistenten Pseudomonaden, aber auch seltenen anderen Bakterien wie Burkholderia, Achromobacter, Stenotrophomonas und atypischen Mykobakterien stellen therapeutische, aber auch hygienische Herausforderungen dar (21). Eine prophylaktische antibiotische Therapie gegen Staphylokokkus aureus wird von einigen Zentren empfohlen, von anderen unter Hinweis auf die Selektion von Pseudomonas zurückhaltend beurteilt (22). Einigkeit besteht in der konsequenten Therapie von Infektexazerbationen, gekennzeichnet durch verstärkten Husten, vermehrten Auswurf, Lungenfunktionsverschlechterung und gegebenenfalls radiologische und/oder laborchemische Veränderungen. Diese Episoden gehen selten mit Fieber einher, sind häufig viral getriggert und sollten – nach mikrobiologischem Abstrich – resistenzgerecht für 14–21 Tage antibiotisch behandelt werden. Lungenfunktionsuntersuchungen zeigen, dass sich auch unter antibiotischer Therapie bei 25 % die Lungenfunktion nicht auf den Ausgangswert erholt (e10). Regelmäßige mikrobiologische Untersuchungen (Rachenabstrich/möglichst Sputum, mindestens alle 3 Monate) erfassen die bakterielle Besiedlung und dienen der Früherkennung unter anderem einer Pseudomonas-Erstinfektion. Dies bietet die Möglichkeit einer Eradikationstherapie, die im Falle von Pseudomonas aeruginosa zu einer deutlichen Verzögerung und Reduktion einer chronischen Infektion über die letzten Jahrzehnte beigetragen hat. Für die Pseudomonas-Eradikation stehen oral/inhalative, ausschließlich inhalative und intravenöse Therapiestrategien zur Verfügung (23). Ciprofloxacin ist unter anderem bei der Mukoviszidose ohne Alterslimit, auch als Saft, zugelassen. Bei der chronischen endobronchialen Infektion stehen Suppressionstherapien zur Verfügung, die auf eine Keimreduktion und klinische Stabilisierung abzielen. Für die inhalative Suppressionstherapie bei Pseudomonas aeruginosa sind Tobramycin, Colistin, Aztreonam und Levofloxacin zugelassen. Eine zusätzliche orale antientzündliche Dauertherapie mit Azithromycin hat sich als wirksam erwiesen (24). Regelmäßige intravenöse antibiotische Therapien (zum Beispiel alle 3 Monate, jeweils 14 Tage, Kombination zweier Antibiotika) werden von den meisten Zentren in Abhängigkeit – in einigen auch unabhängig – vom Ausmaß der Lungenerkrankung empfohlen (22). Neben bakteriellen Infektionen sind auch allergisch bronchopulmonale Aspergillosen und Pilzinfektionen für den Lungenfunktionsverlauf zu beachten. RCTs liegen für antibiotische Therapiestrategien mit Ausnahme der inhalativen Antibiotika (e11) nicht vor und sind aufgrund des allgemeinen akzeptierten Standards nicht durchführbar.

Regelmäßige klinische Untersuchungen, Lungenfunktionsmessungen (Bodyplethysmographie alle 3 Monate) und bildgebende Verfahren (Röntgenaufnahme, Computertomographie oder Magentresonanztomograhie des Thorax) werden zur Beurteilung und Therapieoptimierung der chronisch progredienten Lungenerkrankung empfohlen (25). Zum Erkennen früher Veränderungen – auch im Vorschulalter – können Gasauswaschmethoden („lung clearance index“) eingesetzt werden. Prognostisch wichtigster Lungenfunktionsparameter ist die forcierte Einsekundenkapazität (FEV₁). Der Lungenfunktionsverlust ist individuell unterschiedlich und im jugendlichen Alter besonders ausgeprägt. Er liegt – bezogen auf den Vorhersagewert (FEV₁%pred) – im Alter von 10–30 Jahren durchschnittlich bei –2,3 %/Jahr (26) und wird häufig subjektiv erst bei Werten unter 40 % wahrgenommen. Eine Lungentransplantation sollte bei einer chronischen respiratorischen Partial- oder Totalinsuffizienz und einer FEV₁%pred < 30 % frühzeitig mit dem Patienten diskutiert werden (27). Exazerbationshäufigkeit, Pneumothorax, Hämoptoe und rascher Lungenfunktionsverlust sind wichtige Hinweise für eine erhöhte Dringlichkeit. Im Jahr 2015 wurden 296 Lungen in Deutschland transplantiert; Mukoviszidosepatienten stellten einen Anteil von 20 % (28). Die 5-Jahres-Überlebensrate nach Lungentransplantation unterscheidet sich nicht von der Gesamtheit aller Lungentransplantierter und liegt bei 60 % (27).

Kompliziert wird die Erkrankung durch weitere Organbeteiligungen. Eine Leberbeteiligung findet sich bei 32 % (4) und reicht von Steatosis über Leberfibrose bis hin zur sekundär biliären Leberzirrhose (10 %). Ursodesoxycholsäure wird trotz geringer Evidenz häufig eingesetzt; Lebertransplantationen sind Patienten mit schwerer portaler Hypertension und/oder Leberfunktionsstörungen vorbehalten (29). Im Gegensatz zur Leberbeteiligung, die meistens bereits im Kindes- und Jugendalter durch jährliches Transaminasen- und Ultraschallscreening diagnostiziert wird, steigen mit dem Lebensalter die Häufigkeit von Diabetes mellitus Typ III, Arthropathie, Osteoporose und psychischen Komorbiditäten wie Angst und Depression an (Grafik 2). Dem Diabetes mellitus bei Mukoviszidose liegt eine Kombination von Insulinresistenz und verminderter Insulinsekretion zugrunde, weshalb ab dem Alter von 10 Jahren ein jährliches Screening mittels oralem Glukosetoleranztest empfohlen wird. Als Standardtherapie gilt eine der unverändert hochkalorischen und fettreichen Ernährung angepasste Insulintherapie (30). Osteopenie und Osteoporose sind unter anderem durch Vitamin-D-Mangel und chronische Inflammation verursacht und führen typischerweise zu Rippen- und Wirbelkörperfrakturen. Eine weitere Komplikation stellt das distale intestinale Obstruktionssyndrom (6 %) (4) dar. Hierbei kann es aufgrund zähen Darmsekretes zum Subileus kommen. Psychische Belastung der Eltern, der Kinder und Jugendlichen und Erwachsenen können sich in Angst und Depression (Prävalenz 21 % beziehungsweise 10 %) niederschlagen (31), die sich negativ auf Therapieadhärenz und -erfolg auswirken und ein jährliches Screening erfordern (32). Stationäre Rehabilitationsprogramme sind im deutschsprachigen Raum ein wichtiger Bestandteil zur Verbesserung der krankheitsbezogenen Lebensqualität und des Selbstmanagements der Patienten und ihrer Familien. Mukoviszidoseschulungen für Eltern und Jugendliche ergänzen diese Behandlungsangebote.

Grafik 2

Komplikationen nach dem US-amerikanischen CF-Register (e15) (mit Genehmigung der CF-Foundation) CF, zystische Fibrose

Ursächliche Therapie der Mukoviszidose

Der Entdeckung des CFTR-Gens im Jahren 1989 und die Charakterisierung der CFTR-Funktion weckten Hoffnungen auf eine ursächliche Therapie. Im Jahr 2012 wurde die erste mutationspezifische, oral verabreichte und systemisch wirksame Therapie zugelassen. Grundlagen des Erfolges waren das Verständnis unterschiedlicher funktioneller Auswirkungen der CFTR-Mutationen, die Massentestung von Substanzen in Zellsystemen und die weltweite Zusammenarbeit von Mukoviszidosezentren (Patientenregister, Studiennetzwerke). Der Wirkstoff Ivacaftor interagiert mit dem CFTR-Protein und potenziert dessen Funktion. Für Ivacaftor sind signifikante Verbesserungen der Lungenfunktion (FEV₁ % pred absolut: + 10,6 % [33]), des Körpergewichts (+ 2,8 kg [33]), der Lebensqualität sowie eine Reduktion der Infektexazerbationen (− 55 % [33]) und des Schweißchlorids (− 47,9 mmol/L [33]) als Hinweis auf eine CFTR-Funktionsverbesserung bei Patienten im Alter über 6 Jahren mit mindestens einer sogenannten Gatingmutation (G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R) in RCTs über 24 Wochen nachgewiesen (33, 34). Für Patienten im Alter zwischen 2 und 6 Jahren wurde die Sicherheit eines gewichtsadaptierten Granulats und eine Reduktion des Schweißchlorids gezeigt (35). Für Patienten mit der Mutation R117H ist Ivacaftor ab 18 Jahren zugelassen. Die relevanten unerwünschten Wirkungen bestehen vor allem in passageren Leberwerterhöhungen (Leberwertkontrollen). Aufgrund im Tierversuch beobachteter Linsentrübungen werden augenärztliche Untersuchungen bei Kindern und Jugendlichen vor Therapiebeginn und im Verlauf empfohlen. Da Ivacaftor ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5 ist, sind Wechselwirkungen zu beachten. Diese Therapie steht für 3 % der Patienten in Deutschland zur Verfügung.

Bei der mit 66 % häufigsten Mutation, F508del, liegt eine fehlerhafte Faltung im endoplasmatischen Retikulum vor, was den vorzeitigen Abbau des Proteins nach sich zieht. Der Wirkstoff Lumacaftor stabilisiert das Protein und Ivacaftor verstärkt die funktionelle Wirkung an der Zelloberfläche. Für diese Kombination aus Lumacaftor und Ivacaftor wurde in zwei RCT über 24 Wochen eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (absolute FEV₁%pred: + 2,8 %), des Body-Mass-Indexes (+ 0,24 kg/m²) und Reduktion der Infektexazerbationen (− 39 %) bei homozygoten F508del Patienten (Alter ≥ 12 Jahre) gezeigt (36). Die Lungenfunktionsverbesserung war deutlich geringer als für Ivacaftor-Monotherapie bei Gatingmutationen. Eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität wurde nicht gezeigt und Auswirkungen auf die CFTR-Funktion nicht untersucht. Die relevanten unerwünschten Wirkungen bestehen unter anderem in einem passageren pulmonalen Engegefühl (insbesondere bei Patienten mit stark eingeschränkter Lungenfunktion) und erhöhten Leberwerten (Leberwertkontrollen). Auch für die Kombinationstherapie werden augenärztliche Untersuchungen bei Kindern und Jugendlichen empfohlen. Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor. Hieraus ergeben sich umfangreiche Wechselwirkungen (unter anderem eine Wirkungsabschwächung hormonaler Kontrazeptiva). Diese Therapie wurde im November 2015 in Deutschland für homozygote F508del-Patienten im Alter ≥ 12 Jahre zugelassen und steht 30 % aller Patienten zur Verfügung.

Eine Phase-3-Studie zu Ataluren bei Stoppmutationen zeigte keinen signifikanten Effekt (37); Ergebnisse einer Folgestudie stehen noch aus. Die mutationsunabhängige inhalative Gentherapie zeigte in einer aktuellen, 6-monatigen Phase-2b-Studie keine Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert, aber einen gegenüber Placebo signifikanten Effekt auf die Lungenfunktion (38); weitere Studien sind geplant. Für andere Mutationen und Altersgruppen laufen weitere klinische Studien ([39]; in Deutschland: [40]).

Mutationsspezifische Therapien ergänzen, aber ersetzen nicht die symptomatische Therapie. Der krankheitsmodifizierende Effekt (unter anderem Lungenfunktionsabfall, Mortalität) muss erst noch in epidemiologischen Langzeituntersuchungen gezeigt werden. Bei diesen Therapieansätzen (zum Beispiel mit Ivacafton) müssen insbesondere die Leberwerte kontrolliert werden. Die Autoren gehen davon aus, dass frühzeitige Diagnose, Betreuung in spezialisierten multidisziplinären Einrichtungen und Kombination aus ursächlicher und symptomatischer Therapie die Grundlagen für eine weitere Verbesserung der Lebensperspektive darstellen.

Epidemiologie
Die Inzidenz der autosomal-rezessiv vererbten Mukoviszidose liegt bei 1:3 300 bis 1:4 800 Neugeborenen.

Pathogenese
Der Mukoviszidose liegt ein Funktionsdefekt des „cystic fibrosis transmembrane conductance regulator“(CFTR)-Proteins, einem Chloridkanal exokriner Drüsen, zugrunde.

Klinische Hinweise
Diese umfassen neben Gedeihstörungen und chronischem Husten auch einen Mekoniumileus des Neugeborenen, eine chronische beidseitige Rhinosinusitis im Kindesalter, eine biliäre Leberzirrhose und eine obstruktive Azoospermie.

Neugeborenenscreening
Seit dem 1. September 2016 wird bundesweit ein generelles Neugeborenenscreening durchgeführt. Es umfasst das immunreaktive Trypsin, das pankreatitisassoziierte Protein und eine CFTR-Genetik.

Prävalenz
Auf 5 000 Untersuchungen wird mit fünf abklärungsbedürftigen Screeningbefunden und einem diagnostizierten Mukoviszidosepatienten gerechnet.

Konfirmationsdiagnostik
Der Schweißtest ist die Diagnostik der ersten Wahl, gefolgt von der genetischen Untersuchung.

Pankreasbeteiligung
Eine exokrine Pankreasinsuffizienz liegt bei 85 % aller Mukoviszidosepatienten vor. Weitere Manifestationen umfassen einen Diabetes mellitus Typ III oder rezidivierende Pankreatitiden.

Lungenerkrankung
Die gestörte mukoziliäre Clearance führt zu einer chronisch endobronchialen bakteriellen Entzündung, Infektexazerbationen und Lungenstrukturveränderungen (unter anderem Emphysem/Fibrose).

Therapieziele
Wichtig sind die Verbesserung der eingeschränkten mukoziliären Clearance durch aktive Atemtherapie, Sport, sekretolytische Therapien und die Verhinderung beziehungsweise Suppression der chronischen bakteriellen Entzündung.

Weitere Manifestationen

• Leberbeteiligung
• Arthropathie
• Osteoporose
• distal intestinales Obstruktionssyndrom

Grundzüge der Ernährung
Abhängig von der exokrinen Pankreasinsuffizienz werden eine hochkalorische, fettreiche Ernährung und Pankreasenzyme empfohlen.

Ursächliche Therapien
Mutationsspezifische Therapien stehen für circa ein Drittel der Patienten zur Verfügung.

Prognose
Der Median der Überlebenswahrscheinlichkeit beträgt heutzutage 40 Jahre. Die Haupttodesursache ist die progrediente Lungenerkrankung.

Rehabilitation
Stationäre Rehabilitationsprogramme sind im deutschsprachigen Raum ein wichtiger Bestandteil zur Verbesserung der krankheitsbezogenen Lebensqualität und des Selbstmanagements der Patienten und ihrer Familien.

Wechselwirkungen
Der Wirkstoff Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor. Hieraus ergeben sich umfangreiche Wechselwirkungen unter anderem eine Wirkungsabschwächung hormonaler Kontrazeptiva.

Mutationsspezifische Therapien
Mutationsspezifische Therapien ergänzen, aber ersetzen nicht die symptomatische Therapie. Der krankheitsmodifizierende Effekt muss erst noch in epidemiologischen Langzeituntersuchungen gezeigt werden.

Interessenkonflikt

PD Dr. Naehrlich wurde honoriert für Beratertätigkeit (Advisory Board, Steering Commitee) und Vorträge von der Firma Vertex Pharmaceuticals (Germany) GmbH und Vertex Pharmaceuticals Inc. Studienunterstützung (Drittmittel) wurde ihm zuteil von den Firmen Boehringer-Ingelheim, Mpex Pharmaceutical, Aptalis, Gilead Sciences Inc und Vertex Pharmaceuticals Inc..

Dr. Naehrig wurde honoriert für Vorträge von der Firma Vertex Pharmaceuticals (Germany) GmbH. Kongressgebühren, Reisekosten sowie Studienunterstützung (Drittmittel) wurde ihr zuteil von den Firmen Algipharma, PTC, ProQR, Novartis, Gilead Sciences Inc, Hamell und Vertex.

Dr. Chao gibt an, dass kein Interessenskonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 9. 10. 2016, revidierte Fassung angenommen: 2. 5. 2017

Anschrift für die Verfasser
PD Dr. med. Lutz Naehrlich
Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin
Abteilung Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie
Justus-Liebig-Universität Gießen
Feulgenstraße 12
35385 Gießen

Zitierweise
Naehrig S, Chao CM, Naehrlich L: Cystic fibrosis—diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 564–74. DOI: 10.3238/arztebl.2017.0564

The English version of this article is available online:
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Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit3317 oder über QR-Code

Literatur

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