MEDIZINREPORT: Studien im Fokus

Akute myeloische Leukämie mit hohem Rezidivrisiko: Midostaurin verlängert das Gesamtüberleben deutlich

Dtsch Arztebl 2017; 114(33-34): A-1536 / B-1304 / C-1275

Siegmund-Schultze, Nicola

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Die akute myeloische Leukämie (AML) ist bei Diagnose häufig polyklonal. 30–35 % der Patienten haben Mutationen im Fms-related Tyrosinkinase-3-Gen (FLT3-Gen) und dies ist mit einer schlechten Prognose assoziiert. Eine genotypadaptierte Therapie kann sinnvoll sein: FLT3-Inhibitoren reduzieren die Tumorlast, aber die Remissionen durch die bislang geprüften Substanzen waren selten anhaltend und verbesserten nicht das Gesamtüberleben (OS). Deshalb wird der Multikinaseinhibitor Midostaurin bei AML untersucht. Nun wurden Daten der RATIFY-Allianz-Studie publiziert, an der 17 Nationen teilgenommen haben, auch Deutschland.

Randomisiert wurden 717 neu diagnostizierte Patienten mit Mutationen im FLT3-Gen. Diese treten entweder als interne tandem repeats (ITD) auf oder als Punktmutationen in der Tyrosinkinasedomäne (TKD). Beide Formen führen zur Überaktivierung der FLT3-Kinase. Bei ITD-Mutationen wird zwischen einer hohen und niedrigen Rate an mutierten Allelen zum Wildtyp unterschieden (Rate > 0,7 vs ≤ 0,7). Die hohe Rate ist prognostisch ungünstiger als die niedrige.

Standardinduktionstherapie war die Kombination Daunorubicin plus Cytarabin, bei kompletter Remission gefolgt von einer Konsolidierung mit Cytarabin für 4 Zyklen. Im Verum-Arm wurden Induktion und Konsolidierung kombiniert mit oralem Midostaurin, in der Kontrollgruppe mit Placebo. Der Ve-
rum-Arm erhielt nach der Konsolidierung eine Erhaltungsmonotherapie mit Midostaurin, die Kontrollen Placebo. Allogene Stammzelltransplantationen (aHSCT) erfolgten bei 57 % der Teilnehmer. Die Beobachtungszeit betrug 84 Monate (7 Jahre). Primärer Endpunkt war das OS.

Die Gruppen unterschieden sich hochsignifikant: Das OS lag bei median 74,7 Monaten in der Midostauringruppe (95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI] [31,5; n.r.] und bei 25,6 Monaten unter Placebo [18,6; 42,9]; p = 0,009). Diese große Differenz ist auf ein starkes Abknicken der Kaplan-Meier-Kurven zurückzuführen. Der Unterschied werde besser beschrieben durch die Senkung des Hazard Ratio (HR) für den Tod auf 0,78 unter Midostaurin vs. Placebo [0,63; 0,96], so die Autoren. Ein positiver Effekt auf das Gesamtüberleben durch Midostaurin gegenüber Placebo bestand in allen Subgruppen: HR 0,80 für eine hohe ITD-Ratio, HR 0,81 für eine niedrige ITD-Ratio und HR 0,65 für TKD-Mutationen. Das 4-Jahres-Überleben betrug 51,4 % unter Midostaurin vs. 44,3 % unter Placebo und die Rate kompletter Remissionen 58,9 % und 53,5 % (Verum/Placebo). Eine aHSCT in erster kompletter Remission – sie wird bei AML mit FLT3-Mutation von vielen Ärzten als beste Option gesehen – erfolgte bei 28,1 % im Verum-Arm und bei 22,7 % unter Placebo. Therapieassoziierte schwere Nebenwirkungen waren selten und mit Dosisreduktion kontrollierbar.

Fazit: „Midostaurin ist der erste Multikinaseinhibitor, der bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie in der Erstlinientherapie zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit führt“, kommentiert Prof. Dr. med. Bernhard Wörmann von der Charité Berlin. „Offen ist, ob alle Patienten in der biologisch heterogenen Gruppe mit FLT3-Mutationen im gleichen Maße profitieren. Unklar ist auch der Stellenwert von Midostaurin bei Patienten älter als 60 Jahre.“

Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al.: Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation.
N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056/NEJMoa 1614359.

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