MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Pharmakotherapie der chronischen Hepatitis-C-Virus-Infektion und Krebsrisiko

Einfluss direkt antiviral wirksamer Medikamente auf die Entstehung und Rekurrenz des hepatozellulären Karzinoms

Drug treatment for chronic hepatitis C infection and cancer risk—the effect of direct antivirals on the incidence and recurrence of hepatocellular carcinoma

Dtsch Arztebl Int 2017; 114(35-36): 597-602; DOI: 10.3238/arztebl.2017.0597

Wörns, Marcus-Alexander; Galle, Peter Robert; Zeuzem, Stefan; Schirmacher, Peter; Manns, Michael; Vogel, Arndt

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Hintergrund: Eine dauerhafte Viruseradikation (SVR, „sustained virologic response“) infolge einer Interferon-basierten Therapie reduziert bei einer chronischen Hepatitis-C-Virus-Infektion langfristig deutlich die Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms (HCC). Dies gilt auch für die Subgruppen der Patienten mit Leberzirrhose und für HCC-Patienten mit/ohne Zirrhose, bei denen mit kurativer Intention eine Resektion oder Ablation vorgenommen wurde. Aktuelle Publikationen haben bei diesen beiden Patientengruppen nach einer Therapie mit direkt antiviral wirksamen Medikamenten (DAA) teilweise eine im Vergleich zur Interferon-basierten Therapie höhere HCC-Inzidenz beobachtet.

Methode: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche in der Datenbank PubMed mit den Suchbegriffen „direct acting antiviral therapy“ und „hepatocellular carcinoma“.

Ergebnis: Im Vergleich zu historischen Kohorten einer Interferon-basierten Therapie kann bei Patienten mit Leberzirrhose nach SVR infolge einer DAA-Therapie teilweise eine höhere De-novo-HCC-Inzidenz nach 12 Monaten von 5,2–7,4 % beobachtet werden. Auch die Rezidivrate nach kurativ intendierter HCC-Therapie war erhöht und schwankte deutlich. Es zeigte sich, dass die Patienten, die eine DAA-Therapie erhielten, häufiger älter und an einer fortgeschritteneren Leberzirrhose erkrankt waren als Kohorten, die eine Interferon-basierte Therapie erhalten hatten. Diese Faktoren könnten zur höheren HCC-Inzidenz beitragen. Darüber hinaus könnte auch die Reduktion der Inflammations-getriggerten Immunsurveillance aufgrund der sehr raschen Viruselimination eine beschleunigte Tumorprogression begünstigen.

Schlussfolgerung: Vor Einleitung einer DAA-Therapie soll bei Patienten mit Leberzirrhose oder bei Patienten nach kurativ intendierter HCC-Therapie sorgfältig ein De-novo-Karzinom beziehungsweise ein Rezidiv ausgeschlossen werden. Eine konsequente Nachsorge/Überwachung ist bei diesen Patienten trotz SVR weiterhin notwendig.

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die zweithäufigste tumorassoziierte Todesursache, wobei die Leberzirrhose den wichtigsten Risikofaktor darstellt (1). Die Inzidenz der Erkrankung ist steigend, insbesondere aufgrund der Verbreitung der Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion. Im Jahr 2012 betrug die HCC-Inzidenz in Deutschland 7,2 pro 100 000 Einwohner für Männer und 2,3 pro 100 000 Einwohner für Frauen (1). Die unzureichende Überwachung von Risikopatienten (insbesondere Patienten mit Leberzirrhose) trägt dazu bei, dass die Erkrankung nur in circa 30 % der Fälle in einem Krankheitsstadium diagnostiziert wird, für das kurativ intendierte Therapieverfahren (Resektion, lokale Ablation, Lebertransplantation) zur Verfügung stehen (2).

Im Rahmen der chronischen HCV-Infektion steigt die jährliche HCC-Inzidenz mit zunehmendem Fibrosegrad deutlich an und liegt bei unbehandelten Patienten mit Leberzirrhose zwischen 2 und 8 % (3). Das Risiko bei HCV-positivem Status eine Zirrhose innerhalb von 20 Jahren zu entwickeln, liegt bei mindestens 10–20 %. Hier sind Kofaktoren, wie Alter bei Infektion, Geschlecht oder Alkoholkonsum entscheidend (4).

Konsequenterweise sollen HCV-Patienten antiviral behandelt werden (Sekundärprävention) (5, 6). Eine dauerhafte Viruseradikation (SVR, „sustained virologic response“) ist mit einer deutlichen Reduktion der HCV-assoziierten Gesamtmortalität inklusive der HCC-Inzidenz verbunden (7). Metaanalysen zur Interferon-basierten antiviralen Therapie zeigen unabhängig vom Fibrosegrad eine mehr als 70-%ige Risikoreduktion hinsichtlich der HCC-Inzidenz infolge einer SVR (absolute Risikoreduktion: 4,6 %) (8). Auch Patienten mit Leberzirrhose weisen nach SVR eine deutlich verringerte HCC-Inzidenz auf, ein relevantes Restrisiko bleibt jedoch bestehen (Inzidenz < 1,5 %; 95-%-Konfidenzintervall [0,3; 2,4]) (9, 10), insbesondere aufgrund der Persistenz der Leberzirrhose (11). Daher wird bei zirrhotischen Patienten trotz SVR weiterhin eine zeitlich unbegrenzte HCC-Überwachung empfohlen (12, 13).

Nach Resektion oder lokaler Ablation eines HCC tritt innerhalb von 5 Jahren in bis zu 70 % der Fälle ein Rezidiv auf (14). Hier wird zwischen einem Frührezidiv innerhalb der ersten 2 Jahre (bedingt durch die zum Zeitpunkt der Behandlung bereits bestehende Mikrometastasierung beziehungsweise unvollständige Tumorelimination) und einem Spätrezidiv (bedingt durch die weiter bestehende Hepatopathie/Zirrhose) unterschieden (15). Oftmals wird eine antivirale Therapie im Sinne der Tertiärprävention empfohlen; Metaanalysen haben bei diesen Patienten nach SVR infolge einer Interferon-basierten antiviralen Therapie eine Senkung des Rezidivrisikos um 74 % gezeigt (absolute Risikoreduktion: 43,4 %) (9, 16).

Trotz derselben Indikation (chronische HCV-Infektion) war der Einsatz von Interferon aufgrund von Nebenwirkungen und Kontraindikationen (fortgeschrittene Leberzirrhose, Autoimmunerkrankungen, Beeinträchtigungen des zentralen Nervensystems) limitiert. Direkt antiviral wirksame Medikamente (DAA, „direct acting antivirals“) ermöglichen heute hingegen eine sehr gut verträgliche und vor allem hocheffektive Therapie. Mittlerweile werden SVR-Raten von 90–95 % erreicht und dies unabhängig von zuvor negativ prädiktiven Faktoren wie Genotyp, Ausmaß der Leberschädigung oder Vorbehandlung (17).

Insgesamt ist die Datenlage im Bereich der DAA-Therapie in Bezug auf das Ausmaß der Sekundär- und Tertiärprävention des HCC jedoch aktuell noch als unzureichend einzustufen (18). Im Laufe des letzten Jahres wurden zudem mehrere Arbeiten publiziert, die bei Patienten mit Leberzirrhose nach einer DAA-Therapie teilweise unerwartet häufig ein De-novo-HCC beobachtet haben, und es wurde die Frage aufgeworfen, ob nach SVR infolge einer DAA-Therapie eine im Vergleich zur Interferon-basierten Behandlung höhere HCC-Inzidenz verbleiben kann.

Das höchste HCC-Risiko wurde bei Patienten nach kurativ intendierter HCC-Therapie beobachtet. Hier trat in einigen Publikationen nach einer DAA-Therapie trotz SVR häufig und schnell ein teilweise aggressives Rezidiv auf. Konsekutiv wurde von Seiten der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) eine systematische Untersuchung in Auftrag gegeben (19).

Methode

Aufgrund der widersprüchlichen Daten erfolgte im Namen der German Alliance for Liver Cancer (GALC) eine selektive Literaturrecherche in der Datenbank PubMed mit den Suchbegriffen „direct acting antiviral therapy“ und „hepatocellular carcinoma“. Es wurden alle Publikationen (Vollpublikation, „letter to the editor“) berücksichtigt, die bis zum 31. 1. 2017 vorlagen.

Ergebnisse

De-novo-HCC bei Patienten mit Leberzirrhose

Eine Übersicht zu De-novo-HCC bei Patienten mit Leberzirrhose gibt Tabelle 1. Bei 285 zirrhotischen Patienten (SVR: 91 %) wurde eine HCC-Inzidenz von 3,16 % innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der DAA-Therapie beobachtet (20). Kozbial et al. berichteten von einer HCC-Inzidenz von 6,6/5,2 % (alle Patienten/nach SVR) innerhalb von 12 Monaten bei 195 Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung (21). In der Arbeitsgruppe um Cardoso et al. wurde eine HCC-Inzidenz von 7,4 % innerhalb von 12 Monaten bei 54 zirrhotischen Patienten (SVR: 100 %) gefunden (22). Alle drei Arbeitsgruppen bewerten die HCC-Inzidenz im historischen Vergleich zur Interferon-basierten Therapie als höher.

In einer weiteren Studie erreichten 317 von 406 Patienten mit dekompensierter Zirrhose (17,2 % mit HCC in der Vorgeschichte) eine SVR (78,1 %) (23). Die HCC-Inzidenz innerhalb der ersten 6 Monate betrug 4,2 %, 3,5 % beziehungsweise 6,7 % bei unbehandelten Patienten (historisches Kollektiv), Patienten mit beziehungsweise ohne SVR. Es wurde geschlussfolgert, dass im Vergleich zu historischen Kollektiven kein höheres HCC-Risiko nach DAA-Therapie besteht.

Insgesamt liegt damit die De-novo-HCC-Inzidenz nach einer DAA-Therapie bei zirrhotischen Patienten (die größtenteils eine SVR erzielten) bei 3,2–3,5 % (6 Monate Follow-up) beziehungsweise 5,2–7,4 % (12 Monate Follow-up). Diese Zahlen sind um ein Vielfaches höher als die jährliche Inzidenz, die bei Patienten nach einer Interferon-induzierten SVR beobachtet worden sind (< 1,5 % in historischen Kollektiven) (10).

HCC-Rezidiv bei Patienten nach kurativ intendierter HCC-Therapie

Eine Übersicht der Publikationen zu HCC-Rezidiven bei Patienten nach kurativ intendierter HCC-Therapie gibt Tabelle 2. Bei 58 Patienten (94,8 % Zirrhose) mit vollständigem Ansprechen (CR, „complete response“) auf eine HCC-Therapie wurde eine Rezidivrate von 27,6 % innerhalb von 5,7 Monaten nach DAA-Therapie (SVR: 97,5 %) beobachtet (mediane Zeit zwischen HCC-Therapie und Beginn DAA-Therapie: 11,2 Monate) (24). Bei 59 Patienten zeigte sich nach vollständigem Ansprechen auf eine HCC-Therapie eine Rezidivrate von 28,81 % innerhalb von 6 Monaten nach DAA-Therapie (SVR: 87 %, mediane Zeit zwischen HCC-Therapie und Beginn DAA-Therapie: 12,5 Monate) (20).

Die Arbeitsgruppe um Yang et al. berichtete von 18 HCC-Patienten, die eine DAA-Therapie (SVR: 50 %) vor einer Lebertransplantation erhielten (11 Monate mediane Wartezeit) (25). Die Rezidivrate lag bei 27,8 % (DAA-Therapie) beziehungsweise 9,5 % (63 nicht antiviral behandelte Patienten) (p = 0,06). Mittlerweile sind jedoch mehrere Publikationen erschienen, die die Einschätzung einer erhöhten HCC-Rezidivrate nicht teilen. Bei 31 zirrhotischen Patienten zeigte sich nach vollständigem Ansprechen auf eine HCC-Therapie eine HCC-Rezidivrate von 3,2 % innerhalb von 8 Monaten nach DAA-Therapie (SVR: 84 %; mediane Zeit zwischen HCC-Therapie und Beginn DAA-Therapie: 19,3 Monate) (26).

Eine japanische Arbeitsgruppe berichtete von 1 191 zumeist zirrhotischen HCC-Patienten, die ausschließlich mit Radiofrequenzablation behandelt wurden (27). 27 erhielten im Anschluss eine DAA-Therapie (SVR: 85 %), 38 eine Interferon-basierte Therapie (SVR: 34 %), die unbehandelte Kontrollgruppe bestand aus 861 Patienten (mediane Zeit zwischen HCC-Therapie und Beginn DAA-/Interferon-basierte Therapie: 5,8/5,4 Monate). Die Rezidivraten nach 1–2 Jahren betrugen 21,1 %/29,8 % (DAA-Therapie), 26,3 %/52,9 % (Interferon-basierte Therapie) beziehungsweise 30,5 %/61,0 % (Kontrollgruppe) (p = 0,101; 15,6 Monate medianes Follow-up).

In der ARNS-Substudie CO23 CUPILT (28) erhielten 314 HCV-Patienten im Median 67 Monate nach Lebertransplantation eine DAA-Therapie (SVR: 96,8). 2,2 % der Patienten erlitten im Median 7 Monate nach DAA-Therapie ein Rezidiv. In der ANRS-Substudie CO12 CirVir (28) bekamen 13 von 79 Patienten im Median 3 Monate nach vollständigem Ansprechen auf eine kurativ intendierte HCC-Therapie eine DAA-Therapie. Die HCC-Rezidivrate lag bei 7,7 % in der DAA-Gruppe (1,11/100 Personenjahre) beziehungsweise bei 47,0 % in der unbehandelten Gruppe (1,73/100 Personenjahre, p = 0,748). In der ANRS-Substudie CO22 HEPATHER (28) erhielten 189 von 267 HCC-Patienten nach kurativ intendierter HCC-Therapie eine DAA-Therapie (mediane Zeit zwischen HCC-Therapie und Beginn DAA-Therapie/Studieneinschluss: 22,8/19,2 Monate). Das mediane Follow-up betrug 20,2 beziehungsweise 26,1 Monate, die Rezidivrate lag bei 12,7 % (0,73/100 Personenjahre) beziehungsweise 20,5 % (0,66/100 Personenjahre, p = 0,8756) (28). Damit liegen die HCC-Rezidivraten innerhalb von 6 Monaten nach einer DAA-Therapie in vielen aktuellen Publikationen über den bislang aus diesem Bereich bekannten Zahlen (~ 20–30 % innerhalb von 12 Monaten nach Resektion oder lokaler Ablation beziehungsweise < 5–10 % innerhalb von 12 Monaten nach Lebertransplantation innerhalb der Mailand-Kriterien) (24, 2931). Die Rezidivraten waren am höchsten (20, 24), wenn die mediane Zeit zwischen der HCC-Therapie und dem Beginn der DAA-Therapie weniger als 12 Monate betrug.

Diskussion

Zunächst muss kritisch angemerkt werden, dass es sich ausschließlich um retrospektive Analysen zumeist unkontrollierter und relativ kleiner Kohorten handelt. Es ist nicht auszuschließen, dass bei einigen Patienten das De-novo-HCC durch unzureichende Überwachung beziehungsweise das Rezidiv durch unzureichende Nachsorge im Vorfeld der DAA-Therapie nicht erkannt und fälschlicherweise als Therapie-assoziiert angesehen wurde. Dies könnte auch das rasche Auftreten einiger Tumoren kurz nach Abschluss der DAA-Therapie erklären (20, 24). Zudem muss berücksichtigt werden, dass mit moderner Bildgebung heutzutage eine frühzeitigere Sicherung der Diagnose HCC möglich ist, die sich in höheren Inzidenzraten bemerkbar macht. In diesem Zusammenhang muss auch auf einen möglichen „lead-time“-Bias hingewiesen werden. Darunter versteht man eine Vorlaufzeit-Verfälschung, das heißt, eine scheinbar verlängerte Überlebenszeit von Patienten durch Vorverlegung des Diagnosezeitpunkts verglichen mit Patienten, die erst nach klinischen Symptomen die Diagnose erhalten (im Fall, dass keine wirksame Therapie zur Verfügung steht). Da die DAA-Therapie schneller zu einer SVR (zumeist innerhalb von 6 Monaten) führt als die Interferon-basierte Therapie (häufig 15 Monate), besteht außerdem eine größere Wahrscheinlichkeit, ein HCC-Rezidiv nach SVR zu beobachten, insbesondere bei aggressiven Tumoren, die rasch rekurrieren.

Ein entscheidender Aspekt ist jedoch, dass sich ein im Vergleich zur Interferon-basierten Therapie durchgreifend verändertes Verschreibungsverhalten abzeichnet, das vor allem durch das deutlich bessere Nebenwirkungsprofil bedingt ist und zu einer erheblichen Einschluss-Bias führt: Häufiger werden ältere Patienten (im Median 10–15 Jahre höheres Alter), Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose (Child-Pugh B/C) und Patienten mit erhöhter Komorbidität antiviral behandelt (32, 33). Vergleichbares gilt für Patienten nach kurativ intendierter HCC-Therapie, die heutzutage deutlich früher nach dem Eingriff antiviral therapiert werden können (34). Hierbei handelt es sich um Faktoren, die schon primär mit einem erhöhten HCC-Risiko assoziiert sind (32, 33). Dies sind relativ neue Erkenntnisse, die derzeit statistisch noch unzureichend belegt sind. Zudem muss darauf hingewiesen werden, dass die Nachbeobachtungszeit aufgrund der aktuellen Daten begrenzt und ein direkter Vergleich mit der Interferon-Therapie in nahezu allen Fällen nicht vorgenommen wurde.

In den meisten Publikationen fehlen außerdem essenzielle Angaben hinsichtlich SVR-Rate, Schweregrad der Leberzirrhose sowie Umfang der Überwachung/Nachsorge vor beziehungsweise nach DAA-Therapie. Teilweise wurden Patienten mit und ohne HCC in der Vorgeschichte in die Analysen mit einbezogen; in einigen Publikationen wurde die transarterielle Chemoembolisation (TACE) im Kontext der kurativ intendierten Therapien aufgeführt. Ebenso liegen große Unterschiede in Bezug auf das Intervall zwischen der HCC-Therapie, dem Zeitpunkt der letzten Dokumentation der CR und dem Beginn der DAA-Therapie und in Bezug auf die Dauer des Follow-up vor.

Die DAA-Therapie und die damit einhergehenden hohen SVR-Raten werden langfristig zu einer deutlichen Reduktion der HCC-Inzidenz führen, weil Patienten vor Entwicklung einer Zirrhose behandelt werden können und so ein entscheidender Risikofaktor für die Entstehung eines HCC eliminiert werden kann. In den aktuellen Publikationen konnte jedoch bei Patienten mit Leberzirrhose und vor allem nach kurativ intendierter HCC-Therapie teilweise eine im historischen Vergleich zur Interferon-basierten Therapie höhere HCC-Inzidenzrate/HCC-Rezidivrate beobachtet werden. Dies kann, wie bereits erwähnt, einer erheblichen Einschluss-Bias geschuldet sein.

Einer der Hauptunterschiede zwischen der Interferon-basierten Therapie und den neuen DAA ist jedoch auch die Kinetik der Viruselimination. Der im Rahmen der DAA-Therapie sehr rasche Abfall der Viruslast reduziert deutlich die Inflammations-getriggerte Immunsurveillance (24, 35, 36). Dies könnte zusammen mit gesteigerten Proliferationsreizen im Rahmen der Leberregeneration zur beschleunigten Tumorprogression führen; auch die Neoangiogenese spielt in diesem Kontext eine mögliche Rolle (37). Insgesamt erscheint es eher unwahrscheinlich, dass die möglicherweise geringere HCC-Inzidenz nach Interferon-basierter Therapie auf eine klinisch relevante direkte anti-proliferative Wirkung des Interferons zurückzuführen ist, die in prospektiven HCC-Studien nie ausreichend gezeigt werden konnte (38).

Nach Einschätzung der Autoren des vorliegenden Beitrags kommt es infolge einer DAA-Therapie nicht zu einer Initiation der Hepatokarzinogenese (keine direkt kanzerogene Wirkung), sondern – wenn überhaupt – zu einer beschleunigten Progression, zu aggressiveren Verläufen und damit zu einer (früheren) Manifestation bislang latenter Tumore beziehungsweise Rezidive.

Aufgrund des Fehlens kontrollierter Studien gibt es daher derzeit keine Einschränkung für eine DAA-Therapie bei Patienten mit Leberzirrhose ohne HCC in der Anamnese beziehungsweise nach kurativ intendierter HCC-Therapie, wenn die im Folgenden aufgeführten Empfehlungen eingehalten werden:

  • Vor Einleitung einer DAA-Therapie soll bei Patienten mit Leberzirrhose sorgfältig ein HCC ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit Leberzirrhose soll trotz SVR infolge einer DAA-Therapie zunächst weiterhin eine zeitlich unbegrenzte HCC-Überwachung erfolgen (Grafik a).
  • Vor Einleitung einer DAA-Therapie soll bei Patienten nach kurativ intendierter HCC-Therapie (Resektion/lokale Ablation) sorgfältig ein Rezidiv ausgeschlossen werden. Die DAA-Therapie sollte nach heutigem Stand frühestens 6–12 Monate nach vollständigem Ansprechen eingeleitet werden. Hintergrund ist die Identifikation von Patienten, die ein frühes Rezidiv des HCC erleiden (29) und damit von vornherein nicht von einer zeitnahen DAA-Therapie profitieren. Nach potenziell kurativer HCC-Therapie soll trotz SVR infolge einer DAA-Therapie zunächst eine engmaschige Nachsorge erfolgen (Grafik b).
  • Darüber hinaus sollte bei Patienten mit HCC, die auf der Warteliste zur Lebertransplantation stehen, solange diskutiert werden, ob und bei welchen Patienten die DAA-Therapie erst nach einer möglichen Lebertransplantation durchgeführt wird, bis weitere Daten zur DAA-Therapie vorliegen (Grafik c).
  • Bei Patienten, die eine palliative Therapie des HCC erhalten – einschließlich einer TACE ohne CR – wird derzeit keine DAA-Therapie empfohlen (Grafik d).

Die beiden letzten Empfehlungen werden zusätzlich durch aktuelle Daten unterstützt, die eine niedrige SVR-Rate infolge einer DAA-Therapie bei HCV-Patienten mit klinisch manifestem HCC gezeigt haben (39).

Zu fordern ist eine sorgfältige Langzeitanalyse der bislang behandelten Patienten und die dahingehende Auswertung der „real life“-Register. Eventuell kann eine Subgruppe von Patienten identifiziert werden, die in Analogie zu Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose (40) in Bezug auf das HCC-Risiko nicht mehr von einer DAA-Therapie profitieren beziehungsweise eine engmaschigere Überwachung benötigen.

Untersucht werden sollte zudem in multizentrischen Studien eine intensivierte Überwachung (zeitlich und modal) vor und nach DAA-Therapie bei Patienten mit Leberzirrhose sowie eine zeitlich gestaffelte DAA-Therapie nach kurativ intendierter HCC-Therapie. Gleiches gilt für die Durchführung einer DAA-Therapie bei Patienten mit HCC auf der Warteliste zur Lebertransplantation versus einer Therapie nach der Lebertransplantation.

Perspektivisch könnte auch der Einsatz einer DAA-Therapie im Rahmen einer palliativen Therapie mit TACE beziehungsweise in Kombination mit einer gezielten Substanz oder Immuntherapie untersucht werden.

Die aktuelle Diskussion ist – unabhängig von ihrem Ausgang – ein weiterer Beleg dafür, dass eine antivirale Therapie vor Eintritt einer fortgeschrittenen Leberfibrose durchgeführt werden sollte, weil so ein entscheidender Risikofaktor für die Entstehung eines HCC eliminiert werden kann – eine Forderung, die im Gegensatz zur Priorisierungspolitik in vielen Gesundheitssystemen steht.

Interessenkonflikt

PD Dr. Wörns bekam Honorare für Beratertätigkeit von den Firmen Abbvie, Bayer und BMS. Er erhielt Kongressgebühren- und Reisekostenerstattung von den Firmen Abbvie, Bayer, Healthcare, BMS und Gilead. Studienunterstützung (Drittmittel) wurde ihm zuteil von den Firmen Abbvie, Bayer, BMS, Gilead und Janssen.

Prof. Galle wurde für Beratertätigkeit honoriert von den Firmen Bayer, Lilly, BMS, MSD, AstraZeneca, Merck, Sirtex und Sillajen. Für ihn wurden Kongressgebühren übernommen von den Firmen Bayer und Lilly sowie Reisekosten erstattet von den Firmen Bayer, Lilly und AstraZeneca. Er bekam Vortragshonorare von den Firmen Bayer, BMS, Lilly und MSD. Studienunterstützung (Drittmittel) wurde ihm zuteil von den Firmen Bayer, BMS, MSD, Sirtex und Lilly.

Prof. Zeuzem erhielt Honorare für Beratertätigkeit, Studienunterstützung (Drittmittel), Reisekostenerstattung und Vortragshonorare von den Firmen Abbvie, BMS, Gilead, Janssen und Merck/MSD.

Prof. Manns bekam Honorare für Beratertätigkeit von den Firmen Roche, Bristol Myers Squibb, Gilead, Boehringer Ingelheim, Novartis, Merck (MSD), Janssen, GlaxoSmithKline, Biotest und Abbvie. Kongressgebühren wurden für ihn erstattet von den Firmen Gilead, Abbvie, BMS und Merck (MSD). Er erhielt Reisekostenerstattung von den Firmen Gilead, Abbvie, BMS und Novartis. Er bekam Vortragshonorare und Studienunterstützung (Drittmittel) von den Firmen Roche, Bristol Myers Squibb, Gilead, Boehringer Ingelheim, Novartis, Merck (MSD), Janssen, GlaxoSmithKline, Biotest und Abbvie.

Prof. Schirmacher und Prof. Vogel erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 23. 2. 2017, revidierte Fassung angenommen: 29. 6. 2017

Anschrift für die Verfasser
PD Dr. med. Marcus-Alexander Wörns
I. Medizinische Klinik und Poliklinik/Cirrhose Centrum Mainz (CCM)
Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität
Langenbeckstraße 1
55131 Mainz
marcus-alexander.woerns@unimedizin-mainz.de

Zitierweise
Wörns MA, Galle PR, Zeuzem S, Schirmacher P, Manns M, Vogel A: Drug treatment for chronic hepatitis C infection and cancer risk—the effect of direct antivirals on the incidence and recurrence of hepatocellular carcinoma. Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 597–602.
DOI: 10.3238/arztebl.2017.0597

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Zusatzmaterial
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1.
World Health Organization: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx (last accessed on 20 June 2017).
2.
Llovet JM, Bruix J: Novel advancements in the management of hepatocellular carcinoma in 2008. J Hepatol 2008; 48 (Suppl. 1): 20–37 CrossRef MEDLINE
3.
Xu F, Moorman AC, Tong X, et al.: All-cause mortality and progression risks to hepatic decompensation and hepatocellular carcinoma in patients infected with hepatitis C virus. Clin Infect Dis 2016; 62: 289–97 CrossRef MEDLINE
4.
Poynard T, Bedossa P, Opolon P: Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups. Lancet 1997; 349: 825–32 CrossRef
5.
Sarrazin C, Berg T, Ross RS, et al.: [Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis C virus (HCV) infection: the German guidelines on the management of HCV infection]. Z Gastroenterol 2010; 48: 289–351 CrossRef MEDLINE
6.
Greten TF, Malek NP, Schmidt S, et al.: [Diagnosis of and therapy for hepatocellular carcinoma]. Z Gastroenterol 2013; 51: 1269–326 CrossRef MEDLINE
7.
van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, et al.: Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA 2012; 308: 2584–93 CrossRef MEDLINE
8.
Morgan RL, Baack B, Smith BD, Yartel A, Pitasi M, Falck-Ytter Y: Eradication of hepatitis C virus infection and the development of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of observational studies. Ann Intern Med 2013; 158: 329–37 CrossRef MEDLINE
9.
Colombo M, Iavarone M: Role of antiviral treatment for HCC prevention. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2014; 28: 771–81 CrossRef MEDLINE
10.
D‘Ambrosio R, Della Corte C, Colombo M: Hepatocellular carcinoma in patients with a sustained response to anti-hepatitis C therapy. Int J Mol Sci 2015; 16: 19698–712 CrossRef MEDLINE PubMed Central
11.
Poynard T, Moussalli J, Munteanu M, et al.: Slow regression of liver fibrosis presumed by repeated biomarkers after virological cure in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 2013; 59: 675–83 CrossRef MEDLINE
12.
European Association for the Study of the Liver: EASL clinical practice guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2014; 60: 392–420 CrossRef MEDLINE
13.
AASLD/IDSA HCV Guidance Panel: Hepatitis C guidance: AASLD-IDSA recommendations for testing, managing, and treating adults infected with hepatitis C virus. Hepatology 2015; 62: 932–54 CrossRef MEDLINE
14.
European Association for the Study of the Liver, European Organisation for Research and Treatment of Cancer: EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012; 56: 908–43 CrossRef
15.
Imamura H, Matsuyama Y, Tanaka E, et al.: Risk factors contributing to early and late phase intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy. J Hepatol 2003; 38: 200–7 CrossRef
16.
Singal AK, Freeman DH, Jr., Anand BS: Meta-analysis: interferon improves outcomes following ablation or resection of hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 851–8 CrossRef MEDLINE
17.
Zeuzem S: Treatment options in hepatitis C—the current state of the art. Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 11–21 VOLLTEXT
18.
Kobayashi M, Suzuki F, Fujiyama S, et al.: Sustained virologic response by direct antiviral agents reduces the incidence of hepatocellular carcinoma in patients with HCV infection. J Med Virol 2017; 89: 476–83 CrossRef
19.
European Medicines Agency: Minutes of the pharmacovigilance risk assessment committee (PRAC) meeting on 11–14 April 2016. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ (last accessed on 20 June 2017).
20.
Conti F, Buonfiglioli F, Scuteri A, et al.: Early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in HCV-related cirrhosis treated with direct-acting antivirals. J Hepatol 2016; 65: 727–33 CrossRef
21.
Kozbial K, Moser S, Schwarzer R, et al.: Unexpected high incidence of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients with sustained virologic response following interferon-free direct-acting antiviral treatment. J Hepatol 2016; 65: 856–8 CrossRef MEDLINE
22.
Cardoso H, Vale AM, Rodrigues S, et al.: High incidence of hepatocellular carcinoma following successful interferon-free antiviral therapy for hepatitis C associated cirrhosis. J Hepatol 2016; 65: 1070–1 CrossRef MEDLINE
23.
Cheung MC, Walker AJ, Hudson BE, et al.: Outcomes after successful direct-acting antiviral therapy for patients with chronic hepatitis C and decompensated cirrhosis. J Hepatol 2016; 65: 741–7 CrossRef MEDLINE
24.
Reig M, Marino Z, Perello C, et al.: Unexpected high rate of early tumor recurrence in patients with HCV-related HCC undergoing interferon-free therapy. J Hepatol 2016; 65: 719–26 CrossRef MEDLINE
25.
Yang JD, Aqel BA, Pungpapong S, Gores GJ, Roberts LR, Leise MD: Direct acting antiviral therapy and tumor recurrence after liver transplantation for hepatitis C-associated hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2016; 65: 859–60 CrossRef MEDLINE
26.
Zavaglia C, Okolicsanyi S, Cesarini L, et al.: Is the risk of neoplastic recurrence increased after prescribing direct-acting antivirals for HCV patients whose HCC was previously cured? J Hepatol 2017; 66: 236–7 CrossRef MEDLINE
27.
Minami T, Tateishi R, Nakagomi R, et al.: The impact of direct-acting antivirals on early tumor recurrence after radiofrequency ablation in hepatitis C-related hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2016; 65: 1272–3 CrossRef MEDLINE
28.
ANRS Collaborative Study Group on Hepatocellular Carcinoma: Lack of evidence of an effect of direct-acting antivirals on the recurrence of hepatocellular carcinoma: data from three ANRS cohorts. J Hepatol 2016; 65: 734–40 CrossRef MEDLINE
29.
Bruix J, Takayama T, Mazzaferro V, et al.: Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2015; 16: 1344–54 CrossRef
30.
Clavien PA, Lesurtel M, Bossuyt PM, et al.: Recommendations for liver transplantation for hepatocellular carcinoma: an international consensus conference report. Lancet Oncol 2012; 13: e11–22 CrossRef
31.
Llovet JM, Villanueva A: Liver cancer: effect of HCV clearance with direct-acting antiviral agents on HCC. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2016; 13: 561–2 CrossRef MEDLINE
32.
El-Serag HB, Kanwal F, Richardson P, Kramer J: Risk of hepatocellular carcinoma after sustained virological response in veterans with hepatitis C virus infection. Hepatology 2016; 64: 130–7 CrossRef MEDLINE PubMed Central
33.
Toyoda H, Kumada T, Tada T: Changes in patient backgrounds may increase the incidence of HCC after SVR in the era of IFN-free therapy for HCV. Abstract. Hepatology 2016; 64: 1818–9 CrossRef MEDLINE
34.
Camma C, Cabibbo G, Craxi A: Direct antiviral agents and risk for HCC early recurrence: much ado about nothing. J Hepatol 2016; 65: 861–2 CrossRef MEDLINE
35.
Meissner EG, Wu D, Osinusi A, et al.: Endogenous intrahepatic IFNs and association with IFN-free HCV treatment outcome. J Clin Invest 2014; 124: 3352–63 CrossRef PubMed Central
36.
Serti E, Chepa-Lotrea X, Kim YJ, et al.: Successful interferon-free therapy of chronic hepatitis C virus infection normalizes natural killer cell function. Gastroenterology 2015; 149: 190–200 CrossRef MEDLINE PubMed Central
37.
Villani R, Facciorusso A, Bellanti F, et al.: DAAs rapidly reduce inflammation but increase serum VEGF level: a rationale for tumor tisk during anti-HCV treatment. PLoS One 2016; 11: e0167934 CrossRef MEDLINE PubMed Central
38.
Lok AS, Everhart JE, Wright EC, et al.: Maintenance peginterferon therapy and other factors associated with hepatocellular carcinoma in patients with advanced hepatitis C. Gastroenterology 2011; 140: 840–9; quiz e12 CrossRef PubMed Central
39.
Prenner SB, VanWagner LB, Flamm SL, Salem R, Lewandowski RJ, Kulik L: Hepatocellular carcinoma decreases the chance of successful hepatitis C virus therapy with direct-acting antivirals. J Hepatol 2017; 66: 1173–81 CrossRef MEDLINE
40.
Fernandez Carrillo C, Lens S, Llop E, et al.: Treatment of hepatitis C virus infection in patients with cirrhosis and predictive value of MELD: analysis of data from the hepa-C registry. Hepatology 2017; 65:1810–22 CrossRef MEDLINE
e1.
Torres HA, Vauthey JN, Economides MP, Mahale P, Kaseb A: Hepatocellular carcinoma recurrence after treatment with direct-acting antivirals: first, do no harm by withdrawing treatment. J Hepatol 2016; 65: 862–4 CrossRef
e2.
Zeng QL, Li ZQ, Liang HX, et al.: Unexpected high incidence of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C in the era of DAAs: too alarming? J Hepatol 2016; 65: 1068–9 CrossRef MEDLINE
I. Medizinische Klinik und Poliklinik/Cirrhose Centrum Mainz (CCM), Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz: PD. Dr. med. Wörns, Prof. Dr. med. Galle
Medizinische Klinik I, Klinikum der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität, Frankfurt: Prof. Dr. med. Zeuzem
Pathologisches Institut, Universitätsklinikum Heidelberg: Prof. Dr. med. Schirmacher
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische Hochschule Hannover:
Prof. Dr. med. Manns, Prof. Dr. med. Vogel
1.World Health Organization: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx (last accessed on 20 June 2017).
2.Llovet JM, Bruix J: Novel advancements in the management of hepatocellular carcinoma in 2008. J Hepatol 2008; 48 (Suppl. 1): 20–37 CrossRef MEDLINE
3.Xu F, Moorman AC, Tong X, et al.: All-cause mortality and progression risks to hepatic decompensation and hepatocellular carcinoma in patients infected with hepatitis C virus. Clin Infect Dis 2016; 62: 289–97 CrossRef MEDLINE
4.Poynard T, Bedossa P, Opolon P: Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups. Lancet 1997; 349: 825–32 CrossRef
5.Sarrazin C, Berg T, Ross RS, et al.: [Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis C virus (HCV) infection: the German guidelines on the management of HCV infection]. Z Gastroenterol 2010; 48: 289–351 CrossRef MEDLINE
6.Greten TF, Malek NP, Schmidt S, et al.: [Diagnosis of and therapy for hepatocellular carcinoma]. Z Gastroenterol 2013; 51: 1269–326 CrossRef MEDLINE
7.van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, et al.: Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA 2012; 308: 2584–93 CrossRef MEDLINE
8.Morgan RL, Baack B, Smith BD, Yartel A, Pitasi M, Falck-Ytter Y: Eradication of hepatitis C virus infection and the development of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of observational studies. Ann Intern Med 2013; 158: 329–37 CrossRef MEDLINE
9.Colombo M, Iavarone M: Role of antiviral treatment for HCC prevention. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2014; 28: 771–81 CrossRef MEDLINE
10.D‘Ambrosio R, Della Corte C, Colombo M: Hepatocellular carcinoma in patients with a sustained response to anti-hepatitis C therapy. Int J Mol Sci 2015; 16: 19698–712 CrossRef MEDLINE PubMed Central
11.Poynard T, Moussalli J, Munteanu M, et al.: Slow regression of liver fibrosis presumed by repeated biomarkers after virological cure in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 2013; 59: 675–83 CrossRef MEDLINE
12.European Association for the Study of the Liver: EASL clinical practice guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2014; 60: 392–420 CrossRef MEDLINE
13.AASLD/IDSA HCV Guidance Panel: Hepatitis C guidance: AASLD-IDSA recommendations for testing, managing, and treating adults infected with hepatitis C virus. Hepatology 2015; 62: 932–54 CrossRef MEDLINE
14.European Association for the Study of the Liver, European Organisation for Research and Treatment of Cancer: EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012; 56: 908–43 CrossRef
15.Imamura H, Matsuyama Y, Tanaka E, et al.: Risk factors contributing to early and late phase intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy. J Hepatol 2003; 38: 200–7 CrossRef
16.Singal AK, Freeman DH, Jr., Anand BS: Meta-analysis: interferon improves outcomes following ablation or resection of hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 851–8 CrossRef MEDLINE
17.Zeuzem S: Treatment options in hepatitis C—the current state of the art. Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 11–21 VOLLTEXT
18.Kobayashi M, Suzuki F, Fujiyama S, et al.: Sustained virologic response by direct antiviral agents reduces the incidence of hepatocellular carcinoma in patients with HCV infection. J Med Virol 2017; 89: 476–83 CrossRef
19.European Medicines Agency: Minutes of the pharmacovigilance risk assessment committee (PRAC) meeting on 11–14 April 2016. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ (last accessed on 20 June 2017).
20.Conti F, Buonfiglioli F, Scuteri A, et al.: Early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in HCV-related cirrhosis treated with direct-acting antivirals. J Hepatol 2016; 65: 727–33 CrossRef
21.Kozbial K, Moser S, Schwarzer R, et al.: Unexpected high incidence of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients with sustained virologic response following interferon-free direct-acting antiviral treatment. J Hepatol 2016; 65: 856–8 CrossRef MEDLINE
22.Cardoso H, Vale AM, Rodrigues S, et al.: High incidence of hepatocellular carcinoma following successful interferon-free antiviral therapy for hepatitis C associated cirrhosis. J Hepatol 2016; 65: 1070–1 CrossRef MEDLINE
23.Cheung MC, Walker AJ, Hudson BE, et al.: Outcomes after successful direct-acting antiviral therapy for patients with chronic hepatitis C and decompensated cirrhosis. J Hepatol 2016; 65: 741–7 CrossRef MEDLINE
24.Reig M, Marino Z, Perello C, et al.: Unexpected high rate of early tumor recurrence in patients with HCV-related HCC undergoing interferon-free therapy. J Hepatol 2016; 65: 719–26 CrossRef MEDLINE
25.Yang JD, Aqel BA, Pungpapong S, Gores GJ, Roberts LR, Leise MD: Direct acting antiviral therapy and tumor recurrence after liver transplantation for hepatitis C-associated hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2016; 65: 859–60 CrossRef MEDLINE
26.Zavaglia C, Okolicsanyi S, Cesarini L, et al.: Is the risk of neoplastic recurrence increased after prescribing direct-acting antivirals for HCV patients whose HCC was previously cured? J Hepatol 2017; 66: 236–7 CrossRef MEDLINE
27.Minami T, Tateishi R, Nakagomi R, et al.: The impact of direct-acting antivirals on early tumor recurrence after radiofrequency ablation in hepatitis C-related hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2016; 65: 1272–3 CrossRef MEDLINE
28.ANRS Collaborative Study Group on Hepatocellular Carcinoma: Lack of evidence of an effect of direct-acting antivirals on the recurrence of hepatocellular carcinoma: data from three ANRS cohorts. J Hepatol 2016; 65: 734–40 CrossRef MEDLINE
29.Bruix J, Takayama T, Mazzaferro V, et al.: Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2015; 16: 1344–54 CrossRef
30.Clavien PA, Lesurtel M, Bossuyt PM, et al.: Recommendations for liver transplantation for hepatocellular carcinoma: an international consensus conference report. Lancet Oncol 2012; 13: e11–22 CrossRef
31.Llovet JM, Villanueva A: Liver cancer: effect of HCV clearance with direct-acting antiviral agents on HCC. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2016; 13: 561–2 CrossRef MEDLINE
32.El-Serag HB, Kanwal F, Richardson P, Kramer J: Risk of hepatocellular carcinoma after sustained virological response in veterans with hepatitis C virus infection. Hepatology 2016; 64: 130–7 CrossRef MEDLINE PubMed Central
33. Toyoda H, Kumada T, Tada T: Changes in patient backgrounds may increase the incidence of HCC after SVR in the era of IFN-free therapy for HCV. Abstract. Hepatology 2016; 64: 1818–9 CrossRef MEDLINE
34.Camma C, Cabibbo G, Craxi A: Direct antiviral agents and risk for HCC early recurrence: much ado about nothing. J Hepatol 2016; 65: 861–2 CrossRef MEDLINE
35.Meissner EG, Wu D, Osinusi A, et al.: Endogenous intrahepatic IFNs and association with IFN-free HCV treatment outcome. J Clin Invest 2014; 124: 3352–63 CrossRef PubMed Central
36.Serti E, Chepa-Lotrea X, Kim YJ, et al.: Successful interferon-free therapy of chronic hepatitis C virus infection normalizes natural killer cell function. Gastroenterology 2015; 149: 190–200 CrossRef MEDLINE PubMed Central
37.Villani R, Facciorusso A, Bellanti F, et al.: DAAs rapidly reduce inflammation but increase serum VEGF level: a rationale for tumor tisk during anti-HCV treatment. PLoS One 2016; 11: e0167934 CrossRef MEDLINE PubMed Central
38.Lok AS, Everhart JE, Wright EC, et al.: Maintenance peginterferon therapy and other factors associated with hepatocellular carcinoma in patients with advanced hepatitis C. Gastroenterology 2011; 140: 840–9; quiz e12 CrossRef PubMed Central
39.Prenner SB, VanWagner LB, Flamm SL, Salem R, Lewandowski RJ, Kulik L: Hepatocellular carcinoma decreases the chance of successful hepatitis C virus therapy with direct-acting antivirals. J Hepatol 2017; 66: 1173–81 CrossRef MEDLINE
40.Fernandez Carrillo C, Lens S, Llop E, et al.: Treatment of hepatitis C virus infection in patients with cirrhosis and predictive value of MELD: analysis of data from the hepa-C registry. Hepatology 2017; 65:1810–22 CrossRef MEDLINE
e1.Torres HA, Vauthey JN, Economides MP, Mahale P, Kaseb A: Hepatocellular carcinoma recurrence after treatment with direct-acting antivirals: first, do no harm by withdrawing treatment. J Hepatol 2016; 65: 862–4 CrossRef
e2.Zeng QL, Li ZQ, Liang HX, et al.: Unexpected high incidence of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C in the era of DAAs: too alarming? J Hepatol 2016; 65: 1068–9 CrossRef MEDLINE

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