ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Neurologie 1/2017Forschung: Parkinson-Krankheit – Hautbiopsie unterstützt Diagnose in Prodromalphase

SUPPLEMENT: Perspektiven der Neurologie

Forschung: Parkinson-Krankheit – Hautbiopsie unterstützt Diagnose in Prodromalphase

Dtsch Arztebl 2017; 114(37): [24]; DOI: 10.3238/PersNeuro.2017.09.15.05

Oertel, Wolfgang; Janzen, Annette; Doppler, Kathrin; Volkmann, Jens; Sommer, Claudia; Mayer, Geert

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Risikopatienten mit REM-Schlaf-Verhaltensstörung weisen in der Haut den Biomarker Alpha-Synuclein auf, und zwar Jahre bevor die Betroffenen sichtbar an Parkinson erkranken.

Konfokales Mikroskopbild einer Doppelimmunfluoreszenzfärbung mit Anti-Phospho-Alpha-Synuclein (rot) und Anti- PGP9.5 (axonaler Marker, grün). Phospho-Alpha- Synuclein-positive Nervenfasern finden sich unter den vasomotorischen Fasern um Gefäße (a, b), in somatosensiblen Fasern des subepidermalen Nervenplexus (c, d), in Nervenfasern der Haarbalgmuskeln (e, f) und in sudomotorischen Nervenfasern um Schweißdrüsen (g, h); Balken = 20 µm (aus 1). Foto: Priv.-Doz. Dr. med. Kathrin Doppler (siehe Literaturstelle 1) CC-BY-4.0
Konfokales Mikroskopbild einer Doppelimmunfluoreszenzfärbung mit Anti-Phospho-Alpha-Synuclein (rot) und Anti- PGP9.5 (axonaler Marker, grün). Phospho-Alpha- Synuclein-positive Nervenfasern finden sich unter den vasomotorischen Fasern um Gefäße (a, b), in somatosensiblen Fasern des subepidermalen Nervenplexus (c, d), in Nervenfasern der Haarbalgmuskeln (e, f) und in sudomotorischen Nervenfasern um Schweißdrüsen (g, h); Balken = 20 µm (aus 1). Foto: Priv.-Doz. Dr. med. Kathrin Doppler (siehe Literaturstelle 1) CC-BY-4.0

Der Nachweis von Aggregaten des phosphorylierten Eiweißes a-Synuclein im Gehirn gilt als Goldstandard der postmortalen, neuropathologischen Diagnose der Parkinson-Krankheit (PK). Neurologen aus Marburg und Würzburg haben nun nachgewiesen (1), dass a-Synuclein in den peripheren Nerven der Haut von Patienten vorliegt, die an einer REM-Schlaf-Verhaltensstörung („REM sleep behaviour disorder“, RBD) leiden. Sie bestimmten außerdem mit einer nuklearmedizinischen Untersuchung (FP-CIT-SPECT) die Dichte der präsynaptischen Dopamintransporter, führten olfaktorische Funktionstests durch und kalkulierten den Wahrscheinlichkeitsquotienten für prodromale Parkinson-Symptome. Die Arbeit gilt als Meilenstein in der Parkinson-Diagnostik und der Arzneimittelforschung.

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Während der REM-Schlafphase träumt man und ist normalerweise – abgesehen von ruckartigen Bewegungen der Augen – paralysiert. RBD ist dadurch charakterisiert, dass die Träume häufig aggressiven Inhalts sind und ausagiert werden. Das heißt: Die betroffene Person bewegt sich, schlägt eventuell um sich, spricht oder schreit sogar (2). Personen, die unter dieser Traum-Schlaf-Störung leiden, tragen ein sehr hohes Risiko (> 80 %), in 10–15 Jahren an der Parkinson-Krankheit zu erkranken (37). Der Erkrankung liegt in der überwiegenden Mehrzahl eine pathologische Aggregation des Eiweißes a-Synuclein im Gehirn zugrunde (811).

Nachweis von a-Synuclein in der Haut: Unter Lokalanästhesie wird an 4 Stellen eine Hautstanze (Durchmesser 5 mm) entnommen: am Rücken in Höhe von C7 und Th10 sowie am Ober- und Unterschenkel. Anschließend werden Kryostatschnitte dieser Hautbiopsie mit Antikörpern gegen Phospho-α-Synuclein angefärbt (1). Die Methode ist für den Patienten angenehmer als die bisherige Biopsie der submandibulären Speicheldrüse (12) oder der Kolonschleimhaut (13). Das Verfahren weist eine Spezifität von 100 % und eine Sensitivität von 55 % bei Patienten mit RBD sowie von 80 % bei Parkinson-Patienten auf (1). Der Befund der deutschen Neurologen wurde unabhängig davon durch eine italienische Arbeitsgruppe bestätigt (14).

  • Welche Relevanz hat dieses Resultat für die Parkinson-Patienten oder für Personen, die an der RBD leiden, und für ihre behandelnden Ärzte (15)?
  • In welchen Zusammenhang ist dieser Befund in der Parkinson-Forschung zu stellen?

Heute steht den Patienten und den behandelnden Ärzten eine effektive symptomatische Therapie zur Verfügung. Darüber hinaus hat sich in den letzten 20 Jahren – aufgrund von neurowissenschaftlichen und genetischen Forschungsergebnissen – das Wissen über die Ursachen dieser zweithäufigsten neurodegenerativen chronischen Erkrankung des Gehirns deutlich vermehrt (16). Der größte Wunsch der Patienten nach einer Behandlung, die nicht nur die Symptome lindert, sondern auch das Fortschreiten der Erkrankung verzögert oder sogar stoppt, bleibt allerdings weiterhin unerfüllt. Der Anspruch, die motorischen Symptome Akinese, Ruhetremor und Rigor zu verhindern, erfordert 4 Voraussetzungen:

1. Die Krankheit muss im prodromalen Stadium sicher erkennbar sein.

2. Die Ätiologie der prodromalen Phase muss identifizierbar sein.

3. Ein einfacher, quantitativ nachweisbarer Biomarker muss vorhanden sein, der sich parallel mit der Krankheitsprogression im prodromalen Stadium verändert.

4. Es existiert eine pathophysiologisch ausgerichtete Therapie (wie z. B. Medikament), die die Progression der Erkrankung verzögert oder stoppt und gleichzeitig die Veränderung des oben geforderten Biomarkers im Verlauf gleichsinnig beeinflusst.

Zu Punkt 1: Es ist mittlerweile akzeptiert, dass die RBD die derzeit spezifischste bekannte Vorform der Parkinson-Krankheit und ihrer Variante, der Demenz vom Lewy-Körper-Typ, sowie in seltenen Fällen auch die Vorform der Multi-System-Atrophie ist (27). Es wird – allerdings auf Basis von retrospektiven Angaben der Patienten – angenommen, dass bei etwa der Hälfte aller Personen mit Parkinson-Krankheit zuvor über mehrere Jahre die Symptome einer RBD beobachtet wurden. Genetische Tests von Verwandten ersten Grades von Patienten, die an einer der erblichen Formen der PK leiden, erlauben, heterozygote oder homozygote Genträger (Personen „at risk“ für die Erkrankung) zu identifizieren; zum Beispiel für eine Mutation des Gens für Glucocerebrosidase-A (GBA).

Zu Punkt 2: Es wird davon ausgegangen, dass bei der überwiegenden Zahl der Parkinson-Patienten eine pathologische Aggregation von α-Synuclein die Erkrankung verursacht oder zumindest einen wesentlichen Anteil am progredienten prodromalen und später klinischen Verlauf hat (10, 11).

Zu Punkt 3: Der bahnbrechende Nachweis der Aggregate von Phospho-α-Synuclein in peripheren Hautnerven wurde bei klinisch manifester Parkinson-Krankheit bereits 2014 von den deutschen und italienischen Neurologen (1719) veröffentlicht. Neu in der aktuellen Veröffentlichung (1) ist, dass dieser Nachweis bereits Jahre vor Ausbruch der Parkinson-Krankheit, also im prodromalen nichtmotorischen Stadium, geführt werden konnte.

Zu Punkt 4: Derzeit sind mindestens vier Therapieansätze bekannt, von denen man sich zukünftig einen krankheitsmodifizierenden Effekt auf den Verlauf der Parkinson-Krankheit erhofft:

  • aktive Immuntherapie gegen α-Synuclein-Peptidfragment,
  • passive Immuntherapie mit Antikörpern gegen a-Synuclein,
  • Aggregationshemmer von a-Synuclein sowie
  • Autophagieverstärker für den Abbau von a-Synuclein (16).

Von den 4 oben aufgeführten Voraussetzungen, die motorischen Symptome Akinese, Ruhetremor und Rigor zu verhindern, sind somit die Kriterien 1 und 2 erfüllt, das Kriterium 4 ist noch offen.

Hinsichtlich Kriterium 3 stellt der Nachweis von Phospho-a-Synuclein-Aggregaten in den peripheren Hautnerven von RBD-Patienten insofern einen Durchbruch dar, als erstmals ein Indikator für Parkinson-Krankheit im Prodromalstadium in der Peripherie mit einem vergleichsweise einfachen Verfahren nachgewiesen wurde. Allerdings war dieser Nachweis nur bei etwas mehr als der Hälfte der RBD-Patienten zu führen.

Die Hautbefunde wurden mit anderen potenziellen Biomarkern des Prodromalstadiums der Parkinson-Krankheit korreliert. Danach fand sich ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einer Hyposmie (Verminderung des Geruchssinns) und dem positiven Hautbefund. In der Gruppe der RBD-Patienten, bei denen das nigrostriatale dopaminerge System bereits betroffen war (nuklearmedizinisch nachgeweisen), fand sich ein höherer Anteil von positiven Hautproben als bei RBD-Patienten, bei denen die Substantia nigra pars compacta noch intakt war – bei denen also die Progression der a-Synucleinopathie das dopaminerge System noch nicht erreicht hatte.

Fazit

  • Für die Praxis ergibt sich folgende Konsequenz: Es ist sinnvoll, systematisch nach Menschen mit einer RBD zu suchen und diese an ein entsprechendes Spezialzentrum zu überweisen. Dort kann den Betroffenen eine Hautbiopsie angeboten werden.
  • Die Studie leistet einen wichtigen Beitrag zur Entwicklung eines spezifischen histopathologischen Markers zur Identifizierung von Patienten in prodromalen Stadien der Parkinson-Krankheit – einer Patientengruppe, deren sichere Identifizierung in Anbetracht von Studien mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten von enormer Bedeutung ist.

DOI: 10.3238/PersNeuro.2017.09.15.05

Prof. Dr. med. Wolfgang Oertel, Dr. med. Annette Janzen

Klinik für Neurologie, Philipps-Universität Marburg

Priv.-Doz. Dr. med. Kathrin Doppler, Prof. Dr. med. Jens Volkmann,

Prof. Dr. med. Claudia Sommer

Neurologische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Würzburg

Prof. Dr. med. Geert Mayer

Klinik für Neurologie, Hephata, Hessisches Diakoniezentrum

Interessenkonflikt: Prof. Oertel ist Hertie-Senior-Forschungsprofessor, unterstützt von der Gemeinnützigen Hertie-Stiftung, Frankfurt/Main. Er hält Aktien von der Firma Roche. Vom Parkinsonfonds Deutschland erhielt er Forschungsgelder auf ein Drittmittelkonto. PD Dr. Doppler, Prof. Volkmann und Prof. Sommer erhielten Forschungsgelder vom International Parkinson Fonds. Prof. Mayer und Dr. Janzen erklären, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3717

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