Supplement: Perspektiven der Neurologie

Multiple Sklerose: Wie man die axonale Degeneration aufhalten will

Dtsch Arztebl 2017; 114(37): [4]; DOI: 10.3238/PersNeuro.2017.09.15.01

Pitarokoili, Kalliopi; Gold, Ralf

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Die moderne Therapie der multiplen Sklerose zielt auf Modulation des Immunsystems, Erhalt der Immunabwehr und Anpassung von Umweltfaktoren.

Foto: ralwel/123RF
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Immunomodulatorische Therapien haben die multiple Sklerose (MS) revolutioniert. Ein verstärktes Verständnis der Krankheitsbiologie und des genetischen Hintergrunds führte zur Entwicklung neuartiger therapeutischer Interventionen, die auf die Funktion von spezifischen Immunpopulationen fokussiert sind. B-Zell-gerichtete Therapien (Jahrzehnte vernachlässigt) überzeugen zunehmend mit einem guten Nutzen-Risiko-Profil, sodass die formale Zulassung bald erwartet wird.

Mit einem Armamentarium von 11 Basis- und Eskalationstherapien sowie 4 weiteren, die sich kurz vor der Zulassung oder in Phase-III-Studien befinden, ist es notwendig, deren Platz im Rahmen individualisierter Therapieansätze einzuordnen. Daher wird jetzt für Patienten mit schubförmiger MS die „Freiheit von klinisch relevanter und messbarer Krankheitsaktivität“ (NEDA, no evidence of disease activity) als neues Therapieziel definiert. Dies bedeutet: keine Schübe, kein Fortschreiten der Behinderung und keine kernspintomografische Aktivität. Auch für Patienten mit primär progredienter MS weckt die Zulassung von Ocrelizumab (zunächst nur in USA) als erstem therapeutischen Ansatz mit Verlangsamung der Behinderungsprogression neue Hoffnung.

Im Gegensatz dazu stellt das gesteigerte Risiko für lebensbedrohliche Nebenwirkungen unter Immuntherapeutika im klinischen Alltag eine Herausforderung dar. Mit dem sich ständig ausweitenden Spektrum an hochaktiven Substanzen sind genaue Kenntnisse der therapieassoziierten Nebenwirkungen sowie der entsprechenden Schutz- und Gegenmaßnahmen erforderlich. Eine individuelle Stratifizierung des Nebenwirkungsrisikos sowohl bei der Auswahl des Immuntherapeutikums als auch beim Monitoring und nach serieller Applikation verschiedener Wirkstoffe ist dringend notwendig.

Die Umweltfaktoren, die als Trigger der MS-Manifestation und -Progression diskutiert werden (unter anderem Virusinfektionen, Vitamin-D-Mangel, salzreiche Nahrung, zu viel überlange Fettsäuren sowie Zigarettenkonsum), befinden sich im Fokus derzeitiger Forschungsanstrengungen.

Ernährung und Darmbakterien

Viele Daten deuten darauf hin, dass Ernährung den Verlauf der MS beeinflussen kann. Langkettige Fettsäuren fördern die Entstehung und Vermehrung von Entzündungszellen in der Darmwand. Im Gegensatz dazu führen kurzkettige Fettsäuren (Propionsäure oder deren Salz Propionat) zur Entstehung und Verbreitung von regulatorischen Zellen des Immunsystems. Propionsäure (E280) und ihre Salze wurden früher als Konservierungsmittel verwendet. Die Säure entsteht auch im Dickdarm durch die Verdauung faserreicher Ernährung. Die Ausbreitung der regulatorischen Komponenten, zum Beispiel mittels Propionat als Zusatz zu den etablierten Medikamenten oder einer Umstellung auf eine faserreiche Diät, könnte eine bessere Therapieeffektivität bedeuten (1).

Die Darmbesiedlung von MS-Patienten weicht von der von Gesunden ab. Ursachen können Hochsalz-Diät, Stress, Infektionen oder Rauchen sein. Dadurch werden weniger regulatorische T-Zellen, aber vermehrt proinflammatorische Th17-Zellen gebildet, die mit der Entstehung von Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht wurden (2, 3).

Eine Serie von Studien hat gezeigt, dass Rauchen den MS-Krankheitsverlauf negativ beeinflusst. Auch bei der progredienten MS waren niedriges Vitamin D und Zigarettenrauchen signifikant mit der Entwicklung einer höheren Behinderung verbunden. Werden diese beiden Risikofaktoren ausgeschaltet, kann das Fortschreiten der Behinderung verlangsamt werden (4, 5). In der SOLAR-Studie wurde placebokontrolliert hoch dosiertes Vitamin-D3-Öl (14 000 Einheiten pro Tag) bei 229 Patienten mit schubförmiger MS verglichen, die vor und während der Studie mit Interferon-b behandelt worden waren. Der Anteil an Patienten mit NEDA unterschied sich zwar nicht zwischen beiden Behandlungsarmen, aber die Schubrate war in der Vitamin-D-Gruppe um 30 % niedriger (allerdings nicht signifikant) und die kernspintomografische Krankheitsaktivität um 32 % hoch signifikant niedriger als unter Placebo.

In einer weiteren, kleineren Studie zeigten hoch dosiertes Vitamin D (100 000 Einheiten 2x/Monat) bei Patienten mit schubförmiger MS und Interferon-b ähnliche gute Effekte 2 Jahre nach Therapiebeginn (Daten präsentiert bei ECRTIMS 2016). 

Antikörpertherapien

Daclizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der die Alpha-Kette des Interleukin-(IL-)2-Rezeptors (CD25) auf T-Zellen inaktiviert. Folgende Mechanismen werden vermutet (6):

  • Die Blockade von CD25 auf T-Zellen reduziert die autokrine Stimulation von autoreaktiven T-Zellen durch IL-2.
  • Die erhöhte Verfügbarkeit von löslichem IL-2 führt zu der ExpansionCD56 bright- NK-(natürliche Killer-)Zellen, die den IL-2R tragen und die fehlgeleiteten Immunzellen ausschalten.
  • Blockade von CD25 auf dendritischen Zellen verhindert die Präsentation dieser Kette an T-Zellen und damit deren Aktivierung.
  • Die Blockade von CD25 führt zu einer Reduktion von Zellen des angeborenen Immunsystems, die die Expansion von Lymphozyten im ZNS fördern („lymphoid inducer cells“).

Daclizumab HYP („high-yield process“) ist ein gezielt veränderter Abkömmling von Daclizumab, das von 1999 bis 2008 (als Zenepax®) zur Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen nach Nierentransplantationen auf dem Markt war. 2009 wurde die europäische Zulassung für diese Indikation zurückgezogen. 

Für die Phase-III-Studie SELECT wurden 621 Patienten mit schubförmiger MS zu etwa gleichen Teilen 3 Gruppen zugeteilt (150 mg oder 300 mg Daclizumab HYP sc. oder Placebo alle 4 Wochen für ein Jahr). Unter Daclizumab HYP in der niedrigen Dosis lag die mittlere jährliche Schubrate bei 0,21 gegenüber 0,46 unter Placebo (Reduktion um 54 %). Die Dosissteigerung brachte keinen Zusatzeffekt. Nebenwirkungen waren selten und betrafen hauptsächlich Infektionen, die Leberfunktion und Hautentzündungen. Sowohl in der 150-mg-Gruppe als auch unter Placebo trat ein Fall eines malignen Melanoms auf; in der 300-mg-Gruppe waren es 2 Fälle.

An der doppelblinden kontrollierten Studie DECIDE erhielten die Patienten (n = 1 841) entweder einmal pro Monat 150 mg Daclizumab HYP sc. oder einmal pro Woche 30 µg Interferon beta-1a i.m. für 144 Wochen. Die jährliche Schubrate betrug bei der Daclizumab-HYP-Gruppe 0,22/Jahr gegenüber 0,39/Jahr für Interferon (Reduktion um 45 %). Ebenfalls signifikant niedriger war die Anzahl der neuen Läsionen in der Kernspintomografie (4,3 versus 9,4 unter Interferon) (79). Unter Daclizumab HYP traten mehr Infektionen auf als unter Interferon (65 % versus 57 %). Häufiger waren auch Hautreaktionen (37 % versus 19 %) und ein deutlicher Anstieg der Leberenzyme (6 % versus 3 %) (10).

MS-bedingte Entzündungsherde erscheinen als helle (kontrastmittelreiche) Bereiche im Gehirn (kontrastmittelverstärkte MRTAufnahme in frontaler Orientierung). Foto: DGN/Dr. Carsten Lukas, Bochum
MS-bedingte Entzündungsherde erscheinen als helle (kontrastmittelreiche) Bereiche im Gehirn (kontrastmittelverstärkte MRTAufnahme in frontaler Orientierung). Foto: DGN/Dr. Carsten Lukas, Bochum

Im Juli 2016 erfolgte die Zulassung von Daclizumab (Zinbryta®) als Erstlinientherapie bei schubförmiger MS. Nach einem Todesfall wegen fulminanter Leberinsuffizienz hat die europäische Arzneimittelagentur (EMA) kürzlich neue Empfehlungen zu der Anwendung des Antikörpers veröffentlicht: Die Indikation wurde begrenzt zur Behandlung von „hochaktiver Erkrankung trotz Behandlung mit einem vollständigen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie oder rasch fortschreitender, schwerer schubförmiger MS, für die eine Behandlung mit einer anderen krankheitsmodifizierenden Therapie nicht geeignet ist“.

Daclizumab ist zurzeit kontraindiziert bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung. Die Therapie wird nicht empfohlen bei Komedikation mit potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln (inklusive nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel) oder bei Patienten mit anderen Autoimmunerkrankungen. Die Leber- und Cholestase-Parameter müssen mindestens einmal im Monat kontrolliert werden – sowohl während der Therapie als auch bis zu 4 Monate nach der letzten Daclizumab-Dosis. Mehr Daten zur Risikostratifizierung sind eine Voraussetzung für eine breite Anwendung des Antikörpers.

Alemtuzumab: Ein wichtiger Fortschritt in der Behandlung von (hoch)aktiver schubförmiger MS (bei sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung) wurde 2013 mit der Zulassung des humanisierten monoklonalen Antikörpers Alemtuzumab erreicht. Der IgG1k-Antikörper bindet spezifisch an das Glykoprotein CD52 auf der Zelloberfläche der meisten Leukozyten (allerdings nicht von Neutrophilen und hämatopoetischen Stammzellen) und zerstört diese innerhalb von Stunden. Das klinische Entwicklungsprogramm umfasste 2 Phase-III-Studien.

In CARE-MS I war Alemtuzumab (5 Infusionen in einer Woche im ersten Jahr, gefolgt von 3 Infusionen im zweiten Jahr) signifikant wirksamer als Interferon beta-1a sowohl in Bezug auf die Verringerung der jährlichen Schubrate (−61 %, p = 0,0056) als auch bei der Verringerung der Behinderungsprogression über 2–3 Jahre (11, 12). Aktuelle, 7 Jahre umfassende Verlaufsstudien zeigten, dass Alemtuzumab zu einer Krankheitsstabilisierung der Mehrheit der Patienten mit hochaktiven schübförmigen MS führt. Die meisten benötigen dabei nur 2 (52 %) oder 3 (36 %) Zyklen von Alemtuzumab (13, 14).

Im Rahmen einer internationalen Kohortenstudie wurden Daten von Patienten mit schubförmiger MS aus der MSBase analysiert (n = 189 Alemtuzumab, n = 2 155 Interferon beta, n = 828 Fingolimod, n = 1 160 Natalizumab). Die Alemtuzumab-Therapie war mit einer niedrigeren jährlichen Rezidivrate assoziiert im Vergleich zu Interferon beta (0,19, p < 0,0001) und Fingolimod (0,15, p < 0,0001) und mit einer ähnlichen jährlichen Rezidivrate im Vergleich zu Natalizumab (0,20, p = 0,78) (15).

Trotz seines Wirkungsmechanismus, der zu einer hochgradigen Lymphozytendepletion führt, wurde bis jetzt kein erhöhtes Malignitätsrisiko identifiziert. Allerdings: sekundäre Autoimmunerkrankungen sind eine häufige Nebenwirkung unter und nach der Behandlung mit Alemtuzumab. Daten aus der CARE-MS-I- und -II-Studie zeigten eine mehr als 95%ige Depletion der CD4+-T-Zellen, einschließlich regulatorischer T-Zellen (−80 %) und CD8+-T-Zellen (> 80 %), die während der gesamten Studien weit unterhalb der Referenzwerte blieben. Obwohl anfänglich auch CD19+-B-Zellen reduziert wurden (85 %), kam es zu einer 180%igen Zunahme von unreifen B-Zellen, die sich im Verlauf zu reifen B-Zellen entwickelten. Diese Lymphozytenkinetik wurde mit einer schnellen Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern gegenüber Alemtuzumab und dem anschließenden Auftreten einer sekundären B-Zell-Autoimmunität assoziiert.

Tatsächlich berichteten Haghikia et al. (16) von 2 Patienten, bei denen 6 Monate nach der Alemtuzumab-Infusion eine erhebliche klinische Verschlechterung auftrat; diese zeigte sich als massive Zunahme der kernspintomografischen Aktivität in Form von ringförmig KM-aufnehmenden Herden als Hinweis auf eine B-Zellen-vermittelte Krankheitsexazerbation. Plasmapherese und die Behandlung mit B-Zellen-spezifischem Antikörper (Rituximab) konnte bei beiden Fällen die Krankheitsaktivität dämpfen und die potenzielle sekundäre Autoimmunität begrenzen.

Überwiegend in der Phase der Rekonstitution des Immunsystems kommt es zum Auftreten von weiteren klinisch sehr relevanten sekundären Autoimmunphänomenen:

  • idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP, 1 %),
  • Nephropathien einschließlich Goodpasture-Syndrom (Anti-GBM-Glomerulonephritis, 0,3 %),
  • autoimmune Schilddrüsenerkrankungen (20–30 %).

Deshalb müssen die Patienten zwingend über die Risiken und den Nutzen der Behandlung sowie die Notwendigkeit einer 48-monatigen Nachbeobachtung nach der letzten Infusion aufgeklärt werden. Diese umfassen Blutbild- und Urinanalysen (monatlich) sowie die TSH-Bestimmung (alle 3 Monate).

Zudem wurden weitere, bisher nicht beschriebene Nebenwirkungen berichtet, die nicht mit einer sekundären Autoimmunität zu tun haben. Bislang ging man davon aus, dass der Abfall der Thrombozyten, insbesondere im Rahmen einer ITP, erst nach der zweiten Behandlungsphase (etwa 14–36 Monate nach der ersten Exposition) auftreten kann. Es wird allerdings zunehmend über eine frühe (selten symptomatische) Thrombozytopenie (< 150 000/μl), bei bis zu 70 % der Patienten während der ersten 5 Tage eines Alemtuzumab-Zyklus, berichtet. Dieser sofortige Abfall der Thrombozytenzahl ist nicht immer selbstlimitierend (innerhalb von Tagen oder Wochen), vollständig reversibel oder vorhersehbar. Daher wird eine hohe Pharmakovigilanz während dieser Zeit empfohlen. Eine vermehrte Bindung von vorbestehenden Antikörpern gegen Glykoproteine der Thrombozytenoberfläche oder eine komplementvermittelte Lyse von zirkulierenden Thrombozyten wurden als potenzielle pathophysiologische Mechanismen eingeführt (17).

Bekannte Nebenwirkungen des Immunsuppressivums sind Infektionen. In Deutschland wurden seit der Zulassung meist harmlose Infektionen erfasst. Eine Patientin starb jedoch an einem septischen Schock mit Multiorganversagen etwa 2 Wochen nach der letzten Injektion von Alemtuzumab des ersten Behandlungszyklus. Des Weiteren wurden weltweit 22 Fälle (16 bei MS-Patienten und 10 davon in Deutschland) einer Listerien-Infektion teils mit Sepsis, Meningitis oder Enzephalitis gemeldet, die entweder während der Infusionen (ein Patient) oder zwischen 6 Tagen und 2 Wochen nach Beginn der Therapie auftraten.

Eventuell waren einige Patienten schon vor Therapiebeginn infiziert. Drei Fälle verliefen tödlich. Um dieses Risiko zu reduzieren, wird bereits in den Fachinformationen empfohlen, dass Patienten die Aufnahme von rohem oder nicht durchgegartem Fleisch, Weichkäse und unpasteurisierten Milchprodukten bis mindestens einen Monat nach der Behandlung vermeiden. Das Paul-Ehrlich Institut empfiehlt nun, bereits in der Woche vor der Behandlung auf entsprechende Lebensmittel zu verzichten (18, 19).

Auch diese Therapie mit der anhaltenden Wirkung und exzellenter Effektivität bei aggressiven MS-Formen ist eine willkommene Ergänzung zu derzeit verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten für MS.

B-Zell-gerichtete Therapien

Die Rolle von B-Zellen für die Pathogenese von MS wurde lange diskutiert. Die jüngsten Ergebnisse von 3 monoklonalen Antikörpern in Phase-II/III-Studien (Rituximab, Ocrelizumab und Ofatumumab) steigern bei Grundlagenforschern und Klinikern das Interesse an CD20-depletierenden Strategien. Viele Fragen über die Rolle von B- und Plasmazellen bei MS sind ungeklärt, wie die Rolle der verschiedenen B-Zell-Subpopulationen und ein optimales Behandlungsschema für die B-Zell-Depletion.

Gehirn mit typischen MS-Plaques (MRT-Schnittbild des menschlichen Gehirns in axialer Ausrichtung). In beiden Hirnhälften sind multiplesklerose-typische Plaques zu erkennen. Foto: DGN/Dr. Carsten Lukas, Bochum
Gehirn mit typischen MS-Plaques (MRT-Schnittbild des menschlichen Gehirns in axialer Ausrichtung). In beiden Hirnhälften sind multiplesklerose-typische Plaques zu erkennen. Foto: DGN/Dr. Carsten Lukas, Bochum

Rituximab ist ein chimärer Antikörper gegen das CD20-Antigen, was sich auf B- und Vorläufer-B-Zellen, nicht jedoch auf antikörperproduzierenden Plasmazellen und Stammzellen im Knochenmark befindet. Als Mabthera® ist es seit 1998 für Patienten mit follikulärem Lymphom, B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom sowie mit schwerer rheumatoider Arthritis zugelassen. Die langanhaltende vollständige Depletion der CD20-produzierenden B-Zellen wird durch komplementvermittelte Lyse und zellvermittelte Zytotoxizität vermittelt. Bei den genannten Patientengruppen wurden schwere unerwünschte Ereignisse beschrieben: tödliche Infusionsreaktionen, Tumor-Lyse-Syndrom, schwere mukokutane Reaktionen und sehr selten progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML).

Eine ältere doppelblinde randomisierte Phase-II-Studie bei 104 Patienten mit schubförmiger MS (Applikation von 1 000 mg Rituximab i.v. an Tag 1 und 15 oder Placebo) zeigte eine 91%ige Reduktion der Gadolinium aufnehmenden Läsionen in den Wochen 12–24 (0,5 versus 5,5; p < 0,001). Auch der Anteil von Patienten mit Schüben war nach 24 Wochen (14,5 versus 34,3 %; p = 0,02) und nach 48 Wochen (20,3 versus 40,0 %; p = 0,04) signifikant verringert (20).

Eine Phase-II-Studie bei 439 Patienten mit primär progredienter MS konnte allerdings den primären Endpunkt (Zeit bis zur Progression) nicht erreichen. In der Rituximab-Gruppe war jedoch das Ausmaß der T2-Läsionen im MRT geringer (21). 

Eine aktuelle retrospektive Beobachtungsstudie aus Schweden bei 822 Patienten (557 schubförmige MS, 198 sekundäre progressive MS und 67 primäre progressive MS), die off-label mit 500 oder 1 000 mg Rituximab i.v. alle 6–12 Monate für 1–2 Jahre behandelt wurden, konnte eine gute Effektivität bestätigen. Während der Behandlung betrugen die annualisierten Schubraten 0,044 (RRMS), 0,038 (SPMS) und 0,015 (PPMS). In allen Studien war der Antikörper in der Regel gut verträglich, und es wurde kein Fall einer PML beschrieben (22).

Trotz dieser guten Wirkung und aufgrund des fehlenden Patentschutzes, der in den USA im September 2016 (in Europa bereits seit 2013) abgelaufen ist, entschied sich der Hersteller Roche gegen die weitere klinische Entwicklung des Antikörpers.

Ocrelizumab ist das einzige Arzneimittel mit erwiesener Wirkung gegen 2 Verlaufsformen der MS: die schubförmige und die primär progrediente Form. Im März erfolgte die Zulassung für diesen neuartigen MS-Antikörper in den USA, in Europa wird sie in den nächsten Monaten erwartet. 

Ocrelizumab ist ein vollständig humanisierter Antikörper mit wahrscheinlich besserer Verträglichkeit im Gegensatz zu Rituximab (eine Chimäre mit genetischen Anteilen von Mäusen und Menschen) (23). Alle 6 Monate erhalten MS-Patienten eine Infusion mit 600 mg des Antikörpers. Die Startdosis wird in 2 Dosen zu je 300 mg aufgeteilt und in 2-wöchigem Abstand infundiert.

In den identischen Phase-III-Studien OPERA I und II wurde Ocrelizumab in einer Dosis von 600 mg alle 24 Wochen mit einer hoch dosierten Interferon-beta-1a-Therapie (44 µg 3-mal pro Woche für 96 Wochen) verglichen. An der Studie nahmen Patienten mit schubförmiger MS teil, die in den letzten 2 Jahren mindestens 2 Schübe oder mindestens einen Schub im letzten Jahr erlitten hatten. Die Rate der jährlichen Schübe wurde in OPERA I um 46 % und in OPERA II um 47 % signifikant reduziert. Der Anteil der Patienten, bei denen es in den ersten 12 Wochen zu einer Zunahme der Behinderungen kam, ging in den beiden Studien von 13,6 % unter Interferon auf 9,1 % unter Ocrelizumab zurück. Die Gesamtzahl der T1-Läsionen war in der Ocrelizumab-Gruppe um 95 % niedriger. Bei neuen Läsionen kam es zu einem Rückgang um 77 % respektive 95 % (24).

Nicht ganz so deutlich waren die Ergebnisse in der ORATORIO-Studie, an der 732 Patienten mit primär progredienter MS teilnahmen. Einschlusskriterium war eine Krankheitsdauer von weniger als 10 Jahren beziehungsweise von 15 Jahren bei stärkeren Behinderungen. Unter der Behandlung mit Ocrelizumab kam es bei 32,9 % der Patienten zur Progression gegenüber 39,3 % im Placebo-Arm. Der Anteil der Patienten, bei denen sich nach 120 Wochen der Gehtest verschlechterte, wurde von 55,1 % in der Placebo-Gruppe auf 38,9 % in der Ocrelizumab-Gruppe vermindert (25).

Insgesamt war die Rate der schweren Nebenwirkungen nicht erhöht. Bei etwa einem Drittel der Patienten kam es zu milden infusionsbedingten Reaktionen (Pruritus, Hautausschlag oder Rachenreizung). In OPERA I musste ein Patient nach einem Bronchospasmus die Behandlung abbrechen. Die Studiendauer von 2 Jahren erlaubt allerdings keine Beurteilung zu Langzeitsicherheit. In der ORATORIO-Studie kam es bei 2,3 % der Verum-Patienten zu Krebserkrankungen (Placebo: 0,8 %); in den OPERA-Studien unter Ocrelizumab bei 0,5 % der Patienten gegenüber 0,2 % in der Interferon-Gruppe.

Eine PML ist in beiden Studien nicht aufgetreten. Die Erkrankung wird allerdings meist erst nach einer immunomodulatorischen Behandlung von mehreren Jahren beobachtet. Ocrelizumab mit einem guten Nutzen-Risiko-Profil wird (wie sein Vorgänger Rituximab) sicher ein breit angewandter Therapieansatz bei schubförmiger MS werden.

Neue orale Substanzen

Seit der Zulassung von Fingolimod in 2011 sind mit Teriflunomide und Dimethylfumarat nun 3 Substanzen für die schubförmige MS zur peroralen Applikation zugelassen. Da die MS eine Dauertherapie erfordert, kann die orale Gabe die Compliance erhöhen. Noch 2 Substanzen befinden sich vor der Zulassung (Cladribin) beziehungsweise im fortgeschrittenen Stadium der klinischen Entwicklung (Siponimod).

Die EMA hat 2014 die Marktzulassung von Laquinimod aufgrund der Nebenwirkungen (inklusive erhöhter Krebsrate) bei der Langzeitanwendung in Tierversuchen nicht empfohlen. Es erfolgt allerdings eine Fortführung der Studien zur Klärung der Langzeitnebenwirkungen der Therapie.

Cladribin weist eine antineoplastische und immunmodulierende Wirkung auf. Der Wirkstoff ist ein Desaminase-resistentes Desoxyadenosin-Analogon mit selektiv lymphotoxischer Wirkung. Cladribin muss durch Phosphorylierung in das aktive Triphosphat überführt werden, was bevorzugt in Lymphozyten und Monozyten erfolgt. Die Substanz wird bei der Zellteilung in die DNA eingebaut und hemmt die Replikation, was zu DNA-Schäden und schließlich zum Zelltod der Lymphozyten und Monozyten führt. Der Wirkstoff ist als Leustatin® seit 1997 zur Behandlung der Haarzell-Leukämien zugelassen. 

Bei den ersten Studien wurde Cladribin parenteral appliziert, im Verlauf jedoch nur oral. Die größte Phase-III-Studie (CLARITY) schloss 1 326 Patienten mit schubförmiger MS ein. In jedem Zyklus nahmen die Patienten an 4–5 aufeinanderfolgenden Tagen Cladribin oder Placebo ein. Im ersten Behandlungsjahr erhielten die Patienten entweder 2 oder 4 Zyklen, im zweiten Behandlungsjahr erhielten alle Patienten nur 2 Zyklen. Unter der niedrigeren Gesamtdosis (kumulativ 3,5 mg/kg) sank die jährliche Schubrate nach 96 Wochen um 58 % gegenüber Placebo (0,14 versus 0,33; p < 0,001), unter 4 Cladribin-Zyklen zu Beginn lagen die Schubraten pro Jahr um 55 % niedriger (0,15 versus 0,33; p < 0,001) (26).

In der ONWARD-Studie wurde Cladribin im Vergleich zu IFN-beta-1a untersucht. 14,5 % der Patienten (n = 172) hatten eine sekundär progrediente MS mit überlagernden Schüben. Die jeweilige jährliche Schubrate war 0,12 (95-%-Konfidenzintervall [KI] 0,08–0,17) und 0,32 (95-%-KI 0,20–0,45).

In der CLARITY-Studie traten Nebenwirkungen (obere Atemwegsinfektionen, Kopfschmerzen) unter Verum nicht häufiger auf als unter Placebo. Die Langzeittoxizität war allerdings noch unklar; mit der intravenösen Formulierung wurden unter anderem sekundäre (hämatologische) Neoplasien in Verbindung gebracht. Cladribin war wegen seines ungünstigen Wirkungs-Nebenwirkungs-Profils 2011 von der FDA und der EMA abgelehnt worden, allerdings wurde es in Russland und Australien bereits 2010 als erste orale MS-Tablette als Movectro® zugelassen.

Eine positive Bewertung erhielt der Hersteller erst vor Kurzem aufgrund von Daten der 3 Phase-III-Studien CLARITY, CLARITY EXTENSION und ORACLE MS, der Phase-II-Studie ONWARD sowie Daten der Langzeitnachbeobachtung aus dem prospektiven Register PREMIERE mit einer Laufzeit von 8 Jahren (27, 28). 

Im Rahmen der ORACLE-MS wurde Cladribin in einer Dosis von kumulativ 5,25 mg/kg (3,5 mg/kg bei Patienten mit klinisch isoliertem Syndrom) verabreicht, was zu einer Risikoreduktion gegenüber Placebo für die Zeit bis zum Übergang in klinisch definierte MS führte (Hazard Ratio [HR] für 5,25 mg/kg = 0,38, p < 0,0001, HR für 3,5 mg/kg = 0,33, p < 0,0001).

Die Therapie wurde gut vertragen, eine leichte Lymphopenie wurde bei 5 % der Patienten in der 5,25-mg/kg-Gruppe und bei 2 % der Patienten in der 3,5-mg/kg-Gruppe berichtet. Es wurde allerdings vorwiegend eine CD19+-B-Zell-Depletion beobachtet, was Hinweise für einen weiteren möglichen immunomodulatorischen Mechanismus liefert (29). Die Entscheidung der Europäischen Zulassungsbehörde wird in den kommenden Monaten erwartet. Cladribin könnte eine hilfreiche Option als Basis- oder Zweitlinientherapie für schubförmige MS sein.

Siponimod ist ein selektiver S1P1- und S1P5-Rezeptor-Modulator der zweiten Generation und eine Weiterentwicklung des zugelassenen MS-Medikamentes Fingolimod. Unter einer Therapie mit Siponimod zeigten sich zum ersten Mal positive Ergebnisse für sekundär chronisch progrediente MS-Patienten. In der doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie EXPAND reduzierte Siponimod gegenüber Placebo nach 3 respektive 6 Monaten signifikant die Wahrscheinlichkeit, eine bleibende Behinderung zu erleiden (−21 % resp. −26 %). Zudem wurde die Abnahme des Hirnvolumens durch Siponimod signifikant gebremst (ECTRIMS 2016).

Dabei profitierten nicht nur Menschen mit überlagerten Schüben, sondern auch diejenigen mit einem rein schleichenden Verlauf. Siponimod wird als Kapsel (2 mg/Tag) verabreicht und erwies sich als gut verträglich. Gegenüber Fingolimod wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert (30). Eine Zulassung von Siponimod wäre sicherlich eine attraktive Option für Patienten mit sekundär progredienter MS.

Fazit

  • Die medikamentösen Neuentwicklungen werden es erlauben, die schubförmig remittierend verlaufende MS früh effektiv zu behandeln, Patienten mit hoher Krankheitsaktivität früh zu stabilisieren und gegebenenfalls die axonale Degeneration beider progredienter Formen der MS zu verhindern.
  • Das Therapieziel einer „Freiheit von klinisch relevanter und messbarer Krankheitsaktivität“ (NEDA) scheint für Patienten mit schubförmiger MS unter einer individualisierten Immunomodulation mittlerweile pragmatisch zu sein.
  • Die Sammlung von Daten zu Sicherheit und Langzeitverträglichkeit der Wirkstoffe bleiben Aufgabe von Sicherheitsregistern wie dem des Kompetenznetzes Multiple Sklerose.
  • Eine der großen Herausforderungen bleibt das Erreichen einer genügenden Immunomodulation bei gleichzeitigem Erhalt der Immunabwehr, sodass schwerwiegende toxische Nebenwirkungen oder Infektionen selten vorkommen oder rechtszeitig behandelt werden können.
  • Ein besseres Verständnis der Effekte der Umweltfaktoren auf MS wird es mit Sicherheit ermöglichen, Maßnahmen oder unterstützende Behandlungen neben den aktuell angewandten immunmodulierenden Therapien zu entwickeln.
  • Die Entwicklung von effektiven Therapiestrategien für die progrediente Phase der Erkrankung bleibt eine Herausforderung.

DOI: 10.3238/PersNeuro.2017.09.15.01

Dr. med. Kalliopi Pitarokoili

Prof. Dr. med. Ralf Gold

Klinik für Neurologie, St. Josef-Hospital, Ruhr-Universität Bochum

Interessenkonflikt: Dr. Pitarokoili erhielt Vortragshonorare sowie Erstattungen von Kongress- und Reisekosten von Bayer Pharmaceuticals, Novartis und Biogen idec.
Prof. Gold hält Aktien von Roche und Merck. Er erhielt Beraterhonorare von den Firmen Biogen, Novartis, Teva, Bayer Health, Baxter und Genzyme, Gelder für Forschungsvorhaben und klinische Studien von Biogen, Teva, Genzyme, Novartis sowie Gelder für klinische Studien von Merck und Roche.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3717

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