Cannabinoide in der Schmerz- und Palliativmedizin

Eine Übersicht systematischer Reviews und prospektiver Beobachtungsstudien

Hintergrund: Die Evidenz für die Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von Cannabinoiden in der Schmerz- und Palliativmedizin wird widersprüchlich beurteilt.

Methode: Systematische Übersicht (SR) von SR von randomisierten kontrollierten Studien (RCT) und von prospektiven Langzeitbeobachtungsstudien mit Cannabinoiden in der Schmerz- und Palliativmedizin. Suche in den Datenbanken Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effects und Medline von Januar 2009 bis Januar 2017. Bewertung der methodischen Qualität der SR mit AMSTAR-Instrument und der klinischen Relevanz quantitativer Datensynthesen nach den Standards der Cochrane Collaboration.

Ergebnisse: Von 750 identifizierten Arbeiten erfüllten 11 SR die Einschlusskriterien. Die methodische Qualität war hoch bei 3 und mäßig bei 8 SR. 2 prospektive Langzeitbeobachtungsstudien mit Medizinalhanf und 1 mit Tetrahydrocannabinol/ Cannabidiol-Spray (THC/CBD-Spray) wurden analysiert. Es besteht eine eingeschränkte Evidenz für den Einsatz von THC/CBD-Spray bei neuropathischen Schmerzen. Es besteht keine ausreichende Evidenz für Cannabinoide (Dronabinol, Nabilon, Medizinalhanf, THC/CBD-Spray) bei Tumorschmerzen, rheumatischen und gastrointestinalen Schmerzen oder bei Appetitlosigkeit bei Krebs und AIDS. Eine Therapie mit Cannabisprodukten ist mit zentralnervösen und psychiatrischen Nebenwirkungen verbunden.

Schlussfolgerung: Es besteht eine Diskrepanz zwischen der öffentlichen Wahrnehmung der Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von Cannabisprodukten in der Schmerz- und Palliativmedizin und den Ergebnissen von systematischen Übersichtsarbeiten und prospektiven Beobachtungsstudien nach den Standards der evidenzbasierten Medizin.

Mit dem Inkrafttreten des Gesetzes zur „Änderung betäubungsmittelrechtlicher und anderer Vorschriften“ vom 10. März 2017 dürfen Ärzte Patienten mit schwerwiegenden Erkrankungen und bei fehlenden Therapiealternativen Cannabinoide zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen verordnen – als getrocknete Blüten (sogenannter Medizinalhanf oder medizinisches Cannabis), standardisierte Extrakte (Rezepturarzneimittel Dronabinol, Fertigarzneimittel THC/CBD-Spray) oder synthetisch hergestellte Cannabisanaloga (Fertigarzneimittel Nabilon) (1) (Kasten). Kürzlich wurde in einem Beitrag im Deutschen Ärzteblatt ausgeführt, dass chronische – insbesondere neuropathische – Schmerzen, Spastik bei multipler Sklerose sowie Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen als „etablierte“ Indikationen für Cannabis-basierte Medikamente gelten (2).

Kasten

Cannabishaltige Arzneimittel und deren Verfügbarkeit in Deutschland

Systematische Übersichtsarbeiten (SR) mit quantitativer Analyse (Metaanalysen) von randomisierten klinischen Studien (RCT) und Übersichten von SR haben in der evidenzbasierten Medizin den höchsten Evidenzgrad (3). Langzeitwirksamkeit und -risiken können durch prospektive Beobachtungsstudien beurteilt werden (4).

Ziel des Beitrags ist daher, mögliche Indikationen und auch Risiken von Cannabinoiden in der Schmerz- und Palliativmedizin zu identifizieren, basierend auf systematischen Übersichtsarbeiten von RCT und prospektiven, längerfristigen (≥ 6 Monate) Beobachtungsstudien.

Methoden

Die Übersichtsarbeit wurde entsprechend der Empfehlungen der Pain Palliative and Supportive Care Group der Cochrane Collaboration (5), der Cochrane Collaboration zur Durchführung eines Cochrane Overview on Reviews (6) und des Joanna Briggs Institute zur Durchführung von Umbrella-Reviews (7) durchgeführt. Eine ausführliche Darstellung der Methode (Literatursuche, Einschlusskriterien, Endpunkte, methodische Qualität, Datenextraktion) findet sich im eKasten.

eKasten

Methode

Die Analysemethoden und Einschlusskriterien wurden a priori definiert (PROSPERO 2017; CRD 42017058875).

Die methodische Qualität der SR wurde mit dem AMSTAR-Rating überprüft (e1). Die 11 Items von AMSTAR („a measurement tool to assess systematic reviews“) sind in eTabelle 1 aufgeführt. AMSTAR- Scores von 0–4 wurden als niedrige, von 5–8 als mäßige und von 9–11 als hohe methodische Qualität gewertet (e2).

eTabelle 1

Beurteilung der methodischen Qualität der systematischen Übersichtsarbeiten zu kontrollierten Studien mit Cannabinoden in der Schmerz- und Palliativmedizin mit dem AMSTAR-Instrument (e1) (alphabetische Reihenfolge

Ergebnisse

Literatursuche

Systematische Übersichtsarbeiten: Durch Datenbankrecherche und Handsuche wurden insgesamt 750 Publikationen identifiziert. 20 Volltexte wurden auf Eignung untersucht. 8 SR wurden ausgeschlossen, da dort ohne Angabe von Gründen keine quantitative Datenanalyse durchgeführt worden war (8–15). 1 SR wurde ausgeschlossen, weil eine quantitative Datensynthese bei allen Arten von chronischem Schmerz ohne Subgruppenanalyse erfolgt war (16). 11 SR wurden in die qualitative Analyse eingeschlossen, davon 5 SR mit quantitativer Datenanalyse (17–21) und 6 ohne quantitative Analyse wegen unzureichender Quantität und/oder Qualität der Daten (22–27) (Grafik). 6 der 11 eingeschlossenen SR waren von den Arbeitsgruppen der Autoren erstellt worden (19, 20, 22, 23, 26, 27).

Grafik

Ergebnisse der Literatursuche

Prospektive Beobachtungsstudien: Die Datenbankrecherche ergab 7 Treffer in Medline, 30 Treffer in ClinicalTrials.gov und 2 Treffer durch Handsuche. 3 Studien erfüllten die Einschlusskriterien (28–30).

Studiencharakteristika

Ein Überblick der in die vorliegende Übersicht eingeschlossenen SR findet sich in Tabelle 1. 2 SR forderten eine Studiendauer (doppelblinde Phase) von mindestens 2 Wochen (19, 20) zum Einschluss; 1 SR verlangte dafür eine Studiendauer von mindestens 4 Wochen (23). Die übrigen Studien definierten keine Einschlusskriterien auf Grund der Studiendauer.

Tabelle 1

Charakteristika der randomisierten kontrollierten Studien mit Cannabinoiden, die in die systematischen Übersichten eingeschlossen wurden

Die methodische Qualität der von den SR analysierten RCT schwankte stark. Die methodische Qualität von 3 SR (17, 20, 27) war hoch und mäßig bei den übrigen SR (eTabelle 1).

Neuropathische Schmerzen

Drei SR (17, 18, 20) analysierten bis zu 25 RCT mit 1 837 Teilnehmern und einer Studiendauer von 5 Stunden bis 15 Wochen (Tabelle 2). In der Metaanalyse zur Anwendung von Medizinalhanf wurde eine klinisch relevante „number needed to treat for an additional benefit“ (NNTB) von 6 für eine Schmerzreduktion von mindestens 30 % errechnet. Die Autoren schlussfolgerten, dass Medizinalhanf kurzfristig (Dauer der analysierten Studien 1–14 Tage) bei neuropathischen Schmerzen zur Schmerzreduktion wirksam sei (17). Ein SR mit allen Cannabinoiden bei neuropathischen Schmerzen und unter Einschluss „grauer Literatur“ fand für dieses Ergebnismaß bei einer gepoolten Analyse eine NNTB von 10. In der Subgruppenanalyse war Medizinalhanf Placebo in der durchschnittlichen Schmerzreduktion statistisch nicht signifikant überlegen. Medizinalhanf war Placebo in der mindestens 30-%igen Schmerzreduktion statistisch signifikant und klinisch relevant überlegen. Tetrahydrocannabinol/Cannabidiol (THC/CBD)-Spray war Placebo in der durchschnittlichen Schmerzreduktion statistisch nicht signifikant und in einer mindestens 30-%igen Schmerzreduktion statistisch signifikant überlegen. Die NNTB für eine mindestens 30-%ige Schmerzreduktion war klinisch nicht relevant.

Tabelle 2

Ergebnisse von systematischen Übersichtsarbeiten von randomierten kontrollierten Studien mit Cannabinoiden bei chronischen neuropathischen Schmerzen

Bei der gepoolten Analyse aller Cannabinoide war die NNTH („number needed to harm“) von 25 für einen Abbruch wegen Nebenwirkungen klinisch nicht relevant. Es fanden sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zu Placebo in der Rate der schwerwiegenden Nebenwirkungen. Die Autoren folgerten, dass Cannabinoide allenfalls als Drittlinientherapie bei sorgfältig ausgewählten Patienten eingesetzt werden sollten (20).

1 SR bei multipler Sklerose zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zu Placebo in der durchschnittlichen Schmerzreduktion. Die Autoren stellten fest, dass aufgrund der geringen Anzahl von Studien keine Empfehlung für Cannabinoide gegeben werden könne (18).

Schmerzen bei rheumatischen Erkrankungen

3 SR analysierten insgesamt 4 RCT, davon 1 RCT mit THC/CBD-Spray bei 58 Patienten mit rheumatoider Arthritis, 2 RCT mit 72 Patienten mit Fibromyalgiesyndrom und 1 RCT mit 30 Patienten mit muskuloskelettalen Schmerzen. Alle 3 SR schlussfolgern, dass die Evidenz aktuell nicht ausreichend ist, Cannabinoide zur Behandlung von Schmerzen bei rheumatischen Erkrankungen zu empfehlen (22, 23, 27) (eTabelle 2).

eTabelle 2

Wirksamkeit von Cannabinoiden bei Schmerzen bei rheumatischen Erkrankungen – systematische Übersichtsarbeiten von randomisierten kontrollierten Studien

Viszerale Schmerzen

1 SR analysierte 1 RCT mit Medizinalhanf als Joint im Vergleich zu einer nicht-THC-haltigen Zigarette bei 21 Patienten mit Morbus Crohn mit einer Studiendauer von 8 Wochen. Es fanden sich keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Remissionsrate und in der Häufigkeit von Nebenwirkungen, jedoch eine statistisch signifikante (p < 0,05) Reduktion von Bauchschmerzen und Besserung des Appetits. Die Autoren schlussfolgerten, dass ein individueller Heilversuch mit THC bei Morbus Crohn zur Symptomlinderung von Schmerzen und Appetitlosigkeit nur nach Versagen aller etablierten medikamentösen Therapieoptionen sowie nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erwogen werden könne (26) (eTabelle 3).

eTabelle 3

Wirksamkeit von Cannabinoiden bei viszeralen Schmerzen – systematische Übersichtsarbeit von randomisierten kontrollierten Studien

Die Ergebnisse einer 3-monatigen Studie mit 65 Patienten mit Schmerzen bei chronischer Pankreatitis, welche die systematische Übersicht bei der Literatursuche ohne Ergebnisse gefunden hatte, wurden inzwischen veröffentlicht: Orales THC war Placebo in der Schmerzreduktion statistisch nicht signifikant überlegen (31).

Tumorbedingte Schmerzen

2 SR (19, 21) analysierten dieselben 2 RCT mit 307 Patienten und einer Studiendauer von 2 beziehungsweise 3 Wochen (eTabelle 4). In beiden quantitativen Analysen lag das Signifikanzniveau des Vergleichs Cannabinoid mit Placebo für eine mindestens 30-%ige Schmerzreduktion knapp über der Schwelle von p ≤ 0,05. Es bestand kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Cannabinoiden und Placebo in Verträglichkeit und Sicherheit (19). 1 SR schlussfolgerte, dass aufgrund der spärlichen Daten keine Empfehlung für den bevorzugten Einsatz von Cannabinoiden bei Tumorschmerzen gegeben werden könne (19).

eTabelle 4

Wirksamkeit von Cannabinoiden bei Tumorschmerz – systematische Übersichtsarbeiten von randomisierten kontrollierten Studien

Appetit, Gewicht und Übelkeit/Erbrechen bei
fortgeschrittenen Erkrankungen

2 SR analysierten insgesamt 6 RCT mit 350 Patienten mit HIV/AIDS und einer Studiendauer von 3–12 Wochen. Alle Studien wurden vor der Einführung einer hochaktiven retroviralen Therapie durchgeführt. 1 SR fand eine klinisch relevante Appetitsteigerung und Gewichtszunahme. Es fanden sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Cannabinoiden und Placebo in Verträglichkeit und Sicherheit (19). Beide SR schlussfolgerten, dass es keine ausreichende Evidenz für den Einsatz von Cannabinoiden zur symptomatischen Therapie von Appetitverlust, Übelkeit und Gewichtsabnahme bei HIV/AIDS gebe (19, 24).

1 SR analysierte 3 RCT mit 441 Tumorpatienten. Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zu Placebo in der Zunahme von Appetit, Gewicht und Kalorienzufuhr festgestellt. Die Autoren folgerten, dass es keine ausreichende Evidenz für den Einsatz von Cannabinoiden zur symptomatischen Therapie von Appetitverlust und Gewichtsabnahme bei Krebserkrankungen gebe (19).

2 SR kamen bei einer RCT mit Dronabinol bei 15 Patienten mit Alzheimer-Demenz über 12 Wochen zu dem Ergebnis, dass die publizierten Daten keine Schlussfolgerungen über die Wirksamkeit (Kalorienzufuhr, Körpergewicht), Verträglichkeit und Sicherheit zuließen und dass es keine Evidenz für eine Empfehlung von Cannabinoiden bei Demenz gebe (19, 24) (eTabelle 5).

eTabelle 5

Wirksamkeit von Cannabinoiden in der Palliativmedizin – systematische Übersichtsarbeiten von randomisierten kontrollierten Studien

Prospektive Langzeitbeobachtungsstudien

3 prospektive Langzeitstudien wurden gefunden (eTabelle 6). Zur Teilnahme an einer 38-wöchigen Beobachtungsstudie mit THC/CBD-Spray erklärten sich 380 von 439 Patienten bereit, die an je 1 RCT mit schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie beziehungsweise neuropathischen Schmerzen unterschiedlicher Genese teilgenommen hatten. Mindestens die Hälfte der Patienten gab eine Schmerzreduktion ≥ 30 % und mindestens ein Drittel der Patienten eine Schmerzreduktion ≥ 50 % zu allen Untersuchungszeiträumen an. 23 % der Patienten brachen die Studie wegen Nebenwirkungen ab. Bei 11 % der Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf (28).

eTabelle 6

Cannabinoide in der Schmerzmedizin – prospektive Langzeitstudien

Eine kanadische prospektive 1-jährige Beobachtungsstudie verglich 215 Patienten mit nichttumorbedingten Schmerzen, die mit standardisiertem medizinischem Cannabis (12,5 % THC) behandelt wurden, mit 216 Schmerzpatienten, die kein medizinisches Cannabis erhielten. In der Cannabisgruppe zeigte sich mit −0,92 Punkten auf einer 11-stufigen Skala (95-%-Konfidenzintervall: [−0,62; −1,23]) eine statistisch signifikante Schmerzreduktion im Vergleich zur Ausgangsmessung, nicht jedoch in der Kontrollgruppe mit −0,18 [0,13; −0,49]. Das Ausmaß der Schmerzreduktion von < 1 Punkt ist klinisch nicht relevant (5). Die Rate von nichtschwerwiegenden Nebenwirkungen unter Medizinalhanf war erhöht (adjustierte Inzidenzrate: 1,73 [1,41; 2,13]), aber nicht die Rate schwerwiegender Nebenwirkungen (adjustierte Inzidenzrate: 1,08 [0,57; 2,04]). Nur 7 % der Patienten in der Cannabisgruppe waren „cannabisnaiv“, hatten also bis dahin noch kein Cannabis konsumiert, im Vergleich zu 64 % der Kontrollgruppe. Die Autoren räumten ein, dass ihre Studie keine Aussage über die Sicherheit von Medizinalhanf bei „cannabisnaiven“ Patienten mit chronischen nichttumorbedingten Schmerzen zulasse (29).

An einer in Israel durchgeführten 1-jährigen Beobachtungsstudie zur Wirksamkeit von Medizinalhanf nahmen 216 Patienten mit nichttumorbedingten Schmerzen teil. Die Reduktion des Schmerzschwere-Scores von Median 7,50 [6,75; 7,75] auf 6,25 [5,75; 6,75] auf einer 11-stufigen Skala war klinisch relevant. 5,3 % der Patienten beendeten die Studie wegen Nebenwirkungen. Die Rate schwerer Nebenwirkungen lag bei 1 % (30).

Diskussion

Nach den Qualitätskriterien einer evidenzbasierten Medizin fanden wir keine ausreichende Evidenz für die von Befürwortern einer Therapie mit Medizinalhanf aufgeführten „etablierten“ Indikationen, wie chronische Tumorschmerzen sowie Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen bei fortgeschrittenen Erkrankungen; es gab auch keine Hinweise für die angeführten positiven Wirkungen bei internistischen Erkrankungen (Arthritis, Colitis ulcerosa) (2). Die Datenlage für Tumorschmerzen, für Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen bei HIV und Demenz sowie für rheumatoide Arthritis zeigte keinen eindeutigen Nutzen von Cannabinoiden gegenüber Placebo. Bei Colitis ulcerosa liegen keine kontrollierten Studien vor. Zwei RCT mit THC-haltigen Zigaretten (e3) beziehungsweise oralem CBD (e4) zeigten keine statistisch signifikanten Effekte auf die Krankheitsaktivität bei Morbus Crohn.

Eine ausreichende Quantität der Evidenz besteht beim neuropathischen Schmerz: Eine Metaanalyse mit individuellen Patientendaten mit medizinischem Cannabis bei neuropathischen Schmerzen fand eine NNTB von 6 für eine Schmerzreduktion um mindestens 30 % (17). Dieser Befund erfüllt die Kriterien eines klinisch relevanten Nutzens (4). Jedoch ist die Validität des Befunds durch die geringe Stichprobengröße (23–50 Teilnehmer/Studie) und die kurze Studiendauer (3 Studien < 1 Woche, 2 Studien über einen Zeitraum von 2 Wochen) eingeschränkt. Kleine Studiengrößen führen zu einer Überschätzung der Behandlungseffekte (e5). Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) fordert bei der Zulassung eines Medikaments zur Schmerztherapie 2 Studien mit einer Dauer von mindestens 12 Wochen (e6).

In dem SR mit allen Cannabinoiden und einer Studiendauer von mindestens 2 Wochen war Medizinalhanf bei einer Subgruppenanalyse einem Placebo in der durchschnittlichen Schmerzreduktion nicht überlegen (20). Die NNTB von 12 für eine Schmerzreduktion um mindestens 30 % durch THC/CBD-Spray war klinisch nicht relevant (20). Auf clinicaltrials.gov sind 3 RCT mit Nabilon und 1 RCT mit Medizinalhanf bei neuropathischen Schmerzen registriert, deren Ergebnisse nicht veröffentlicht sind (20). Es ist daher möglich, dass im Fall negativer Ergebnisse der nichtpublizierten Studien die Ergebnisse einer gepoolten Analyse noch ungünstiger für die Cannabinoide ausfallen würden.

2 SR fanden keine statistisch signifikant größere Häufigkeit von schwerwiegenden Nebenwirkungen von Cannabinoiden im Vergleich zu Placebo bei neuropathischen (20) beziehungsweise tumorbedingten Schmerzen (19). Die NNTH für Abbruch wegen Nebenwirkungen von 25 in dem SR zu neuropathischen Schmerzen war klinisch nicht relevant. Jedoch fand dieser SR eine klinisch relevante NNTH für zentralnervöse Nebenwirkungen von 3 und eine NNTH von 9 für psychiatrische Störungen (20). Auch die 3 prospektiven Beobachtungsstudien mit Medizinalhanf beziehungsweise THC/CBD-Spray fanden häufige zentralnervöse und psychiatrische Nebenwirkungen (28–30).

Unsere zurückhaltende Einschätzung des Stellenwerts von Cannabinoiden in der Schmerz- und Palliativmedizin ist in Übereinstimmung mit aktuellen europäischen Leitlinienempfehlungen. Die Special Interest Group on Neuropathic Pain der International Association for the Study of Pain gab eine schwache Empfehlung gegen Cannabinoide (32). Die Leitlinie des britischen National Institute for Health and Care Excellence (NICE) gab eine negative Empfehlung für THC/CBD-Spray bei multipler Sklerose, weil es nicht kosteneffektiv ist (33). Die deutsche Leitlinie (34) als auch die der European League Against Rheumatism (EULAR) (35) gaben eine negative Empfehlung für Cannabinoide beim Fibromyalgiesyndrom. Im Gegensatz dazu sprach die kanadische Leitlinie zu neuropathischen Schmerzen eine Empfehlung für Cannabinoide als Drittlinientherapie mit einer kurz- bis mittelfristigen Therapiedauer (36) und eine offene Empfehlung für Patienten mit Fibromyalgiesyndrom bei schwerwiegenden Schlafstörungen (37) aus. Die American Academy of Neurology empfahl einen Behandlungsversuch mit THC/CBD-Spray oder oralem THC bei Schmerzen bei Multipler Sklerose. Für eine negative oder positive Empfehlung von Medizinalhanf sei die Datenlage nicht ausreichend (38). Den Autoren dieser Übersicht sind keine nationalen oder europäischen Leitlinien bekannt, die den Einsatz von Cannabinoiden in der Palliativmedizin empfehlen.

Die vorliegenden Studien erlauben keine konkreten Empfehlungen für den verschreibenden Arzt zur Dosierung von Medizinalhanf, weder zum Mischungsverhältnis von THC/CBD noch zu deren Dosis bei einzelnen Indikationen. In Ländern wie Kanada und Israel, in denen Cannabis schon seit mehreren Jahren zu medizinischen Zwecken verschrieben werden kann, gab die Mehrzahl der befragten Ärzte unzureichendes Wissen über Medizinalhanf im Allgemeinen und ihre Verschreibungspraxis im Besonderen an (e7, e8). Wegen der gesundheitsschädlichen Folgen des Tabakrauchens hat sich die Bundesärztekammer gegen die Behandlung mit Medizinalhanf in Form von Cannabiszigaretten ausgesprochen (39). Die Inhalation von Medizinalhanf über einen Vaporisator ist für Personen, die im Freizeitgebrauch von Marihuana ungeübt sind, nach klinischer Erfahrung der Autoren gewöhnungsbedürftig.

Ausblick

In einem JAMA-Editorial mit dem Titel „Is the cart before the horse“ wurde darauf hingewiesen, dass die Zulassung von Medizinalcannabis in mehreren Bundesstaaten der USA auf Evidenz von niedriger Qualität, öffentlicher Meinung und politischem Willen beruht. Die Missachtung der von Arzneimittelbehörden geforderten Standards für die Zulassung eines Medikaments sei ein einmaliger Vorgang (40). Dieser Vorgang hat sich auch in Deutschland wiederholt. Die Bundesärztekammer hatte sich im Vorfeld der Gesetzesänderung gegen die Verschreibungsfähigkeit von Medizinalhanf ausgesprochen, da keine ausreichende wissenschaftliche Evidenz vorliege (39). Die Deutsche Schmerzgesellschaft und die Deutsche Gesellschaft für Palliativmedizin begrüßen die Gesetzesänderung, weil sie die bisherigen Barrieren bei der Kostenerstattung von cannabishaltigen Rezeptur- und Fertigarzneimitteln abbaue. Die aktuelle Datenlage kann nach den Kriterien einer evidenzbasierten Medizin den Einsatz von THC/CBD-Spray bei sorgfältig ausgewählten Patienten mit neuropathischen Schmerzen, die nicht ausreichend auf etablierte medikamentöse Therapieverfahren ansprechen, begründen. Die Ergebnisse der drei Langzeitbeobachtungsstudien belegen den Nutzen und die Verträglichkeit von THC/CBD-Spray beziehungsweise Medizinalhanf bei selektierten Patienten mit chronischen nichttumorbedingten Schmerzsyndromen. Der Einsatz aller Cannabinoide bei anderen Indikationen in der Schmerz- und Palliativmedizin ist jedoch mit Ausnahme der Zulassungen von THC/CBD-Spray bei Spastik bei Multipler Sklerose und von Nabilon bei chemotherapiebedingtem Erbrechen als individueller Heilversuch anzusehen. Cannabinoide sollten nicht als isoliertes Therapieverfahren, sondern in Kombination mit physiotherapeutischen und schmerzpsychotherapeutischen Verfahren Anwendung finden (e9).

In Italien werden alle Verschreibungen von THC/CBD-Spray zur Behandlung der Spastik bei Multipler Sklerose mit einem webbasierten Register der Agenzia Italiana del Farmaco verlinkt, das die Wirksamkeit und Verträglichkeit des Medikaments prospektiv erfasst (e10). Es ist zu hoffen, dass die im Gesetz zur „Änderung betäubungsmittelrechtlicher und anderer Vorschriften“ vom 10. März 2017 vorgeschriebene Begleitforschung so angelegt sein wird, dass evidenzbasierte Aussagen zur Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von Medizinalhanf bei spezifischen Indikationen möglich sein werden.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 6. 4. 2017, revidierte Fassung angenommen: 21. 6. 2017

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Winfried Häuser
Klinik Innere Medizin I
Klinikum Saarbrücken
Winterberg 1
66119 Saarbrücken

Zitierweise
Häuser W, Fitzcharles MA, Radbruch L, Petzke F: Cannabinoids in pain management
and palliative medicine—an overview of systematic reviews and prospective observational studies. Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 627–34. DOI: 10.3238/arztebl.2017.0627

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit3817 oder über QR-Code

eTabellen, eKasten:
www.aerzteblatt.de/17m0627 oder über QR-Code

Literatur

1. Bundesanzeiger: Gesetz zur Änderung betäubungsmittelrechtlicher und anderer Vorschriften. Bundesgesetzblatt 2017, 1: 403–6.

2. Müller-Vahl K, Grotenhermen F: Medizinisches Cannabis: Die wichtigsten Änderungen. Dtsch Arztebl 2017; 114: A 352–6

3. Baethge C: Evidenzbasierte Medizin. In der Versorgung angekommen, aber noch nicht heimisch. Dtsch Arztebl 2014; 111: A 1636–40

4. Häuser W, Klose P, Welsch P, Petzke F, Nothacker M, Kopp I: [Methodology of the development of the updated LONTS guidelines for long-term administration of opioids in noncancer pain]. Schmerz 2015; 29: 8–34

5. Andrew Moore R, Eccleston C, Derry S, et al.: „Evidence“ in chronic pain—establishing best practice in the reporting of systematic reviews. Pain 2010; 15: 386–9

6. Higgins JPT, Green S (eds.): Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. Version 5.1.0 (updated March 2011). The Cochrane Collaboration, 2011. www.cochrane-handbook.org (last accessed on 1 March 2017).

7. Aromataris E, Fernandez R, Godfrey C, et al.: Methodology for jbi umbrella reviews. The Joanna Briggs Institute reviewers manual 2014. https://joannabriggs.org/assets/docs/sumari/ReviewersManual-2014.pdf (last accessed on 1 March 2017).

8. Boychuk DG, Goddard G, Mauro G, Orellana MF: The effectiveness of cannabinoids in the management of chronic nonmalignant neuropathic pain: a systematic review. J Oral Facial Pain Headache 2015; 9: 7–14

9. Deshpande A, Mailis-Gagnon A, Zoheiry N, Lakha SF: Efficacy and adverse effects of medical marijuana for chronic noncancer pain: Systematic review of randomized controlled trials. Can Fam Physician 2015; 61: e372–81

10. Hill KP: Medical marijuana for treatment of chronic pain and other medical and psychiatric problems: A clinical review. JAMA 2015; 313: 2474–83

11. Koppel BS, Brust JC, Fife T, et al.: Systematic review: efficacy and safety of medical marijuana in selected neurologic disorders: report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2014; 82: 1556–63

12. Lynch ME, Campbell F: Cannabinoids for treatment of chronic non-cancer pain; a systematic review of randomized trials. Br J Clin Pharmacol 2011; 72: 735–44

13. Lynch ME, Ware MA: Cannabinoids for the treatment of chronic non-cancer pain: an updated systematic review of randomized controlled trials. J Neuroimmune Pharmacol 2015; 10: 293–301

14. Tsang CC, Giudice MG: Nabilone for the management of pain. Pharmacotherapy 2016; 36: 273–86

15. Turcotte D, Le Dorze JA, Esfahani F, Frost E, Gomori A, Namaka M: Examining the roles of cannabinoids in pain and other therapeutic indications: a review. Expert Opin Pharmacother 2010; 11: 17–31

16. Martín-Sánchez E, Furukawa TA, Taylor J, Martin JL: Systematic review and meta-analysis of cannabis treatment for chronic pain. Pain Med 2009; 10: 1353–68

17. Andreae MH, Carter GM, Shaparin N, Suslov K, Ellis RJ, Ware MA, et al.: Inhaled cannabis for chronic neuropathic pain: a meta-analysis of individual patient data. J Pain 2015; 16: 1221–32

18. Jawahar R, Oh U, Yang S, Lapane KL: A systematic review of pharmacological pain management in multiple sclerosis. Drugs 2013; 73: 1711–22

19. Mücke M, Carter C, Cuhls H, Prüß M, Radbruch L, Häuser W: [Cannabinoids in palliative care: systematic review and meta-analysis of efficacy, tolerability and safety]. Schmerz 2016; 30: 25–36

20. Petzke F, Enax-Krumova EK, Häuser W: [Efficacy, tolerability and safety of cannabinoids for chronic neuropathic pain: asystematic review of randomized controlled studies]. Schmerz 2016; 30: 62–88; Erratum: Schmerz 2017, 31: Sep 6. doi: 10.1007/s00482-017-0242-x (epub ahead of print)

21. Whiting PF, Wolff RF, Deshpande S, et al.: Cannabinoids for medical use: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2015; 313: 2456–73

22. Fitzcharles MA, Ste-Marie PA, Häuser W, et al.: Efficacy, tolerability, and safety of cannabinoid treatments in the rheumatic diseases: a systematic review of randomized controlled trials. Arthritis Care Res (Hoboken) 2016; 68: 681–8

23. Fitzcharles MA, Baerwald C, Ablin J, Häuser W: [Efficacy, tolerability and safety of cannabinoids in chronic pain associated with rheumatic diseases (fibromyalgia syndrome, back pain, osteoarthritis, rheumatoid arthritis): a systematic review of randomized controlled trials]. Schmerz 2016; 30: 47–61

24. Krishnan S, Cairns R, Howard R: Cannabinoids for the treatment of dementia. Cochrane Database Syst Rev 2009; 2:CD007204

25. Lutge EE, Gray A, Siegfried N: The medical use of cannabis for reducing morbidity and mortality in patients with HIV/AIDS. Cochrane Database Syst Rev 2013; 4:CD005175

26. Volz MS, Siegmund B, Häuser W: [Efficacy, tolerability, and safety of cannabinoids in gastroenterology: a systematic review]. Schmerz 2016; 30: 37–46

27. Walitt B, Klose P, Fitzcharles MA, Phillips T, Häuser W: Cannabinoids for fibromyalgia. Cochrane Database Syst Rev 2016; 7:CD011694

28. Hoggart B, Ratcliffe S, Ehler E, et al.: A multicentre, open-label, follow-on study to assess the long-term maintenance of effect, tolerance and safety of THC/CBD oromucosal spray in the management of neuropathic pain. J Neurol 2015; 262: 27–40

29. Ware MA, Wang T, Shapiro S, Collet JP; COMPASS study team: Cannabis for the management of pain: assessment of safety study (COMPASS). J Pain 2015; 16: 1233–42

30. Haroutounian S, Ratz Y, Ginosar Y, Furmanov K, Saifi F, Meidan R, Davidson E: The effect of medicinal cannabis on pain and quality-of-life outcomes in chronic pain: a prospective open-label study. Clin J Pain 2016; 32: 1036–43

31. de Vries M, van Rijckevorsel DC, Vissers KC, Wilder-Smith OH, van Goor H: Pain and Nociception Neuroscience Research Group: Tetrahydrocannabinol does not reduce pain in patients with chronic abdominal pain in a phase 2 placebo-controlled study. Clin Gastroenterol Hepatol 2017; 15: 1079–86

32. Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, et al.: Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2015; 14: 162–73

33. NICE: Multiple sclerosis in adults: management. Clinical guideline, published: 8 October 2014. www.nice.org.uk/guidance/cg186/resources/multiple-sclerosis-in-adults-management-35109816059077 (last accessed on 1 March 2017).

34. Sommer C, Alten R, Bär J, et al.: Updated guideline. Overview of systematic reviews: drug therapy of fibromyalgia syndrome. Schmerz 2017, 31: 274–84

35. Macfarlane GJ, Kronisch C, Dean LE, et al.: EULAR revised recommendations for the management of fibromyalgia. Ann Rheum Dis 2017; 76: 318–28

36. Moulin D, Boulanger A, Clark AJ, et al.: Pharmacological management of chronic neuropathic pain: revised consensus statement from the Canadian Pain Society. Pain Res Manag 2014; 19: 328–35

37. Fitzcharles MA, Ste-Marie PA, Goldenberg DL, et al.: 2012 Canadian guidelines for the diagnosis and management of fibromyalgia syndrome: executive summary. Pain Res Manag 2013; 18: 119–26

38. American Academy of Neurology: Complementary and alternative medicines in multiple sclerosis. 2014. www.aan.com/Guidelines/Home/GetGuidelineContent/644 (last accessed on 1 March 2017).

39. Bühring P: Medizinisches Cannabis: Ärzte gegen Cannabisblüten. Dtsch Arztebl 2016; 113: A-259/B-221/C-22

40. D‘Souza DC, Ranganathan M: Medical marijuana: is the cart before the horse? JAMA 2015; 313: 2431–2

e1. Shea BJ, Hamel C, Wells GA, et al.: AMSTAR is a reliable and valid measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews. J Clin Epidemiol 2009; 62: 1013–20

e2. Seo HJ, Kim KU: Quality assessment of systematic reviews or meta-analyses of nursing interventions conducted by Korean reviewers. BMC Med Res Methodol 2012; 12: 129

e3. Naftali T, Mechulam R, Lev LB, Konikoff FM: Cannabis for inflammatory bowel disease. Dig Dis 2014; 32: 468–74

e4. Naftali T, Mechulam R, Marii A, et al.: Low-dose cannabidiol is safe but not effective in the treatment for Crohn‘s disease, a randomized controlled trial. Dig Dis Sci 2017; 62: 1615–20.

e5. Dechartres A, Trinquart L, Boutron I, Ravaud P: Influence of trial sample size on treatment effect estimates: meta-epidemiological study. BMJ 2013; 346: f2304

e6. European Medicines Agency: Guideline on clinical medicinal products intended for the treatment of neuropathic pain. 2017. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003478.pdf (last accessed on 1 March 2017).

e7. Ablin JN, Elkayam O, Fitzcharles MA: Attitudes of Israeli rheumatologists to the use of medical cannabis as therapy for rheumatic disorders. Rambam Maimonides Med J 2016; 7: 2.

e8. Fitzcharles MA, Ste-Marie PA, Clauw DJ, et al.: Rheumatologists lack confidence in their knowledge of cannabinoids pertaining to the management of rheumatic complaints. BMC Musculoskelet Disord 2014; 30; 15: 258.

e9. Radbruch L, Schäfer M: Cannabis als Medikament. Schmerz 2016; 30: 1–2

e10. Patti F: Health authorities data collection of THC: CBD oromucosal spray (L‘Agenzia Italiana del Farmaco Web Registry): figures after 1.5 years. Eur Neurol 2016; 75 Suppl 1: 9–12